DEL TO Fenylethanolglycosider beskytter myokardiehypertrofi induceret af abdominal aortakonstriktion via ECE 1 Demethyleringshæmning og PI3K PKB ENOS Pathway Enhancement

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Klik venligst her til del 1

I en tidligere undersøgelse fandt vi ud af, at ECE-1-demethylering virkede på hypertension og kunne have effekter på produktionen af ​​ET-1 [13]. Derfor spekulerede vi på, om CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSID FRA CISTANCHE)ville påvirke demethyleringsniveauet af ECE-1. Som vist i figur 7, sammenlignet med sham-gruppen, var methyleringsniveauet af ECE-1 i myokardievævet øget signifikant i AAC-gruppen. Samtidig blev det reduceret signifikant i AC 125-, 250- og 500 mg/kg-grupper sammenlignet med AAC-gruppen. -e niveau af ECE-1-gen-demethylering i AC 125 mg/kg-gruppen var signifikant højere end i AV-gruppen; der var ingen signifikant forskel i AC 125 mg/kg-gruppen, men et signifikant fald blev fundet i AC 500 mg/kg-gruppen sammenlignet med AV-gruppen.

3.7. CPhG'er(PHENYLETHANOILD GLYCOSID FRA CISTANCHE)Reducerede udtrykket af ECE-1 i myokardievæv hos rotter efter AAC.

For yderligere at forstå effekten af ​​ECE-1-methylering detekterede vi ekspressionen af ​​mRNA, protein og immunhistokemi af ECE-1 i myokardievæv. Som vist i figur 8 blev de relative ekspressionsniveauer af ECE-1 mRNA, relative ekspressionsniveauer af protein og det gennemsnitlige område af myokardieimmunhistokemi reduceret signifikant i AAC-gruppen, sammenlignet med den falske gruppe. Figur 8(c) afslører, at sammenlignet med AAC-gruppen blev de relative ekspressionsniveauer af ECE-1-mRNA reduceret signifikant i AC 250- og 500 mg/kg-grupper; sammenlignet med AV-gruppen var de signifikant højere i AC 125- og 250 mg/kg-grupper, men var ikke signifikant forskellige i AC 500 mg/kg-gruppen. I mellemtiden, som det kan ses i figur 8(a) og 8(b), sammenlignet med AAC-gruppen, var relative ekspressionsniveauer af ECE-1-protein signifikant faldet i AC 250- og 500 mg/kg-gruppen; dog var de ikke signifikant forskellige i AC 250- og 500 mg/kg-gruppen sammenlignet med dem i AV-gruppen. Figur 8(d) og 8(e) viser, at sammenlignet med AAC-gruppen var ekspressionsarealet af ECE-1 i myokardievævet hos rotter reduceret signifikant i AC 125-, 250- og 500 mg/kg-gruppen ; sammenlignet med AV-gruppen var den imidlertid signifikant højere i AC 125 og 250 mg/kg grupper og viste ingen signifikant forskel i AC500 mg/kg grupper.

3.8. CPhG'er(PHENYLETHANOILD GLYCOSID FRA CISTANCHE)Reducerede plasma ET-1-niveauet hos rotter efter AAC.

Vi målte også plasma-ET-1-niveauer i rotter ved hjælp af ELISA, som vist i figur 9, sammenlignet med sham-gruppen, var plasmaniveauerne af ET-1 i AAC-gruppen øget signifikant. I mellemtiden viste plasmaniveauerne af ET-1 stigende tendens i AC 125 mg/kg-gruppen, men indikerede ingen signifikant forskel i AC 250- og 500 mg/kg-grupper sammenlignet med dem i AV-gruppen. 3.9. CPhG'er(PHENYLETHANOILD GLYCOSID FRA CISTANCHE)Øgede udtrykket af PI3K/PKB/eNOS Pathway i rotter efter AAC. PI3K/PKB/eNOS er en vigtig vej i processen med myokardiehypertrofi og har en vigtig forbindelse med ET-1 [14-16]. Derfor påviste vi yderligere proteinekspressionsniveauerne for PI3K/PKB/eNOS-vejen i rottemyokardievæv. Som vist i figur 10, sammenlignet med sham gruppe, den relativeekspressionsniveauer af p-PI3K-, p-PKB- og p-eNOS-proteiner i AAC-gruppen blev reduceret signifikant; sammenlignet med AAC-gruppen var de relative ekspressionsniveauer af p-PI3K imidlertid forøget signifikant i AC 250- og 500 mg/kg-grupper. Samtidig viste de relative ekspressionsniveauer en faldende tendens i AC 125 mg/kg-gruppen og viste ingen signifikant forskel i AC 250- og 500 mg/kg-grupper sammenlignet med dem i AV-gruppen. Som vist i figur 10(b), sammenlignet med AAC-gruppen, blev de relative ekspressionsniveauer af p-PKB forøget signifikant i AC 250- og 500 mg/kg-gruppen. I mellemtiden var de signifikant lavere i AC 125 mg/kg-gruppen og var ikke signifikant forskellige i AC 250- og 500 mg/kg-grupper sammenlignet med dem i AV-gruppen. Som vist i figur 10(c), sammenlignet med AAC-gruppen, blev de relative ekspressionsniveauer af p-eNOS forøget signifikant i AC 125, 250 og 500 mg/kg grupper; sammenlignet med AV-gruppen viste de relative ekspressionsniveauer imidlertid en signifikant nedadgående tendens i AC 125- og 250 mg/kg-grupper, men viste ingen signifikant forskel i AC 500 mg/kg-gruppen.

