Del to Genetik af nyresygdom: Sjældne lidelsers uventede rolle

TILGANG TIL IDENTIFIKATION AF NYE FORENINGER

Det er vigtigt at finde nye gen-sygdomsforbindelser, da de kan forbedre diagnostiske evalueringer og patientbehandling. Identifikation af nye gener kan give en mere præcis forståelse af nyrernes struktur og fysiologi med det ultimative mål at udvikle nye terapier. Den lange hale i fordelingen af ​​genetiske nyresygdomme (figur 2) indikerer imidlertid, at opdagelsen af ​​nye monogene nyresygdomme vil kræve adgang til kohorter af patienter med sjældne lidelser eller kræve nye tilgange til storstilet fænotyping for at identificere sjældne undergrupper.

1. Familiebaserede studier

På trods af tidlig viden om eksistensen og arvemønstrene for genetiske årsager til nyresygdom, fandt identifikationen af ​​generne forbundet med specifikke tilstande først sted i 1990'erne, hvor de første kort over genomet blev tilgængelige. Koblingsanalyse og homozygositetskortlægning muliggjorde positionel kloning af gener, der lå til grund for klassiske Mendelske lidelser (45, 46). En af de første genetiske nyresygdomme med en defineret molekylær årsag var Alports syndrom. Kloning af COL43, COL4A4 og COL4A5, type IV kollagen-gener udtrykt i de glomerulære basalmembraner, førte til identifikation af varianter i X-bundne og autosomale former af Alports syndrom (47, 48). I de senere år har varianter af disse gener vist sig at bidrage til mange forskellige former for nyresygdom, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​type IV kollagenkomponenten i den glomerulære basalmembran i opretholdelsen af ​​nyrefunktionen (15, 28-30, 47, 48).

Klik her for at videhvad er fordelene ved Cistanche

Tilsvarende førte genkortlægningsindsatsen til identifikation af det første gen for ADPKD, som var forårsaget af varianter i PKD1 (49). Denne opdagelse beroede på en familie, der bar en usædvanlig og sjælden translokation af kromosom 22 til kromosom 16, hvilket førte til en afbrydelse af PKD1, der adskilte sig inden for familien. Efterforskere screenede derefter andre individer med meget lignende kliniske præsentationer og identificerede yderligere tre probander med varianter i PKD1, herunder to med sjældne strukturelle varianter og en privat kanonisk splejsningsstedvariant, der forårsagede en in-frame deletion, der adskilte sig gennem tre generationer af en stor familie. Efter den positionelle kloning af PKD2 som det andet store gen for ADPKD var der ingen yderligere genopdagelse i mange år (50). For nylig identificerede ES af PKD1/PKD{10}}negative tilfælde andre gener, der hver især tegner sig for en lille del af de resterende tilfælde (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, blev identificeret gennem direkte sekventering efter haplotypeanalyse identificerede den minimale kandidatregion i en stor familie og viste perfekt segregation med sygdom gennem 21 individer. Efterforskere demonstrerede derefter funktionelle forskelle i TRPC6-kanalfunktion induceret af missense-ændringen, hvilket tyder på en gain-of-function mekanisme. Siden da er TRPC6 almindeligvis blevet impliceret i sporadiske og familiære tilfælde af FSGS. FSGS har imidlertid vist sig at være meget heterogen, med over 30 gener opdaget til dato (53).

Mange andre undersøgelser har brugt homozygositetskortlægning i slægtsfamilier til at identificere varianter af sjældne sygdomme som nefronophthisis eller nefrotisk syndrom. Denne tilgang har ført til identifikation af flere gener for nefronophthisis på trods af meget høj genetisk heterogenitet, hvilket implicerer defekter i de primære cilia og centrosomet i patogenesen (54, 55).

