Del tre Rollerne af hydrogensulfid i nyrefysiologi og sygdomstilstande

1. H2S's rolle i diabetisk nefropati

DM er en udbredt sygdom, der alvorligt truer menneskers sundhed. DM kan påvirke vigtige organer og udgøre enorme medicinske byrder for familier og samfund [83]. Diabetisk nefropati (DN) er en af ​​de mest alvorlige mikrovaskulære komplikationer af DM. De vigtigste patologiske træk ved DN er glomerulær sklerose og interstitiel fibrose [84], og mekanismen menes at involvere induktion af OS [85], akkumulering af avancerede glykosyleringsslutprodukter (AGE'er) [86], aktivering af inflammatoriske og fibrose signalveje [87], unormal nyrehæmodynamik og unormal aktivering af RAAS, sekundært til kronisk hyperglykæmi [88].

De nuværende beviser tyder på, at H2S-mangel bidrager til udviklingen af ​​DN. Plasma H2S-niveauer er lavere hos patienter med type 2 DM (T2DM) end hos normale individer, og de samme resultater er fundet hos diabetiske rotter [89]. Høje niveauer af urinsulfat er relateret til høje plasma-H2S-koncentrationer, og højt urinsulfat kan reducere risikoen for udvikling af nyresygdom hos T2DM-patienter [90].

Derudover er plasma-H2S-indholdet hos DM-patienter, der gennemgår dialyse, lavere end i normalbefolkningen, og hos kroniske hæmodialysepatienter er et lavere niveau af H2S forbundet med en højere tilbøjelighed til uremisk åreforkalkning [91]. Nylige undersøgelser har vist, at H2S-tilskud kan bremse udviklingen af ​​DN. Behandling med NaHS forbedrer nyrelæsioner i T2DM ved at øge glukoseoptagelsen i myotuber og adipocytter [92]. Supplering med H2S eller en endogen precursor af H2S (L-cystein) i et dyrkningsmedium forhindrer frigivelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner såsom IL-8 og monocytkemotaktisk protein-1 i højglukosebehandlede humane U937-monocytter [89]. Vi opsummerer H2S's rolle i DN i tabel 2 [93-100].

1.1. H2S lindrer diabetisk nefropati ved at reducere oxidativ stress

OS udvikler sig på grund af en ubalance mellem niveauerne af ROS i celler og antioxidantsystemet [101]. Stigningen i blodsukkerniveauet fører til aktivering af proteinkinase C-vejen i nyreceller. Proteinkinase C aktiverer NADPH II i mitokondrier og øger derefter OS, hvilket fører til udvidelse af den glomerulære mesangiale region, fortykkelse af basalmembranen, forstyrrelse af endotelcellefunktion og proteinuri [102]. ROS-produktion resulterer også i akkumulering af ekstracellulær matrix, aktivering af fibrosefaktorer og podocytskade [103]. Glucose kan danne AGE'er med forskellige proteiner under ikke-enzymatiske betingelser, og AGE'er kan inducere OS-responset og øge proteinkinase C-aktivitet og dermed inducere øget produktion af inflammatoriske kemokiner [104].

Samlet set inducerer høj glucose OS i nyreceller, og H2S kan deltage i denne proces. Marwa et al. [105] fandt, at nyreskade forårsaget af hyperglykæmi gennem OS kan modvirkes af NaHS. H2S kan beskytte nyrefunktioner hos T1DM-rotter på en måde relateret til undertrykkelse af OS via øget aktivitet af superoxiddismutase [106].

Under fysiologiske forhold ubiquitinerer Keap1 og nedbryder Nrf2. Men under forhold med antioxidation, forskydningsstress eller eksponering for elektrofile midler dissocierer Nrf2 fra Keap1 og translokerer til kernen, hvor det fremmer ekspressionen af ​​nedstrøms antioxidantgener [107]. Dyreforsøg har vist, at aktivering af den renale Nrf2-signalvej lindrer OS-skade og proteinuri og øger ekstracellulær matrix og basalmembranfortykkelse [108]. I højglukosebehandlede endotelceller inducerer H2S Nrf2-dissociation fra Keap1 ved at øge S-sulfhydrering af Keap1, øge Nrf2-translokation til kernen og inducere nedstrøms antioxidant-genekspression, hvorved OS og adhæsionsmolekyleniveauer reduceres [109]. Tidligere undersøgelser har vist, at H2S aktiverer Nrf2 og øger proteinekspressionen af ​​hæm-oxygenase-1, hvilket forbedrer nyresistens mod OS hos DM-rotter [110].

Nylige undersøgelser har antydet, at høj glucose kan inducere NADPH-oxidase 4 (NOX4)-ekspression og ekstracellulær matrixsyntese ved at nedregulere adenosinmonophosphatkinase-aktiveret proteinkinase (AMPK) i nyreceller [111]. NOX4 er medlem af gruppen af ​​NADPH-oxidaser af NOX-familien og er en hovedkilde til ROS i nyrerne [112]. H2S rekrutterer iNOS til at generere NO for at hæmme højglukose-induceret NOX4-ekspression, OS og matrixproteinakkumulering [111].