CISTANCHE FORDEL

4. Diskussion

Sammenlignet med hypertensionspatienter har patienter med hypertension og hjertehypertrofi en 6-8 gange øget sandsynlighed for akut myokardieinfarkt, kronisk hjertesvigt og endda pludselig hjertedød, som alvorligt påvirker behandlingen og prognosen af ​​hypertension [23, 24] . Under sådanne omstændigheder bør behandlingen af ​​hypertension ikke begrænses til kontrol af blodtrykket. Derfor fortjener vendingen af ​​hjertehypertrofi, som nøglefaktoren, også stor bekymring. Hos patienter med hjertehypertrofi er kardiomyocytproteinsyntesen øget i antal, forstørret i størrelse, fortykket i cellevæggene, sammen med forekomsten af ​​flere sarkomerer, interstitiel fifibroblastproliferation og hjertekollagenproliferation. Samtidig er ekspressionen af ​​hjertehypertrofimarkører, såsom ANP, BNP og -MHC mRNA, også øget [25-27]. Som en traditionel kinesisk medicin til behandling af kvindelig infertilitet og mandlig impotens, stammen afCistanche tubulosablev første gang optaget i Shen Nongs Materia Medica i ca. 100 f.Kr. og er i øjeblikket meget brugt som en slags sund mad i det sydøstasiatiske område [28]. I de seneste år,Cistanche tubulosahar tiltrukket sig det medicinske samfunds opmærksomhed på grund af dets betydelige biologiske aktivitet. Som en traditionel antitræthedsurt, ikke kunCistanche tubulosahar funktionen af ​​muskelbeskyttelse, men også dets ekstrakt kan forbedre ATP-lagring og reducere muskelskader efter træning hos rotter [29]. Ifølge resultaterne af ex vivo eksperimenter har Cistanche tubulosa også en beskyttende effekt mod statin-induceret muskeltoksicitet ved hjælp af caspase-vejen [30]. Derudover har forskere undersøgt de farmakologiske virkninger af Cistanche tubulosa til at beskytte kardiovaskulære og andre aspekter og fundet, atCistanche tubulosakunne hæmme stigningen af ​​fastende blodsukker og postprandial blodsukker, forbedre insulinresistens og lindre dyslipidæmi, samt hæmme vægttab hos db/db mus [31].