Cistanche kosttilskud

En af udfordringerne med familiebaserede undersøgelser er kravet om store familier med flere berørte medlemmer i live og tilgængelige for både fænotyping og genetisk testning. Efterforskere har identificeret det molekylære grundlag for sygdom for størstedelen af ​​store familier, der adskiller monogene lidelser, og de fleste uløste tilfælde involverer små familier med få berørte individer eller enlige med upåvirkede forældre, hvilket komplicerer genidentifikation. Da påvisningen af ​​en årsagssammenhæng mellem et gen og en sygdom kræver identifikation af uafhængige varianter, er andre tilgange blevet udviklet. Som et alternativ til genkortlægning baseret på familier med flere berørte individer, kan man søge efter de novo varianter i trioer af upåvirkede forældre med et berørt barn (56). Denne tilgang muliggør identifikation af varianter med store effekter, der påvirker reproduktiv kondition og er typisk velegnede til at studere udviklingsforstyrrelser. Baseret på den relativt lave mutationshastighed i den kodende region af det humane genom, er tilbagevendende de novo-varianter i den kodende region af samme gen og pathway sandsynligvis sygdomsfremkaldende. Dette studiedesign har ført til identifikation af gener for mange neuropsykiatriske lidelser, intellektuelle handicap og medfødte hjertesygdomme, men er ikke blevet systematisk foretaget for at studere nyreudviklingsforstyrrelser (57-61).

På grund af den betydelige genetiske heterogenitet giver genopdagelsesbestræbelser ofte suggestive signaler i kandidatgener, der kræver bekræftelse gennem identifikation af uafhængige mutationer. Værktøjer som matchmaker-udveksling har haft succes med at forbinde forskellige centre med data om separate individer med lignende fænotyper for at bekræfte nye gen-sygdomsassociationer og vil sandsynligvis fortsætte med at vokse i indflydelse i fremtiden (62). Disse matchmaking-tjenester er afhængige af, at forskere indsamler omfattende klinisk information, da de indikationer, der fører til sekventeringen, normalt er forudindtaget af forskerens interesse. Ofte er ekstrarenale manifestationer nøglen til at forbinde syndromiske tilfælde, der kan forblive uerkendte på grund af forskeres konstateringsbias (63, 64).

2. Case-Control Studier

En anden tilgang anvendt til identifikation af nye gen-sygdoms-associationer er afhængig af at sammenligne genetiske data fra et sæt tilfælde, ofte defineret af en specifik klinisk fænotype, med et sæt kontroller. Disse undersøgelser kan bruge mikroarray-data med imputation eller massivt parallel sekventering til at fange varianter impliceret i sygdom. Da de fleste af de varianter, der er involveret i Mendelsk nyresygdom, er meget sjældne eller private, er single-variant associationsstudier underpowered. Derfor er varianter ofte aggregeret eller kollapset af gen eller inden for et gensæt, der indeholder gener inden for en delt vej eller netværk (65). Varianter filtreres og stratificeres typisk før aggregering baseret på MAF-cut-offs og i silico-værktøjer for at vælge varianter, der forventes at være de mest skadelige. I praksis testes mange forskellige modeller med efterfølgende korrektioner til multipel hypotesetestning.

Cistanche ekstrakt

På det nefrologiske område er der kun udført få genbaserede kollapsanalyser for sjældne lidelser. En undersøgelse sammenlignede ES-data fra 195 tilfælde påvirket af nyre hoftedysplasi med 6.905 upåvirkede kontroller (66). De identificerede et suggestivt signal i GREB1L drevet af privat proteintrunkering og forudsagde skadelige missense-varianter (p=4.1 × 10^–6). Efter at have integreret familiære adskillelsesdata for at forbedre den statistiske styrke, viste de eksom-dækkende signifikans (p=2.3 × 10^–7). GREB1L's status som et modtagelighedsgen for nyre hoftedysplasi og dets rolle i nyremorfogenesen blev derefter valideret ved hjælp af en zebrafiskmodel.

Imidlertid har de fleste case-kontrolundersøgelser, der anvender kollapsanalyse på genniveau, ikke ført til identifikation af nye nyresygdomsgener. Den største begrænsning af denne tilgang synes at være den høje genetiske heterogenitet af nyresygdomme. Når store kohorter af patienter med forskellige kliniske præsentationer kombineres, er kun de kendte gener, der bidrager til de mere almindelige monogene sygdomme, statistisk signifikante (67). Når kun personer med en bestemt præsentation medtages, er antallet af sager ikke tilstrækkeligt (68). Derudover kræver disse analyser stringent variantfiltrering, fordi 1-5 procent af kontrolpopulationen kan bære forudsagte skadelige varianter i nyresygdomsassocieret gen (19, 68).