Høj glucose rekrutterer pattedyrsmålene for rapamycinkompleks 1 for at forværre hypertrofi og øge proteinsyntesen i nyreepitel- og mesangiale celler. I DN aktiveres phosphatidylinositol 3-kinase/proteinkinase B/pattedyrmål for rapamycinkompleks 1-signalering på grund af undertrykkelsen af ​​AMPK-aktivitet [6.113]. Behandling med NaHS reverserer faldet i AMPK-phosphorylering forårsaget af høj glucose, hvilket reducerer nyreskade [114].

Klik her for at fåCistanche-fordele

Autofagi består af flere komplekse trin, primært dannelsen af ​​fagocytiske vesikler, syntese af autophagosomer, dannelse af autophagolysosomer efter fusion af autophagosomer og lysosomer, og gradvis nedbrydning af autophagolysosomes. Autofagi kan opfange affald i celler for at opnå cellulær homeostase og organelfornyelse [115]. Hos DM-patienter stiger koncentrationen af ​​ROS, når hyperglykæmi fortsætter, hvilket kan føre til overdreven autofagi eller forstyrret autofagi, som kan beskadige endotelceller [116]. I endotelceller er høj-glucose-/palmitat-induceret mitokondriel skade forbundet med OS. Mitokondriel skade reducerer ATP-produktion og forårsager vedvarende overaktivering af AMPK-signalvejen, hvilket fører til overdreven autofagi og yderligere skade på endotelceller. H2S-behandling kan hæmme OS og dæmpe overdreven autofagi [117].

I de senere år har et stigende antal undersøgelser fundet ud af, at H2S kan lindre OS og hæmme overdreven autofagi forårsaget af OS, hvilket kan give nye veje til behandling af DN.

1.2. Inflammation og H2S ved diabetisk nefropati

Et unormalt immunsystem og kronisk inflammation spiller vigtige roller i den patologiske progression af DN [102]. NF-jB er det centrale led og fælles vej, der regulerer transkriptionen af ​​mange inflammatoriske faktorer og nøglefaktoren i endotelial inflammatorisk skade [118]. Når NF-jB-vejen for nyreceller aktiveres, udskiller cellerne adhæsionsfaktorer såsom intercellulært adhæsionsmolekyle-1 og vaskulært celleadhæsionsprotein-1 samt kemokiner såsom monocytkemotaktisk protein-1 og IL-1. Disse adhæsionsmolekyler og kemokiner tiltrækker monocytter, makrofager og T-lymfocytter ind i nyrerne og aktiverer derved TNF-signalering og fører til øget nyrepatologi og fibrose [119,120]. Hos rotter med streptozotocin (STZ)-induceret DM udøver NaHS anti-inflammatoriske virkninger ved at hæmme NF-jB-signalering i glomerulære mesangiale celler [110].

MMP-9, zinkafhængig endopeptidase, er et inflammatorisk cytokin, der fører til ekstracellulær matrixnedbrydning og renal vaskulær ombygning [121]. Kundu et al. [122] viste, at MMP-9 reducerer ekspressionen af ​​CBS og CSE og reducerer indholdet af H2S i DM-mus, og at behandling med H2S reverserer MMP-9-induceret DM-nyremodellering.

1.3. H2S forbedrer diabetisk nefropati ved at dæmpe RAAS-aktivitet

Den klassiske RAAS indeholder flere trin. Kort fortalt udskiller nyrerne renin, som aktiverer angiotensinogen produceret fra leveren til at producere Ang I. Ang I omdannes derefter til Ang II i lungekredsløbet. Ang II, hovedeffektoren af ​​RAAS, virker på Ang II type I-receptorer, hvilket får den glatte muskulatur i arterioler til at trække sig sammen og stimulerer sekretionen af ​​aldosteron i sfæroiden i binyrebarken [123]. Hyperglykæmi aktiverer renal RAAS, øger det glomerulære hydrostatiske tryk og forårsager proteinuri, glomerulosklerose og interstitiel fibrose [124]. Blokering af RAAS har vist sig at forsinke progressionen af ​​DN [125]. Som tidligere nævnt udskilles renin af juxtaglomerulære celler, og H2S kan regulere reninfrigivelsen ved at nedregulere cAMP. I en murin model af transversal aortakonstriktion-induceret hjerteinsufficiens reducerede behandling med H2S renal RAAS patologisk aktivering og beskyttede hjertet, nyrerne og blodkarrene [126]. I DN kan H2S spille en forebyggende rolle ved at regulere reninfrigivelse og aktivitet [22].

Cistanche tillæg

H2S kan også hæmme RAAS-systemet ved at regulere andre links. Sammenlignet med normal-glukose-stimulerede celler udviser høj-glucose-stimulerede celler signifikant opregulering af angiotensinogen, angiotensin-konverterende enzym og Ang II type I receptor mRNA niveauer, men denne opregulering kan vendes ved behandling med H2S [127]. En undersøgelse har fundet ud af, at proteinekspressionsniveauerne af angiotensin-konverterende enzym, Ang II type I receptor receptorer og Ang II er signifikant opreguleret i DN. Disse proteiner nedreguleres efter NaHS-behandling [110].