Cistanche tubulosa ekstrakt

Tidligere undersøgelser viste, at CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSID FRA CISTANCHE)kan reducere skaden af ​​frie radikaler på myokardiets mitokondrielle membran og plasma omentum, reducere indholdet af malondialdehyd, reducere myokardie ultrastrukturelle skader, øge myokardie mitokondrielle antioxidant enzymaktivitet, reducere myokardieinfarkt størrelse, forbedre aktiviteten af ​​phosphocreatin i myokardievæv og have en beskyttende effekt på iskæmisk myokardium [9, 10, 32]. Vi havde til formål at udforske virkningerne af CPhG'er på trykoverbelastningsinduceret hjertehypertrofi. I denne undersøgelse blev det fundet, at CPhG'er reducerede LVPWT, LVED, HWI, AMC og hjertehypertrofi-genniveauer (dvs. ANP, BNP og -MHC), øgede EF og FS, hæmmede hjertehypertrofi og forbedrede hjertefunktionen hos rotter . Desuden er inflammation en af ​​de vigtigste fænotyper i patogenesen af ​​hjertehypertrofi [33]. Nogle forskere havde fundet ud af, at deletion af IL-6 kunne dæmpe trykoverbelastningsinduceret venstre ventrikelhypertrofi og dysfunktion [34]. Og vi fandt ud af, at CPhG'er ikke kun kunne reducere plasma IL-6 niveauet af rotter efter AAC, men også reducere andre proinflammatoriske, såsom COX-1, IL-1 og TNF-. Derudover kan CPhG'er også reducere COX-2- og HMGB-1-protein relateret til inflammation. -e-effekter af CPhG'er var dosisafhængige med stigende lægemiddeldoser. Desuden er det værd at nævne, at den høje dosis af CPhGs-gruppen havde en signifikant beskyttende effekt på hypertrofiske rotter, svarende til effekten af ​​den valsartan-positive gruppe. - derfor kunne CPhG'er være et potentielt farmakologisk middel til at hæmme trykoverbelastningsinduceret hjertehypertrofi. DNA-methylering refererer til en molekylær DNA-methyleringsmodifikationsproces, hvor S-adenosyl-L-methionin fungerer som en methyldonor for at opnå en methylgruppe gennem kovalent binding under katalyse af DNA-methyltransferaser [35]. Det er velkendt, at ET-1 er den mest potente vasokonstriktor og kan kraftigt sammensnøre medullære og medullære arterier, hvilket resulterer i nedsat natriurese og øget blodtryk [36-38]. Da det er nøgleenzymet i det sidste trin af endotelinproduktionen, eksisterer ECE- 1 ikke kun sammen med ET-1 i hjerte-kar-sygdomme, men kan også regulere ET-1-produktionen. -us, ECE-1 kan være ret afgørende for udviklingen og progressionen af ​​sygdommen [39]. I in vitro-eksperimenter på vaskulære endotelceller reducerer methylering af CpG-øen i ECE-1c-promotorregionen dens transkriptionelle aktivitet, hvilket resulterer i nedsat ekspression af ECE-1c, hvilket yderligere fører til nedsat produktion af ET -1 og nedsat blodtryk in vivo, og denne linje af ændringer tyder på, at ECE-1-methylering kan være involveret i patologien for hypertension [40, 41]. I vores tidligere undersøgelse har vi også fundet øget demethylering af ECE-1 hos hypertensive patienter [35]. -e resultater fra denne undersøgelse viste, at CPhG'er signifikant reducerede ECE-1-demethylering, nedsatte ECE-1-mRNA- og proteinekspression og reducerede plasma-ET-1-niveauer i myokardiet hos rotter med trykoverbelastning -induceret hjertehypertrofi efter AAC. Hvorvidt CPhG'er påvirker ECE-1-demethyleringsniveauer, og om de beskytter mod hjertehypertrofi hos rotter, er ikke blevet afklaret. PI3K er den sidste vej for kardiomyocythypertrofi fra kontraktil til hypertrofisk type [42]. Begge isoformer af PI3K kan være involveret i kardiomyocythypertrofi, hvor Pll0 er involveret i fysiologisk hypertrofi, mens p110c er involveret i patologisk hypertrofi. P110, når den slås ud i mus, kan beskytte mod kardiomyopatiske patologiske stimuli og spiller en afgørende rolle i udviklingen og progressionen af ​​kardiomyocythypertrofi [43]. PKB er central for denne signalvej. Dets aktivering kan modulere molekylær funktion ved at aktivere eller hæmme nedstrøms effekter eller molekyler gennem fosforylering [44]. PI3K/PKB er også en nøglesignalvej bag ET-1, og undersøgelser har vist, at ET-1 uafhængigt kan inducere fifibroblastresistens mod apoptose gennem PI3K/PKB-signalaktivering [45].

Cistanche tubulosa tilskud

Andre undersøgelser har vist, at ET-1 kan regulere aktiviteten af ​​eNOS og frigivelsen af ​​NO gennem endotelinreceptor B1 [46]. Som en vigtig vasodilator kan NO antagonisere de vasokonstriktive virkninger af ET -1 fra flere niveauer og opretholde normal kardiovaskulær funktion [47]. I denne undersøgelse, mellem- og højdosis CPhG'er(PHENYLETHANOILD GLYCOSID FRA CISTANCHE)grupper viste en signifikant stigning i p-PI3K, p-PKB og p-ENOS. Imidlertid havde højdosis CPhGs-gruppen den samme effekt som AV-gruppen, hvilket yderligere viste, at CPhGs kunne hæmme hjertehypertrofi hos rotter efter AAC ved at aktivere PI3K/PKB/eNOS-signalvejen. Andre undersøgelser har også fundet en sammenhæng mellem PI3K/PKB-vejen og inflammatoriske responser [48, 49]. Zou og andre forskere har rapporteret, at i astma spiller Brahman-relaterede gener en væsentlig rolle i at opretholde luftvejsinflammation og påvirke PI3K/Akt/mTOR-vejen [50]. Derudover reducerede CPhG'er også ekspressionen af ​​inflammationsrelaterede gener i myokardievæv. - Derfor spekulerede vi i, at CPhG'er kan dæmpe den inflammatoriske reaktion i stressoverbelastede rotter ved at øge PI3K/PKB/eNOS-signalvejen. Samlet set er vores undersøgelse den første til at demonstrere den beskyttende effekt af CPhG'er på trykoverbelastningsinduceret hjertehypertrofi hos rotter efter AAC, hvilket kan være relateret til den rolle CPhG'er spiller i effektivt at reducere demethyleringsniveauet af ECE-1 og forbedre PI3K/PKB-vejen. -er at finde giver en ny idé til den kliniske forskning af hypertension hypertrofi og udviklingen af ​​nye terapeutiske lægemidler til at forebygge, kontrollere og vende hypertension hypertrofi. Selvom der stadig er mange nøglespørgsmål, der venter på at blive behandlet, kan yderligere forståelse af de mekanismer, hvorved CPhG'er og PI3K/PKB medierer inflammatoriske reaktioner, kaste nyt lys over at udforske hjertehypertrofibehandling i fremtiden.