3. Integration af store datasæt

De ovenfor skitserede tilgange har fokuseret på kohorter indsamlet til forskningsformål, der varierer i størrelse fra enkeltfamilier til nogle få tusinde individer. Flere bestræbelser er i gang for at producere biomedicinske databaser, der forbinder genetisk sekventeringsdata til deltagerdata for hundredtusindvis til millioner af individer, såsom UK Biobank (UKB), All of Us, Million Veteran Program og Geisinger Health Systems DiscovEHR. Disse store datasæt gør det muligt at vurdere mange forskellige genetiske og fænotypiske træk samtidigt i stor skala for at opdage signaler, der ikke ville være mulige med mindre prøvestørrelser. Resultater fra disse store biobanker begynder at blive offentliggjort, og et af de mest interessante datasæt omfatter 281.104 ES-resultater integreret med International Classification of Diseases (ICD-10)-baseret fænotyping og laboratoriedata fra UKB (69). Denne undersøgelse præsenterede et overblik over kohorten på højt niveau og analyser udført med store mængder data tilgængelige i de supplerende materialer, som vi analyserede for at identificere fund af betydning for nyresygdom. En relateret tilgang er at studere specielle populationer, hvis struktur gør dem mere fordelagtige til genopdagelse. For eksempel har den pakistanske genomiske ressource til formål at karakterisere almindelige sygdomme i den pakistanske befolkning, som har en højere grad af slægtskab (70). Fordi det er mere sandsynligt, at slægtninge vil resultere i afkom, der bærer homozygote funktionstabsmutationer, muliggør analyse af denne population en bedre vurdering af den fænotypiske konsekvens af nul-alleler hos mennesker og letter ny genopdagelse. Endelig kan integration af flere store datasæt muliggøre identifikation af beskyttelsessignaler. For eksempel har analyse af store kohorter muliggjort identifikation af funktionstabsmutationer, der giver beskyttelse mod kronisk leversygdom og aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom, hvilket tyder på muligheder for lægemiddelbehandling (71-73).

Cistanche piller

4. Exome Sequencing i den britiske biobank

UKB's exome-wide association study (ExWAS) blev udført ved hjælp af 2.108.983 almindelige og sjældne varianter fra ES-data til at vurdere 17.361 binære og 1.419 kvantitative egenskaber, herunder de nyresygdomsrelaterede udfald af akut nyreskade (AKI), CKD og nyretransplantation. , samt de nyre-relevante biomarkører kreatinin og cystatin C niveauer (69). Inden for de binære træk ved AKI, CKD, nyretransplantation og nyresten, blev 78 signifikante variant-fænotype-par identificeret, drevet af 11 varianter i tre gener. Fem af disse varianter er sjældne og tegner sig for 42 (53 procent) af de signifikante signaler. De almindelige variantresultater stemmer overens med tidligere GWAS, hvor hovedsageligt synonyme varianter med små beskyttende og skadelige effekter blev identificeret. De sjældne varianter er ret forskellige, da de alle er ikke-synonyme med store skadelige effekter. Effektstørrelsen af ​​de sjældne varianter spænder fra et oddsforhold på 9 for AKI forbundet med 9–5073770-GT i JAK2 til 2.358 for CKD stadium G5 forbundet med 16–20349020-CA-C i UMOD. Selvom det er blevet antaget, at almindelige varianter i gener forbundet med Mendelsk nyresygdom kan være forbundet med almindelige former for CKD, var der ingen signifikante ExWAS-signaler. Brugen af ​​ICD-kodebaseret fænotypning begrænser fænotypisk granularitet og kan begrænse muligheden for at identificere en ensartet case-kohorte med fælles genetiske ætiologier. Dette understøttes af en nylig GWAS, der brugte en mere specifik case-selektionstilgang til at evaluere for genetiske associationer med glomerulær hæmaturi ved hjælp af imputerede mikroarray-data fra UKB og identificerede to signifikante sjældne variantsignaler i de kendte COL4A3- og COL4A4-gener (74-76).