Derfor kan H2S svække OS og det inflammatoriske respons og hæmme patologisk aktivering af RAAS. I det tidlige stadie af DN kan H2S forbedre glomerulær basalmembranfortykkelse og mesangial matrixhyperplasi. På det sene stadium kan H2S forsinke nyrefibrose og forbedre nyremodellering. H2S er således involveret i de forskellige stadier af DN (figur 2).

Figur 2. Mekanismer, der ligger til grund for den beskyttende effekt af H2S i DN. (A) H2S stimulerer NO-dannelse, hvilket reducerer NOX4-niveauer; H2S aktiverer AMPK og undertrykker derved mTOR-signalering; og H2S aktiverer Nrf2-vejen. (B) H2S virker som en anti-inflammatorisk faktor ved at blokere NF-jB-signalering i nyresystemet. (C) Renin konverterer AGT til Ang I. Under virkningen af ​​ACE omdannes Ang I yderligere til Ang II, og Ang II binder til AT-1, hvilket forværrer DN. Aktiveringen af ​​RAAS i DN forbedres ved H2S-behandling via hæmning af AGT-, renin-, ACE-, Ang II- og AT-1-receptorer. OS (Oxidativ stress); AMPK (AMP-aktiveret proteinkinase); NO (nitrogenoxid); mTOR (mekanistisk mål for rapamycin); Nrf (Nuklear faktor-erythroid 2-relateret faktor 2); NOX4 (NADPH oxidase 4). TNF-a (tumornekrosefaktor-a); IL-1b (interleukin-1b); VCAM-1 (vaskulært celleadhæsionsmolekyle-1); ICAM–1(intercellulært adhæsionsmolekyle–1); MCP-1 (monocyt kemotaktisk protein-1); MMP-9 (matrix metalloproteinase-9). AGT (angiotensinogen); ACE (angiotensin-konverterende enzym); AngI (angiotensin I); AngII (angiotensin II); AT–1 (Ang II type I-receptor1).

2. H2S's rolle i hypertensiv nefropati

Hypertensiv nefropati er den næstførende årsag til nyresygdom i slutstadiet efter DM [128]. De fleste hypertensive patienter udvikler mild til moderat hypertensiv nefrosklerose, hvor kun relativt få patienter kommer ind i nyresygdom i slutstadiet. Ikke desto mindre stiger forekomsten af ​​nyresygdom i slutstadiet dramatisk, når BP-værdier er ukontrollerede i lang tid, eller når nyresygdommen er en allerede eksisterende tilstand [129,130]. Dårlig kontrol med langvarig hypertension forværrer nyreskader. Nyreskade øger BP-niveauet yderligere. Således danner langvarig hypertension og nyreskade en ond cirkel, hvilket resulterer i flere organskader [131].

Herba Cistanche

Selvom den specifikke mekanisme er uklar, har undersøgelser afsløret, at mus, der mangler CSE, viser signifikant hypertension og reduceret endotelafhængig vasorelaxation [132]. Hos rotter kan BP også øges via hæmning af H2S-producerende enzymer (CBS og CSE) [133]. Som nævnt ovenfor øger H2S den estimerede GFR (eGFR) og urinudskillelsen af ​​natrium. Derudover styrer H2S BP ved direkte at regulere vaskulær spænding. H2S er anerkendt som en endothel-afledt hyperpolariserende faktor, der virker ved at sulfhydratisere cysteinrester af K-ATP-kanaler [15]. Derudover kan H2S aktivere cAMP/proteinkinase A-signalvejen, frigive calcium og regulere vasorelaxation [134].

PPAR'er er en klasse af ligandaktiverede nukleare transkriptionsfaktorer, der tilhører receptorsuperfamilien. Tre undertyper af PPAR'er, PPAR-a PPAR-b/d og PPAR-c, er blevet fundet. Hver PPAR-undertype kan lindre metaboliske abnormiteter under virkningen af ​​agonister; deres virkningsmekanismer er dog forskellige. For eksempel kan aktivering af PPAR-b/d signifikant forbedre BP ved at øge NO og tjene som et nyt terapeutisk mål for hypertension [135,136]. Nylige undersøgelser har vist, at H2S' rolle i reguleringen af ​​BP kan være relateret til PPARb/d-aktivering. H2S menes at arbejde med NO i synergi for at regulere vaskulær tonus. Den specifikke molekylære mekanisme kan involvere H2S-medieret opregulering af PPAR-d-ekspression, stigninger i proteinkinase B- eller AMPK-phosphorylering og forbedring af eNOS-phosphorylering med en deraf følgende stigning i NO-produktion [137,138]. Hos rotter kan brugen af ​​NOS-hæmmere, såsom Nx-nitro-l-arginin-methylester, forårsage hypertension, som kan vendes ved behandling med NaHS [139]. I aortaringene hos rotter kan lave koncentrationer af NaHS (10-100 lM) imidlertid nedregulere NO-produktionen og følgelig inducere vasokonstriktion. I modsætning hertil er administration af høje doser af NaHS blevet rapporteret til direkte at slappe af aortaringene [140]. Disse resultater tyder på en rolle af H2S/NO krydstale i BP-regulering. Den antihypertensive effekt af H2S er også dosisafhængig, men den specifikke mekanisme kræver yderligere undersøgelse [6].