5. Konklusioner

Vores resultater viste, at CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOSID FRA CISTANCHE)forbedret myokardiehypertrofi rotter af AAC, som kan være relateret til ECE-1 demethyleringshæmning og PI3K/PKB/eNOS-forstærkning

Cistanche tubulosa tilskud

Datatilgængelighed

Alle data inkluderet i denne undersøgelse er tilgængelige efter anmodning ved kontakt med den tilsvarende forfatter. Interessekonflikter -e forfattere erklærer ingen interessekonflikter.

Forfatteres bidrag

Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao og Qiong-Ling Fan udtænkte og designede eksperimenterne. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang og Shi-Lei Zhang arbejdede for metodologi. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang og Shu Ping You analyserede dataene. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang og Shi-Lei Zhang skrev manuskriptet. Shu-Ping You, Tao Liu og Jun Zhao anmeldte manuskriptet. Alle forfatterne læste og godkendte det endelige manuskript.

Anerkendelser

-is arbejde blev finansieret af et større projekt af National Key Laboratory, der er oprettet i fællesskab af provinsen og ministeriet i Xinjiang Uyghur Autonomous Region (SKLHIDCA-2018-3), National Natural Science Foundation of China (nr. 8156140127) og et ungdomsprojekt of Natural Science Research in Xinjiang Uyghur Autonom Region Higher Education Institution (XJEDU2019Y027).

Referencer

[1] RE Katholi og DM Couri, "Venstre ventrikulær hypertrofi: en vigtig risikofaktor hos patienter med hypertension: opdatering og praktiske kliniske anvendelser," International Journal of Hypertension, vol. 2011, artikel-id 495349, 10 sider, 2011.

[2] ED Frohlich, "Left ventricular hypertrophy: a major factor of risk in Black hypertensive patienter," American Journal of Hypertension, vol. 27, nr. 1, s. 1-2, 2014.

[3] TM Okwuosa, EZ Soliman, F. Lopez, KA Williams, A. Alonso og KC Ferdinand, "Left ventricular hypertrophy and cardiovascular disease risk prediction and reclassification in blacks and whites: the atherosclerosis risk in community study," American Heart Journal, vol. 169, nr. 1, s. 155-161 e5, 2015.

[4] PM Okin, RB Devereux, KE Harris et al., "Opløsning under behandling eller fravær af elektrokardiografisk venstre ventrikulær hypertrofi er forbundet med nedsat forekomst af nyopstået diabetes mellitus hos hypertensive patienter: losartan-interventionen til reduktion af endepunkt i hypertension (LIFE) undersøgelse," Hypertension, vol. 50, nej. 5, s. 984-990, 2007.

[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini, et al., "Ændringer i venstre ventrikelgeometri under antihypertensiv behandling," Pharmacological Research, vol. 134, s. 193-199, 2018.

[6] Y. Ye, H. Gong, X. Wang, et al., "Kombinationsbehandling med antihypertensive midler øger effekten af ​​qiliqiangxin på kronisk trykoverbelastningsinduceret hjertehypertrofi og remodeling i hanmus," Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 65, nr. 6, s. 628-639, 2015.

[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire, et al., "Cistanche tubulosa phenylethanoid glycosider inducerer apoptose i Eca-109 celler via den mitokondrierafhængige vej," Oncology Letters, vol. 17, nr. 1, s. 303-313, 2018.

[8] SP You, L. Ma, J. Zhao, SL Zhang og T. Liu, "Phenylethanolglycosider fra Cistanche tubulosa undertrykker aktivering af leverstjerneceller og blokerer ledningen af ​​signalveje i TGF- 11/smad as potentielle anti-hepatiske fifibrosemidler," Molecules, vol. 21, nr. 1, s. 102, 2016.