Det samme datasæt blev brugt til at udføre en genbaseret kollapsanalyse for at vurdere variantberigelse på tværs af 18.762 gener og 18.780 fænotyper under 12 forskellige variantudvælgelsesmodeller. Dette identificerede fire gener med associationer til nyresygdomsfænotyper, herunder to kendte gener, PKD1 og PKD2. Derudover blev potentielle nye associationer identificeret mellem nyresygdom og to andre kendte gener, men under en anden arvemåde: IFT140 og UMOD. På trods af inklusion af 521 individer med cystisk nyresygdom, 326 med polycystisk nyresygdom og 1.695 individer med glomerulonephritis, blev ingen nye gener forbundet med Mendelsk nyresygdom afsløret.

Genet med de mest signifikante associationer og den stærkeste berigelse er PKD1, som demonstrerede berigelse af sjældne og ultrasjældne proteintrunkering såvel som ikke-synonyme varianter på tværs af fænotyper, der fanger polycystisk nyresygdom, CKD, nyresvigt og nyretransplantation. Når man ser på nyresvigt som en fænotype, er protein-trunkerende varianter forbundet med den største effektstørrelse [odds ratio (OR)=328, p=1.01 × 10−31], mens sjældne ikke-synonyme varianter er forbundet med de mindste effektstørrelser (ELLER=3.2–5.8). Inden for de ikke-synonyme varianter har ultrasjældne varianter en større effektstørrelse (OR=32–54) end sjældne varianter, i overensstemmelse med paradigmet med mere almindelige varianter med mindre effektstørrelser (figur 3).

Derudover blev sjældne protein-trunkerende somatiske varianter inden for TET2-genet og almindelige protein-trunkerende somatiske varianter i ASXL1 fundet at være beriget i tilfælde med CKD på trods af inklusion af alder som en kovariat. Somatiske varianter i TET2 og ASXL1 er almindelige drivervarianter hos individer med CHIP, og den associerede effektstørrelse set i denne UKB-kohorte svarede til den, der blev set i andre kohorter med CKD, hvilket tyder på, at dette fund sandsynligvis er drevet af ikke-genkendte individer med CHIP (ELLER=3–5) (17).

5. Fænomdækkende foreningsundersøgelse og elektronisk fænotypning

Store biobankdatasæt kan også bruges i en genotype-til-fænotype tilgang til at udføre en fænomenomspændende associationsundersøgelse (PheWAS) på tværs af mange fænotyper samtidigt, vurdering af individuelle varianter eller genbaserede aggregerede variantantal for at identificere associerede fænotyper. PheWAS-tilgange kan identificere patienter, som muligvis ikke bærer en klinisk diagnose af sygdom, men som har tegn på manifestationer i deres kliniske journal, og det kan være nyttigt for gener, der udviser pleiotropi. PheWAS blev anvendt til Penn Medicine Biobank for at evaluere de fænotyper, der er forbundet med varianter i LMNA, et gen valgt på grund af fænotypisk heterogenitet (77). Ud af de 68 personer med en sjælden kvalificerende variant i LMNA, havde kun 10 (15 procent) gennemgået genetisk testning på grund af bekymring for laminopatier, hvilket tyder på, at de fleste tilfælde ikke blev identificeret ved standard klinisk evaluering. Som forventet blev der identificeret et signifikant signal, der forbinder LMNA-varianter med kardiomyopati og andre hjertefænotyper, såsom atrieflimren, hjertesvigt og hjertetransplantation. Derudover blev der observeret en signifikant sammenhæng mellem varianter i LMNA og CKD stadium G3, defineret som en estimeret glomerulær filtrationshastighed Mindre end eller lig med 60 ml/min/1,73 m2 (ELLER=4.91, p {{15 }}.13 × 10−6), som var relativt robust (p=1.33 × 10−3) til at konditionere det øverste fænotypiske signal for kardiomyopati, hvilket tyder på, at det muligvis ikke skyldes underliggende hjertesygdom. Mens der har været rapporter om proteinurisk nyresygdom, især FSGS, forbundet med erhvervet partiel lipodystrofi på grund af LMNA-varianter i litteraturen, understøtter disse PheWAS-resultater en underdiagnosticeret nyrefænotype og demonstrerer anvendeligheden af ​​PheWAS til evaluering af nye gen-sygdomsassociationer (78- 80). I fremtiden kan PheWAS-tilgange blive brugt til at identificere fænotypiske manifestationer af kendt Mendelsk nyresygdom, som ikke blev genkendt på grund af reduceret penetrance, klinisk subtilitet eller ustrukturerede case-evalueringer.