Ang II kan trække hele arterioler sammen. Derudover kan det fremme udskillelsen af ​​aldosteron i binyrebarken. Aldosteron virker på nyretubuli og øger blodvolumen. Ydermere inducerer Ang II OS ved at binde angiotensin-receptor 1 for at mediere overdreven ROS-akkumulering, hvilket fører til endotelskade. I nyrerne forværrer Ang II målorganbetændelse ved at øge superoxiddannelse og kemokinfrigivelse [141,142]. Ud over at H2S hæmmer reninfrigivelsen er en anden mulig mekanisme, at eksogent H2S hæmmer bindingen af ​​Ang II til Ang II type I-receptoren, reducerer Ang II-medieret signalering og hæmmer patologisk progression hos mus. Hos mus med Ang II-induceret hypertension kan H2S også hæmme ROS-produktion i blodkar og fjerne ROS, hvilket forbedrer antioxidantkapaciteten [143].

Sammenfattende spiller H2S uundværlige roller i at regulere BP, reducere proteinuri og forsinke nyredysfunktion og strukturel forringelse ved at hæmme Ang II og øge NO-produktionen [143]. H2S kan således udvikle sig til et unikt mål til behandling af hypertensiv nefropati.

Cistanche ekstrakt

3. H2S's rolle i obstruktiv nyresygdom

Obstruktiv nefropati er en almindelig urologisk sygdom, der omfatter nyresten, polycystisk nyresygdom og nyrearteriestenose. Ureterobstruktion fremskynder nyrefibrose, som er forbundet med opståen og udvikling af obstruktiv nefropati [144]. Nyrefibrose er også et centralt patologisk træk ved CKD [145]. I en unilateral ureteral obstruktion (UUO) musemodel er aktivitetsniveauerne af H2S- og H2S-produktionsenzymer, inklusive CBS og CSE, blevet bekræftet at falde signifikant. Efter administration af NaHS stiger H2S-niveauerne, og nyrefibrose lindres, og disse ændringer ledsages af en stigning i H2S-koncentrationen [146]. Nyreskade forårsaget af UUO er tæt forbundet med inflammation og nyrefibrose. Tidligere undersøgelser har vist, at H2S deltager i denne patologiske tilstand [147]. Tilskud med eksogent H2S reducerer UUO-induceret nyreskade. Desuden har nyere forskning vist, at i en rottemodel for obstruktiv nefropati, forbedrer GYY4137 inflammatorisk skade og tubulointerstitiel fibrose [148.149], ligesom NaHS [150.151]. Vi opsummerer H2S's rolle i obstruktiv nyresygdom i tabel 3 [145-152].

3.1. H2S lindrer obstruktiv nyresygdom ved at reducere oxidativ stress og inflammation

Inflammation, OS, vaskulær spænding og intracellulære signalveje er involveret i udviklingen af ​​nyrefibrose. Induktionen af ​​fibrose forværres af oxidativt stress, da ROS er blevet rapporteret at øge ekspressionen af ​​Ang II og TGF-b1 [153,154]. H2S kan øge aktiviteten af ​​antioxidantenzymer såsom glutathion og superoxiddismutase for at modstå OS. Nrf2 er en transkriptionsfaktor, der regulerer den adaptive respons på OS. H2S har vist sig at inducere genekspressionen af ​​antioxidantenzymer og aktiveringen af ​​Nrf2 [107.146]. Overdreven autofagi induceret af en stigning i OS kan føre til vaskulær endotel dysfunktion. Behandling med NaHS forbedrer signifikant nyreskade hos UUO-mus, muligvis ved at hæmme ROS-AMPK-vejen [152].

UUO forårsager betændelse i nyrerne. Undersøgelser har fundet ud af, at eksogen H2S hæmmer NF-jB-aktivering, fører til reduceret inflammatorisk respons og kontrollerer produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner såsom IL-1b og TNF-a, som også findes i H9C2-hjerteceller [146,155]. De karakteristiske signalmekanismer for nyrefibrose involverer TGF-b1-Smad- og MAPK-vejene. H2S svækker Smad3-phosphorylering og blokerer MAPK-kinaseaktivering. Derudover reducerer administrationen af ​​NaHS ekspressionen af ​​proliferationsrelaterede gener, såsom prolifererende cellekerneantigen og c-Myc, for at hæmme fibroblastproliferation og den fænotypiske overgang til myofibroblaster [147].

3.2. H2S og makrofager ved obstruktiv nyresygdom

Zhou et al. [145] fandt, at nedsat H2S-produktion i obstruerede nyrer hos UUO-mus er relateret til øget makrofaginfiltration. Makrofager er immunceller placeret i væv, der er afledt af monocytter og har brede funktioner. Makrofager inducerer fortrinsvis iNOS eller arginase og er klassificeret som M1 eller M2 makrofager [156]. Aktiverede M1-makrofager forårsager vævsskade og inflammation ved at øge niveauerne af proinflammatoriske cytokiner, NO og ROS. M2-makrofager fremmer imidlertid vævsreparation og kollagenproduktion og hæmmer immunaktivitet. I tidligere undersøgelser er M1- og M2-makrofager involveret i patogenesen af ​​nyrefibrose. Under nyrefibrose aktiveres NF-jB-vejen, som kan aktivere og modulere M1-makrofager. Den interferonregulerende faktor/signaltransducer og aktivator af transkription (IRF/STAT, gennem STAT6) signalvejen, aktiveret af IL-4 og IL-13, kan transformere makrofager til M2-fænotypen [157-159]. H2S kan reducere M1- og M2-makrofaginfiltration betydeligt ved at hæmme NF–jB og IL–4/STAT6. Derudover er NF-jB- og IL-4/STAT6-pathway-aktivering i UUO-inducerede mus ledsaget af aktivering af NLRP3-inflammasomet. H2S-donorer undertrykker NLRP3-inflammasomaktivering, hvilket kan bidrage til de antiinflammatoriske og antifibrotiske virkninger af H2S [145].

Baseret på den positive rolle af H2S i obstruktiv nyresygdom, kan H2S være en ny potentiel terapi mod nyreskade forårsaget af urinobstruktion [160].

Cistanche pulver

Konklusioner

I denne gennemgang har vi udførligt diskuteret H2S's roller i nyresygdomme, især DN, og udforsket de relaterede molekylære mekanismer. DN er en af ​​de mest alvorlige komplikationer af DM, og adskillige lægemiddelklasser er tilgængelige til behandling, men deres effektivitet er fortsat begrænset. H2S kan regulere autofagi, apoptose, OS og inflammation gennem flere signalveje, hvilket giver nye mål for behandling. Sammenlignet med natrium-glucose-cotransporter 2-hæmmere, som udgør en ny klasse af blodsukkersænkende medicin, der blokerer renal glucose-reabsorption og har beskyttende virkning på nyrerne, kan H2S have mild effekt til at sænke glucose [172]. Derudover er H2S's rolle i AKI, såsom sepsis-associeret AKI og lægemiddel-induceret AKI, uklar. Forskning om sådanne emner vil fremme og kritisk udvide vores forståelse af det terapeutiske potentiale af H2S ved nyresygdom.

Referencer

[83] Migdalis I, Leslie D, Mavrogiannaki A, et al. Diabetes mellitus 2014. Int J Endocrinol. 2015;2015:845759.

[84] Stenvinkel P. Kronisk nyresygdom: en folkesundhedsprioritet og varsel om for tidlig hjerte-kar-sygdom. J Intern Med. 2010;268(5):456–467.

[85] Stanton RC. Oxidativt stress og diabetisk nyresygdom. Curr Diab Rep. 2011;11(4):330–336.

[86] Tesch GH, Lim AK. Nyere indsigt i diabetisk nyreskade fra db/db-musemodellen for type 2 diabetisk nefropati. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300(2):F301–10.

[87] Lim AK, Tesch GH. Betændelse ved diabetisk nefropati. Mediatorer Inflamm. 2012;2012:146154.

[88] Kamiyama M, Zsombok A, Kobori H. Urinary angiotensinogen som en ny tidlig biomarkør for intrarenal renin-angiotensin system aktivering i eksperimentel type 1 diabetes. J Pharmacol Sci. 2012;119(4): 314–323.

[89] Jain SK, Bull R, Rains JL, et al. Lave niveauer af svovlbrinte i blodet hos diabetespatienter og streptozotocin-behandlede rotter forårsager vaskulær inflammation. Antioxid redox signal. 2010;12(11):1333-1337.

[90] van den Born JC, Frenay AR, Bakker SJ, et al. Høje sulfatkoncentrationer i urinen er forbundet med en reduceret risiko for udvikling af nyresygdom ved type 2-diabetes. Nitrogenoxid. 2016;55-56:18-24.

[91] Li H, Feng SJ, Zhang GZ, et al. Korrelation af lavere koncentrationer af hydrogensulfid med åreforkalkning hos kroniske hæmodialysepatienter med diabetisk nefropati. Blood Purif. 2014;38(3–4):188–194.

[92] Xue R, Hao DD, Sun JP, et al. Hydrogensulfidbehandling fremmer glukoseoptagelsen ved at øge insulinreceptorfølsomheden og lindre nyrelæsioner ved type 2-diabetes. Antioxid redox signal. 2013;19(1): 5-23.

[93] Sun HJ, Xiong SP, Cao X, et al. Polysulfid-medieret sulfhydrering af SIRT1 forhindrer diabetisk nefropati ved at undertrykke phosphorylering og acetylering af p65 NF-jB og STAT3. Redox Biol. 2021;38:101813.

[94] Yu Y, Xiao L, Ren Z, et al. Glucose-induceret reduktion af cystathionin b-syntase medierer nyreskader. Faseb J. 2021;35(5):e21576.

[95] Hussain Lodhi A, Ahmad FU, Furwa K, et al. Rolle af oxidativ stress og reduceret endogent hydrogensulfid i diabetisk nefropati. Drug Des Devel Ther. 2021;15:1031-1043.

[96] Juin SK, Pushpakumar S, Sen U. GYY4137 regulerer ekstracellulær matrixomsætning i den diabetiske nyre ved at modulere retinoid X-receptorsignalering. Biomolekyler. 2021;11(10):1477.

[97] Elbassuoni EA, ffziz NM, Habeeb WN. Rollen af ​​aktivering af K(ffTP)-kanaler på hydrogensulfid-induceret genbeskyttende effekt på diabetisk nefropati. J Cell Physiol. 2020;235(6):5223-5228.

[98] Qian X, Li X, Ma F, et al. Ny hydrogensulfid-frigivende forbindelse, S-propargyl-cystein, forhindrer STZ-induceret diabetisk nefropati. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(4):931-938.

[99] Ahmed HH, Taha FM, Omar HS, et al. Hydrogensulfid modulerer SIRT1 og undertrykker oxidativt stress ved diabetisk nefropati. Mol Cell Biochem. 2019; 457(1–2):1–9.

[100] Li Y, Li L, Zeng O, et al. H(2)S forbedrer nyrefibrose hos STZ-inducerede diabetiske rotter ved at forbedre TGF-b1-ekspression. Ren Fail. 2017;39(1):265-272.

[101] Kumawat M, Sharma TK, Singh I, et al. Antioxidantenzymer og lipidperoxidation hos type 2 diabetes mellitus patienter med og uden nefropati. N Am J Med Sci. 2013;5(3):213–219.

[102] Mima A. Inflammation og oxidativ stress i diabetisk nefropati: ny indsigt i dets hæmning som nye terapeutiske mål. J Diabetes Res. 2013;2013: 248563.

[103] Eid AA, Gorin Y, Fagg BM, et al. Mekanismer for podocytskade i diabetes: rolle af cytochrom P450 og NADPH oxidaser. Diabetes. 2009;58(5): 1201-1211.

[104] Zhang MH, Feng L, Zhu MM, et al. Antioxidative og antiinflammatoriske aktiviteter af paeoniflorin og oxypaeoniflora på AGEs-induceret mesangial celleskade. Planta Med. 2013;79(14):1319-1323.

[105] Safar MM, Abdelsalam RM. H2S-donorer dæmper diabetisk nefropati hos rotter: modulering af oxidantstatus og polyolvej. Pharmacol Rep. 2015;67(1): 17-23.

[106] Yang R, Liu XF, Ma SF, et al. Beskyttende virkning af svovlbrinte på nyrerne hos type 1-diabetiske rotter. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2016; 32(2):181-184.

[107] Wei Y, Gong J, Thimmulppa RK, et al. Nrf2 virker celle autonomt i endotelet for at regulere spidscelledannelse og vaskulær forgrening. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(41):E3910–8.

[108] Zheng H, Whitman SA, Wu W, et al. Terapeutisk potentiale af Nrf2-aktivatorer i streptozotocin-induceret diabetisk nefropati. Diabetes. 2011;60(11): 3055-3066.

[109] Xie L, Gu Y, Wen M, et al. Hydrogensulfid inducerer Keap1 S-sulfhydrering og undertrykker diabetes-accelereret åreforkalkning via Nrf2-aktivering. Diabetes. 2016;65(10):3171-3184.

[110] Zhou X, Feng Y, Zhan Z, et al. Hydrogensulfid lindrer diabetisk nefropati i en streptozotocin-induceret diabetisk rottemodel. J Biol Chem. 2014; 289(42):28827-28834.

[111] Lee HJ, Lee DY, Mariappan MM, et al. Hydrogensulfid hæmmer høj glucose-induceret NADPH-oxidase 4-ekspression og matrixforøgelse ved at rekruttere inducerbar nitrogenoxidsyntase i nyreproksimale tubulære epitelceller. J Biol Chem. 2017;292(14):5665-5675.

[112] Gorin Y, Block K. Nox4 og diabetisk nefropati: med en ven som denne, hvem har brug for fjender? Free Radic Biol Med. 2013;61:130–142.

[113] Lee MJ, Feliers D, Mariappan MM, et al. En rolle for AMP-aktiveret proteinkinase i diabetes-induceret nyrehypertrofi. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292(2):F617–27.

[114] Lee HJ, Mariappan MM, Feliers D, et al. Hydrogensulfid hæmmer høj glucose-induceret matrixproteinsyntese ved at aktivere AMP-aktiveret proteinkinase i nyreepitelceller. J Biol Chem. 2012;287(7): 4451-4461.

[115] Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenese of the sygdom. Celle. 2008;132(1):27–42.

[116] Li L, Tan J, Miao Y, et al. ROS og autofagi: interaktioner og molekylære reguleringsmekanismer. Cell Mol Neurobiol. 2015;35(5):615-621.

[117] Liu J, Wu J, Sun A, et al. Hydrogensulfid reducerer høj glucose/palmitat-induceret autofagi i endotelceller via Nrf2-ROS-AMPK-signalvejen. Cell Biosci. 2016;6(1):33.

[118] Fernandez-Sanchez A, Madrigal-Santillan E, Bautista M, et al. Betændelse, oxidativt stress og fedme. Int J Mol Sci. 2011;12(5):3117-3132.

[119] Wada J, Makino H. Inflammation og patogenesen af ​​diabetisk nefropati. Clin Sci (Lond). 2013; 124(3):139-152.

[120] Wang W, Sun W, Cheng Y, et al. Rolle af sirtuin-1 i diabetisk nefropati. J Mol Med. 2019;97(3): 291-309.

[121] Naduk-Kik J, Hrabec E. Rollen af ​​matrix metalloproteinaser i patogenesen af ​​diabetes mellitus og progression af diabetisk retinopati. Postepy Hig Med Dosw. 2008;62:442-450.

[122] Kundu S, Pushpakumar SB, Tyagi A, et al. Hydrogensulfidmangel og diabetisk nyremodel: rolle af matrixmetalloproteinase-9. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(12):E1365–78.

[123] Patel S, Rauf A, Khan H, et al. Renin-angiotensin aldosteron (RAAS): det allestedsnærværende system for homeostase og patologier. Biomed Pharmacother. 2017;94:317–325.

[124] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K, et al. Diabetisk nyresygdom. Nat Rev Dis Primere. 2015;1:15018.

[125] Bermejo S, Garcıa CO, Rodrıguez E, et al. Blokeringen af ​​renin-angiotensin-aldosteron-systemet hos patienter med fremskreden diabetisk nyresygdom. Nefrologia. 2018;38(2):197-206.

[126] Li Z, Organ CL, Kang J, et al. Hydrogensulfid dæmper renin-angiotensin og aldosteron patologisk signalering for at bevare nyrefunktionen og forbedre træningstolerance ved hjertesvigt. JACC Basic Transl Sci. 2018;3(6):796-809.

[127] Xue H, Yuan P, Ni J, et al. H(2)S hæmmer hyperglykæmi-induceret intrarenal renin-angiotensin-systemaktivering via svækkelse af generering af reaktive oxygenarter. PLoS One. 2013;8(9):e74366.

[128] Hart PD, Bakris GL. Hypertensiv nefropati: anbefalinger til forebyggelse og behandling. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(16):2675-2686.

[129] Udani S, Lazich I, Bakris GL. Epidemiologi af hypertensiv nyresygdom. Nat Rev Nephrol. 2011;7(1): 11-21.

[130] Seccia TM, Caroccia B, Cal o LA. Hypertensiv nefropati. At bevæge sig fra klassiske til nye patogenetiske mekanismer. J Hypertens. 2017;35(2):205–212.

[131] Bidani AK, Griffin KA. Patofysiologi af hypertensiv nyreskade: implikationer for terapi. Forhøjet blodtryk. 2004;44(5):595-601.

[132] Yang G, Wu L, Jiang B, et al. H2S som et fysiologisk vasorelaxant: hypertension hos mus med deletion af cystathionin gamma-lyase. Videnskab. 2008;322(5901): 587-590.

[133] Roy A, Khan AH, Islam MT, et al. Indbyrdes afhængighed af cystathionin c-lyase og cystathionin b-syntase i hydrogensulfid-induceret blodtryksregulering hos rotter. Am J Hypertens. 2012;25(1):74–81.

[134] Zhao W, Wang R. H(2)S-induceret vasorelaxation og underliggende cellulære og molekylære mekanismer. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283(2):H474-80.

[135] Gross B, Pawlak M, Lefebvre P, et al. PPAR'er i fedme-induceret T2DM, dyslipidæmi og NAFLD. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(1):36–49.

[136] Toral M, Romero M, Perez-Vizcaıno F, et al. Antihypertensive virkninger af peroxisomproliferatoraktiveret receptor-b/d-aktivering. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;312(2): H189-H200.

[137] Predmore BL, Julian D, Cardounel AJ. Hydrogensulfid øger produktionen af ​​nitrogenoxid fra endotelceller ved en akt-afhængig mekanisme. Front Physiol. 2011;2:104.

[138] Xiao L, Dong JH, Teng X, et al. Hydrogensulfid forbedrer endothelial dysfunktion ved hypertension ved at aktivere peroxisomproliferatoraktiveret receptor Delta/endotelial nitrogenoxidsyntase-signalering. J Hypertens. 2018;36(3):651-665.

[139] Ji W, Liu S, Dai J, et al. Hydrogensulfid forsvarer mod den kardiovaskulære risiko for Nw-nitro-L-argininmethylester-induceret hypertension hos rotter via nitrogenoxid/endotelnitrogenoxidsyntase-vejen. Chin Med J. 2014;127(21):3751-3757.

[140] Ali MY, Ping CY, Mok YY, et al. Regulering af vaskulær nitrogenoxid in vitro og in vivo; en ny rolle for endogent svovlbrinte? Br J Pharmacol. 2006;149(6):625-634.

[141] Ruiz-Ortega M, Esteban V, Ruperez M, et al. Renal og vaskulær hypertension-induceret inflammation: rolle af angiotensin II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2):159-166.

[142] Liao TD, Yang XP, Liu YH, et al. Inflammations rolle i udviklingen af ​​nyreskade og dysfunktion ved angiotensin II-induceret hypertension. Forhøjet blodtryk. 2008;52(2):256-263.

[143] Al-Magableh MR, Kemp-Harper BK, Hart JL. Hydrogensulfidbehandling reducerer blodtryk og oxidativt stress hos angiotensin II-inducerede hypertensive mus. Hypertens Res. 2015;38(1):13–20.

[144] Stevens S. Obstruktiv nyresygdom. Nurs Clin North Am. 2018;53(4):569-578.

[145] Zhou Y, Zhu X, Wang X, et al. H(2)S lindrer nyreskade og fibrose som reaktion på unilateral ureteral obstruktion ved at regulere makrofaginfiltration via inhibering af NLRP3-signalering. Exp Cell Res. 2020; 387(1):111779.

[146] Jung KJ, Jang HS, Kim JI, et al. Involvering af hydrogensulfid og homocysteintranssulfurationsvej i udviklingen af ​​nyrefibrose efter ureteral obstruktion. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(12):1989-1997.

[147] Song K, Wang F, Li Q, et al. Hydrogensulfid hæmmer nyrefibrose af obstruktiv nefropati. Nyre Int. 2014;85(6):1318-1329.

[148] Lin S, Visram F, Liu W, et al. GYY4137, en langsomt frigivende hydrogensulfiddonor, afhjælper nyreskade forbundet med kronisk obstruktiv uropati. J Urol. 2016;196(6):1778-1787.

[149] Lin S, Lian D, Liu W, et al. Daglig terapi med en langsomt frigivende H(2)S-donor GYY4137 muliggør tidlig funktionel restitution og afhjælper nyreskade forbundet med urinobstruktion. Nitrogenoxid. 2018;76: 16-28.

[150] Jiang D, Zhang Y, Yang M, et al. Eksogent svovlbrinte forhindrer nyreskade efter unilateral ureteral obstruktion. Neurourol Urodyn. 2014; 33(5):538-543.

[151] Dursun M, Otunctemur A, Ozbek E, et al. Beskyttende virkning af svovlbrinte på nyreskade i den eksperimentelle unilaterale ureterale obstruktion. Int Braz j Urol. 2015;41(6):1185-1193.

[152] Chen Q, Yu S, Zhang K, et al. Eksogent H2S hæmmer autofagi i unilateral ureteral obstruktion fra musenyretubuliceller ved at regulere ROS-AMPK-signalvejen. Cell Physiol Biochem. 2018;49(6): 2200-2213.

[153] Song K, Li Q, Yin XY, et al. Hydrogensulfid: en terapeutisk kandidat for fibrotisk sygdom? Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:458720.

[154] Duni A, Liakopoulos V, Roumeliotis S, et al. Oxidativ stress i patogenesen og udviklingen af ​​kronisk nyresygdom: udredning af Ariadnes tråd. Int J Mol Sci. 2019;20(15):3711.

[155] Xu W, Chen J, Lin J, et al. Eksogent H2S beskytter H9c2-hjerteceller mod høj glucose-induceret skade og inflammation ved at hæmme aktiveringen af ​​NF-jB- og IL-1b-vejene. Int J Mol Med. 2015;35(1):177-186.

[156] Orecchioni M, Ghosheh Y, Pramod AB, et al. Makrofagepolarisering: forskellige gensignaturer i M1(LPSþ) vs. klassisk og M2(LPS-) vs. Front Immunol. 2019;10:1084.

[157] Wynn TA, Vannella KM. Makrofager i vævsreparation, regenerering og fibrose. Immunitet. 2016;44(3): 450–462.

[158] Chakarov S, Lim HY, Tan L, et al. To forskellige interstitielle makrofagpopulationer sameksisterer på tværs af væv i specifikke sub-vævsnicher. Videnskab. 2019;363(6432): aau0964.

[159] Martinez FO, Helming L, Gordon S. Alternativ aktivering af makrofager: et immunologisk funktionelt perspektiv. Annu Rev Immunol. 2009;27:451-483.

[160] Lin S, Juriasingani S, Sener A. Er hydrogensulfid en potentiel ny terapi til at forhindre nyreskade under ureteral obstruktion? Nitrogenoxid. 2018;73: 15-21.

Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li og Shixiang Wang

Nefrologisk afdeling, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing, Kina