De forventede fordele ved at bruge store datasæt til at identificere nye gen-sygdoms-associationer er endnu ikke blevet realiseret i nefrologi, da næsten alle de identificerede associationer er kommet fra små, vel-fænotypede familiære undersøgelser eller case-kontrol-analyser. I betragtning af den forventede sjældenhed af genetiske tilstande og den kliniske heterogenitet af nyresygdom, kan udnyttelse af endnu større prøvestørrelser ikke føre til opdagelser. Forbedringer i fænotypingen af ​​eksisterende store kohorter vil være nøglen til at frigøre deres potentiale. Identifikation af individer med CKD ved hjælp af flere datakilder i elektroniske sundhedsjournaler i stedet for udelukkende at stole på ICD-koder har været meget vellykket, men mangler stadig den granularitet, der kræves for at skabe homogene case-kohorter af nyresygdomsundertyper (81). Ikke desto mindre muliggjorde udledningen af ​​en elektronisk algoritme for CKD udledning og validering af en genom-wide polygen score (GPS), der identificerer patienter med høj risiko for progression (82). Efterhånden som sygdomsspecifikke polygene scores udvikles, kan disse kombineres med CKD GPS og andre kliniske prædiktorer for at give bedre risikostratificering. Derudover forbliver forbedringen af ​​storstilet fænotyping et aktivt forskningsområde, herunder maskinlæring, naturlig sprogbehandling og integration af billed- og biopsidata (83). For eksempel har fænotyperisikoscorer vist sig at identificere udiagnosticerede Mendelske lidelser i biobanker (84, 85).

Cistanche pulver

KONKLUSIONER OG FREMTIDIGE RETNINGER

Sjældne varianter spiller en væsentlig rolle ved nyresygdom, givet den almindelige og komplekse karakter af CKD. Meget sjældne og private varianter har været fremtrædende i diagnostiske undersøgelser af individer med nyresygdom og er i stigende grad vigtige i identifikation af nye gen- og fænotypeassociationer. At forstå den fulde forudsigelsesevne af sjældne varianter for patienter med nyresygdom kræver yderligere forskning for at give patienterne personlige prognostiske og behandlingsanbefalinger.

Vi har set begrænsningerne ved at arbejde med sjældne varianter, især vanskelighederne med at identificere nye associationer drevet af både manglen på tilstrækkelig stikprøvestørrelse og vanskeligheder med fænotyping af tilfælde i skala. Denne udfordring har ført til udviklingen af ​​nye tilgange til at få indsigt i genetikkens rolle i nyresygdomme. I fremtiden vil antallet af mennesker, der har gennemgået genetisk testning, fortsætte med at vokse, og vi vil være i stand til at udnytte endnu større prøvestørrelser til at forbedre styrken af ​​fremtidige associationsstudier. Vi vil også se forbedringer i fænotypningsteknikker, der giver mere specifikke og dybere fænotyper i skala, hvilket muliggør bedre klassificering af tilfælde og konstruktion af mere homogene kohorter til evaluering. Omfattende integration af multi-omics-data vil muliggøre yderligere indsigt i genetiks interaktioner med miljøet, transkription og translation og epigenetik, som vi begynder at se tage form i undersøgelser såsom Kidney Precision Medicine Project (86 ). Efterhånden som disse data bliver mere raffinerede, håber vi, at de vil give os mulighed for at give patienterne personlig pleje baseret på molekylære diagnoser, nøjagtig prognose og målrettet terapi.

REFERENCER

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Kortlægning af Mendelske faktorer, der ligger til grund for kvantitative træk ved hjælp af RFLP-koblingskort. Genetik 121(1):185-99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. En kort historie om menneskelig sygdomsgenetik. Nature 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Identifikation af mutationer i COL4A5 kollagen genet i Alport syndrom. Science 248(4960):1224-27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Identifikation af mutationer i alfa 3(IV) og alfa 4(IV) kollagen gener i autosomalt recessivt Alport syndrom. Nat. Genet. 8(1):77-81

49. Eur. Polycystisk nyre Dis. Konsort. 1994. Genet for polycystisk nyresygdom 1 koder for et 14 kb transkript og ligger inden for en duplikeret region på kromosom 16. Cell 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 er et gen for polycystisk nyresygdom, der koder for et integreret membranprotein. Science 272(5266):1339-42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Autosomal dominant polycystisk nyresygdom. Lancet 393(10174):919-35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. En mutation i TRPC6-kationkanalen forårsager familiær fokal segmentel glomerulosklerose. Science 308(5729):1801-4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Genetiske lidelser i den glomerulære filtrationsbarriere. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopatier. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Engl. J. Med. 364(16):1533-43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Analyse af genetisk arv i en familiekvartet ved helgenomsekventering. Science 328(5978):636-39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Stærk sammenhæng mellem de novo kopinummermutationer med autisme. Science 316(5823):445-49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. Bidraget fra de novo kodende mutationer til autismespektrumforstyrrelse. Nature 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Exome-sekventering understøtter et de novo mutationsparadigme for skizofreni. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Et de novo-paradigme for mental retardering. Nat. Genet. 42(12):1109-12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. De novo mutationer i histon-modificerende gener i medfødt hjertesygdom. Nature 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Genomisk datadeling til ny opdagelse af Mendelian disease-gen: matchmaker-udvekslingen. Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Heterozygot tab af WBP11-funktion forårsager flere medfødte defekter hos mennesker og mus. Hum. Mol. Genet. 29(22):3662-78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, et al. 2020. Mutationer af den transkriptionelle corepressor ZMYM2 forårsager syndromiske urinvejsmisdannelser. Er. J. Hum. Genet. 107(4):727-42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Kollapsanalyser med sjældne varianter for komplekse træk: retningslinjer og anvendelser. Nat. Rev. Genet. 20(12):747-59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. Exome-dækkende associationsundersøgelse identificerer GREB1L-mutationer i medfødte nyremisdannelser. Er. J. Hum. Genet. 101(5):789-802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Exome-baserede sjældne-variant-analyser i CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 30(6):1109-22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Bidrag af sjældne genvarianter til familiær og sporadisk FSGS. J. Am. Soc. Nephrol. 30(9):1625-40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. 2021. Sjælden variantbidrag til human sygdom i 281.104 britiske biobankeksomer. Nature 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Menneskelig knockout og fænotypisk analyse i en kohorte med en høj grad af slægtskab. Nature 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Kimlinemutationer i CIDEB og beskyttelse mod leversygdom. N. Engl. J. Med. 387(4):332-44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. En protein-trunkerende HSD17B13-variant og beskyttelse mod kronisk leversygdom. N. Engl. J. Med. 378(12):1096-106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Sekvensvariationer i PCSK9, lavt LDL og beskyttelse mod koronar hjertesygdom. N. Engl. J. Med. 354(12):1264-72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Den britiske biobankressource med dyb fænotyping og genomiske data. Nature 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Næste generations genotypeimputationstjeneste og metoder. Nat. Genet. 48(10):1284-87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS af hæmaturi. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 17(5):672-83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: Et webbaseret analyse- og samarbejdsværktøj til genomik af sjældne sygdomme. Hum. Mutat. 43(6):698-707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Kosegregation af fokal segmentel glomerulosklerose i en familie med familiær partiel lipodystrofi på grund af en mutation i LMNA. Nephron Clin. øv. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Familiær partiel lipodystrofi og proteinurisk nyresygdom på grund af en missense c.1045C > T LMNA mutation. Endokrinol. Diabetes Metab. Case Rep. 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, et al. 2020. Multisystem progeroid syndrom med lipodystrofi, kardiomyopati og nefropati på grund af en LMNA p.R349W variant. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Lægejournalbaseret fænotype for kronisk nyresygdom til klinisk pleje og "big data" observations- og genetiske undersøgelser. NPJ ciffer. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Genom-dækkende polygen score til at forudsige kronisk nyresygdom på tværs af aner. Nat. Med. 28(7):1412-20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Elektroniske journaler til diagnosticering af sjældne sygdomme. Nyre Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Fænotyperisikoscore identificerer patienter med uerkendte Mendelske sygdomsmønstre. Science 359(6381):1233-39

85. Søn JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. Dyb fænotyping på elektroniske sundhedsjournaler letter genetisk diagnose ved kliniske exomer. Er. J. Hum. Genet. 103(1):58-73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Begrundelse og design af Nyrepræcisionsmedicinprojektet. Nyre Int. 99(3):498-510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 og Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for Precision Medicine and Genomics, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA

3 Institute for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA