DEL Ⅱ: Antitumorvirkningerne af Verbascoside fra Cistanche
Mar 10, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim
Abstrakt:
Kræft er et sæt sygdomme, herunder unormal vækst af celler, der kan spredes til et andet væv.Verbascoside fra cistanche(eller acteosid) er en naturligt forekommende, vandopløselig sekundær metabolit med betydelige biologiske egenskaber, som er udbredt bredt i planteriget.Verbascoside fra cistancheer en farmakologisk aktiv forbindelse med mange nyere beviser, der understøtter dets biologiske aktiviteter og sikkerhed. Denne gennemgang fokuserer på de seneste undersøgelser, der er beskæftiget med antitumoraktiviteterne afVerbascoside fra cistanchealene og som et synergistisk middel samt nanoprodukt. Det viser også de seneste fremskridt inden for dets antitumoreffekter, cytotoksisk selektivitet og dets effektivitet til behandling af cancer, in vitro og/eller Vivo.
Nøgleord:Verbascoside fra cistanche, Phenylethanoider, Phenylpropanoider, Glykosider, Cytotoksisk, Antitumor
3.6 Hæmatologisk kræft
Dynamikken i hæmatopoietiske stamceller kan gå forud for mange blodkræftformer, der involverer myelodysplastisk syndrom, myeloproliferative neoplasmer, kronisk lymfatisk leukæmi og akut myeloid leukæmi [56]. Kyung-Won Lee og hans gruppe afslørede, at VERB forhindrede væksten af HL-60-celler (human leukæmi-cellelinje) i en tids- og koncentrationsafhængig stil med en IC50 på 30 mM. Derudover afslørede flowcytometrisk analyse, at VERB blokerede progression af cellecyklussen ved G1-fasen i HL-60-celle [57]
Nanoteknologi er brugen af materiale på en atomær, molekylær eller supramolekylær skala til forskellige formål. Medicinsk spiller nanoteknologi en avanceret rolle i at forbedre absorptionen, biotilgængeligheden og effektiviteten af lægemidler [58]. Det har vist sig, at nanobærere fyldt med antioxidanter kan bruges i forskellige formuleringer med en høj og kontrolleret frigivelse af antioxidanteffekt, som ville imødekomme forbrugernes moderne ønsker [11]. For nylig udviklede kinesiske videnskabsmænd et nyt system til bedre levering af VERB for at forbedre dets kemoterapeutiske effekt mod den lægemiddelresistente type leukæmiceller (K562/A02, KA). Et nyt kombinationsprodukt af polyisopropylacrylamid med guld nanoskaller viste en bedre rolle for lægemiddellevering [59]. VERB nanoprodukt (200 mm) viste tydelige tumorhæmmende virkninger ved at øge ekspressionen af initiatorcaspaser (f.eks. caspase 3,8,9) inde i KA-cellerne med tumorens mindre størrelse sammenlignet med kontrolgruppen og dem, der blev behandlet med VERB alene , og resultatet viste, at dette leveringssystem øger anticanceraktiviteten af VERB [60].
3.7 Hudkræft
Polyphenoler af planteoprindelse er kendt for deres antioxidante, antiinflammatoriske, antimutagene og antiproliferative egenskaber in vitro og in vivo [61]. Beskyttende virkninger af polyphenoler i grøn te mod UVB-induceret hudkræft [62], procyanidiner i vindruekerner [63], curcumin, silymarin og genistein blev bekræftet at være potente beskyttende midler mod initierings- og progressionstrin af UVA- og UVB-karcinogenese på musemodel [64] [65] [66] [67]. Men på grund af deres dårlige gastrointestinale absorption, ringe biotilgængelighed og forbedrede metabolisme; der stilles stadig spørgsmålstegn ved den kliniske kemobeskyttende værdi af VERB og andre polyphenoler gennem den orale vej [68] parret til C5N-celler, ligesom VERB resulterede i undertrykkelse af MMP-2- og MMP-9-aktiviteterne i A5 celler. Dette indikerer, at VERB har påvist selektivitet over for tumorceller [69].
3.8 Prostatakræft
Prostatacancer er et af de mest almindelige karcinomer hos mænd [70]. Der er mange kemoterapeutiske midler til behandling af prostatacancer, som er ekstremt toksisk for det normale væv [71]. For at løse dette problem havde co-terapi af et kemoterapeutisk middel med et middel en anti-proliferativ virkning. Adskillige undersøgelser har afsløret, at naturlige sekundære metabolitter, der har en kanelsyredel, har anti-proliferative effekter på tumorcellelinjer [57].
VERB har evnen til at fremme rotteprostata-apoptose og hæmme benign prostatahyperplasi (BPH). VERB med højdosisbehandling kan resultere i apoptose i rotteprostatacellerne, hvilket er signifikant højere i sammenligning med modelgruppen [72]. Behandling med VERB forhindrede signifikant celleproliferation og migrationsevner af mænds prostatatumorcellelinje (f.eks. PC-3-celler og Du-145) ved undertrykkelse af HMGB1/RAGE-vejen, hvilket resulterede i nedregulering af TGF{{ 5}}associeret epitel-mesenchymal overgang (EMT) progression [73].
4 Diverse
DNA er under konstant stress, hvilket skyldes cellulær metabolisme eller miljøfaktorer [74]. Reaktive oxygenarter (ROS) forårsager DNA-skade gennem oxidativ skade, og spiller derfor en vigtig rolle i initieringen af tumorer [75]. Det oxidative DNA-stress har været impliceret i induktionen af adskillige sygdomme, herunder inflammation, hjertesygdomme og cancer [76]. Abeliophyllum distich um (AAD) er en koreansk plante, der er rig på VERB [77]. En nylig koreansk undersøgelse afklarede den væsentlige rolle af AAD i at forhindre oxidativ skade af DNA. Resultaterne viste, at AAD eliminerede 1,1-Diphenyl-2-picrylhydroxyl (DPPT) og 2,2-Azino-bis ({{10}}ethylbenzen{{11 }}sulfonsyre) diammoniumsalt (ABTS) frie radikaler på en dosisafhængig måde, IC50 for AAD og kontrol (L ascorbinsyre) var henholdsvis 8,8 og 5,0 ug/ml i tilfælde af DPPT og 6,47 og 10,49 ug/ ml, henholdsvis ved ABTS. ADD forbedrede også cellelevedygtigheden sammenlignet med kontrolceller efter eksponering for H2O2-induceret skade [78].
VERB betragtes som den stærkeste antioxidant, der er anerkendt i australsk olivenmølleaffald [79]. VERB Hydroxytyrosol og oleuropein ved 10 μM reducerede signifikant proliferationen af gastrisk adenocarcinom (AGS-celler) med henholdsvis 19, 27 og 16 procent. Ethylacetatekstraktet fra olivenmølleaffald (bisphenolekstrakt) var dog mere potent som anti-proliferativ end VERB alene [80].
VERB viste også antitumoraktivitet mod oral pladecellecarcinom (OSCC) ved at mindske vitaliteten og metastasen af HN6- og HN4-kræftceller, mens det stimulerede apoptose. VERB hæmmede effektivt aktivering og nedstrøms for nuklear faktor (NF)-jB og ekspression af Bcl-2/Bcl-XL, hvilket resulterede i den høje hastighed af OSCC-celleapoptose, som følgelig mRNA og matrix metalloproteinase-9 ekspression er blevet undertrykt, og derfor hæmmer VERB metastase af cancerceller [81].
4.1 VERB og nanoteknologi
Baseret på fordelen ved nanoteknologi i kræftterapi til forbedring af farmakokinetikken og reduktion af den systemiske toksicitet af kemoterapier under forudsætning af selektiv målretning og levering af disse anticancerlægemidler til tumorvæv [82]. Så den gavnlige virkning af lægemiddelfyldte nanopartikler er blevet meget konkluderet [83]. Mange typer forskning studerer anvendelsen af VEBR-ladede nanopartikler i behandlingen af kræft, og resultaterne var bedre end uden nanopartikler. VERB båret på nikkelnanopartikler viste en synergistisk effekt på apoptoseinduktion i en doxorubicin-resistent human erythro-leukæmisk cellelinje (K562). Observationer viser, at nikkel har evnen til at lette VERB-optagelsen i K562-celler. Derudover viste in vivo undersøgelse, at tumorvæksten i musene effektivt kunne hæmmes af disse nanopartikler. Således kan VERB-Nikkel tjene som en ny tilgang til følsomt at lede tumorcellerne til effektiv kemoterapi [77]. VERB båret på guld nanopartikler (Au) blev også undersøgt og viste, at VERB-Au nanopartikler gav en effektiv strategi til at kontrollere tumorcellevækst [29].
4.2 Sikkerhed og bivirkninger af VERB
VERB har en bred vifte af biologiske og farmakologiske aktiviteter, så det er vigtigt at studere dets bivirkninger og toksicitet. [18]. VERB har en oral LD50 på mindre end 2000 mg/kg, hvilket giver den et højt sikkerhedsniveau [33]. En enkelt intraperitoneal VERB-injektion på 1, 2 og 5 g pr. kg inducerede ikke dødsfald og bivirkninger hos mus. Derfor blev LD50-værdien for VERB fundet at være større end 5 g pr. kg, og et stof med en LD50 i intervallet 1 - 5 g pr. kg betragtes som lav-toksisk [84]. Derudover viste VERB in vitro ingen cytotoksiske virkninger på HepG2- og NIH-celler ved koncentrationer op til 400 μM, ligesom VERB ikke forårsagede signifikante ændringer i hæmatologiske og biokemiske og histopatologiske parametre [85]. Yderligere brede undersøgelser kan være nødvendige for at opstille de mulige negative virkninger af VERB.
5. Konklusioner
Når det bruges som en enkelt behandling til {{0}}.1875 μM, når det kombineres med 0,1 μM VERB. VERB plus 5-Fu-behandlede celler viste de laveste p-AKT-niveauer sammenlignet med VERB-, kontrol- og 5-Fu-behandlede celler.
Resistente celler er karakteriseret ved modificeret membrantransport, forbedret DNA-reparation, defekter i den apoptotiske vej, modifikation af proteiner, målmolekyler og pathway-mekanismer, såsom enzymatisk deaktivering [86]. En måde at overvinde den multidrug-resistente tumorcelle er nanoproduktet, som øger biotilgængeligheden af anticancermidler inde i tumorcellen. VERB nanoprodukt stimulerede markant apoptose-relateret caspasekspression i tumorceller, hvilket kan tilbyde en ny kemoterapeutisk tilgang til kræftbehandling såsom leukæmi. ROS er som et sværd med to kanter, ved lave niveauer forbedrer ROS overlevelsen af tumorceller [87], mens ROS på et højt niveau kan overvælde tumorvækst ved aktivering af cellecyklushæmmere [88]. Derudover har VERB en høj evne til at øge ROS inde i tumorcellelignende A549, HT-29 og MCF-7, der viste en tidsafhængig generering af ROS i tumorceller (1 - 24 timer) [49].
Samlede data med evidensen viste, at VERB er et aktivt stof med høj selektivitet, ingen toksicitet hos dyr og ingen mutagene virkninger, og det ser ud til at være muligt for fremtidig brug af samtidig behandling af VERB og kemoterapi i klinikken [69] [89]. Indlæsningen af VERB på nanopartikler kan også give et godt værktøj til levering af VERB til kræftsteder [9].
På trods af de tilgængelige laboratoriedata, som beskriver VERB's antitumoraktiviteter, efter at in vitro-resultater er tilføjet dyremodellerne, forbliver mange spørgsmål uafklarede med hensyn til faktiske kliniske anvendelser. Evidensbaserede menneskelige undersøgelser i stor skala med præcise terapeutiske rammer er vigtige. Mere intensive undersøgelser er nødvendige for at afgøre det kliniske potentiale af VERB og dermed tillade dets accept som en terapeutisk forbindelse. VERB is har også en speciel struktur, der foreslog et interessant stillads med mange reaktive steder for kombinatorisk kemi.
Interessekonflikt:Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter i forbindelse med udgivelsen af dette papir.
Referencer
[56]Lin, HP, Jiang, SS og Chuu, CP (2012) Caffeic Acid Phenethyl Ester forårsager p21Cip1-induktion, Akt-signalreduktion og væksthæmning i PC-3 humane prostatacancerceller. PLoS ONE, 7, e31286. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031286
[57] Surendiran, A., Sandhiya, S., Pradhan, SC og Adithan, C. (2009) Novel Applications of Nanotechnology in Medicine. Indian Journal of Medical Research, 130, 689-701.
[58] Jiang, C., Li, H., Jia, X., Ma, X., Qian, Y. og Qian, W. (2010) Fabrication and Characterization of Poly (N-isopropyl acrylamide)-Gold Nanoshell Structures . Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 10, 6599-605. https://doi.org/10.1166/jnn.2010.2540
[59] Ma, Z., Zhao, X., Jiang, C., Yu, J., Wu, J. og Zeng, X. (2016) Gold Nanoshells withVerbascosideFremkald apoptose af lægemiddelresistente leukæmiceller gennem Caspases Pathway og inhiber tumorvækst. Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 16, 7118-7124. https://doi.org/10.1166/jnn.2016.11357
[60] Afaq, F. og Katiyar, SK (2011) Polyphenols: Skin Photoprotection and Inhibition of Photocarcinogenesis. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 11, 1200-1215.
[61] Wang, ZY, Agarwal, R., Bickers, DR og Mukhtar H. (1991) Protection against Ultraviolet B Radiation-Induced Photocarcinogenesis in Hairless Mouse by Green Tea Polyphenols. Carcinogenese, 12, 1527-1530. https://doi.org/10.1093/carcin/12.8.152
[62] Mittal, A., Elmets, CA og Katiyar, SK (2003) Diætfodring af proanthocyanidiner fra druekerner forhindrer fotokarcinogenese i SKH-1 hårløse mus: forhold til nedsat fedt- og lipidperoxidation. Carcinogenese, 24, 1379-1388. https://doi.org/10.1093/carcin/bgg095
[63] Wright, TI, Spencer, JM og Flowers, FP (2006) Chemoprevention of Nonmelanoma Skin Cancer. Journal of the American Academy of Dermatology, 54, 933- 946. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2005.08.062
[64] Aziz, MH, Reagan-Shaw, S., Wu, J., Longley, BJ og Ahmad, N. (2005) Chemoprevention of Skin Cancer by Grape Constituent Resveratrol: Relevance to Human Disease? FASEB Journal, 19, 1193-1195. https://doi.org/10.1096/fj.04-3582fje
[65] Katiyar, SK (2007) UV-induceret immunsuppression og fotokarcinogenese: kemoforebyggelse af kostbotaniske midler. Kræftbreve, 255, 1-11. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2007.02.010
[66] Korkina, LG, De Luca, C., Kostyuk, VA og Pastore, S. (2009) Plantepolyfenoler og tumorer: Fra mekanismer til terapier, forebyggelse og beskyttelse mod toksicitet af anti-kræftbehandlinger. Current Medicinal Chemistry, 16, 3943-3965.
[67] Nichols, JA og Katiyar, SK (2010) Skin Photoprotection by Natural Polyphenols: Anti-inflammatory, Antioxidant and DNA Repair Mechanisms. Archives of Dermatological Research, 302, 71-83. https://doi.org/10.1007/s00403-009-1001-3
[68] Cheimonidi, C., Samara, P., Polychronopoulos, P., Tsakiri, EN, Nikou, T., Myrianthopoulos, V., Sakellaropoulos, T., Zoumpourlis, V., Mikros, E., Papassideri, I. ., Argyropoulou, A. (2018) Selektiv cytotoksicitet af urtestoffet Acteosid mod tumorceller og dets mekanistiske indsigt. Redox Biology, 16, 169-178. https://doi.org/10.1016/j.redox.2018.02.015
[69] Abate-Shen, C. og Shen, MM (2002) Mouse Models of Prostate Carcinogenesis. Trends in Genetics, 18, S1-S5. https://doi.org/10.1016/S0168-9525(02)02683-5
[70] Van Bokhoven, A., Varella-Garcia, M., Korch, C., Johannes, WU, Smith, EE, Miller, HL, Nordeen, SK, Miller, GJ og Lucia, MS (2003) Molecular Characterization of Humane prostatacarcinomcellelinjer. Prostata, 57, 205-225. https://doi.org/10.1002/pros.10290
[71] Sun, WD, Chen, F. og Sun, Y. (2008) The Pharmacological Research of Acteoside
om virkningen hæmmet begyndende prostatahyperplasi hos rotter. Journal of Yangzhou University (Agricultural and Life Science Edition), udgave 4, 33-36.
[72] Wu, CH, Chen, CH, Hsieh, PF, Lee, YH, Kuo, WW og Wu, RC (2021)VerbascosideHæmmer den epiteliale-mesenkymale overgang af prostatacancerceller gennem High-Mobility Group Box 1/Receptor for Advanced Glycation End- Products/TGF- Pathway. Environmental Toxicology, 36, 1080-1089. https://doi.org/10.1002/tox.23107
[73] Schärer, OD (2003) Chemistry and Biology of DNA Repair. Angewandte Chemie International Edition, 42, 2946-2974. https://doi.org/10.1002/anie.200200523
[74] Han, HM, Kwon, YS og Kim, MJ (2016) Antioxidant og antiproliferativ aktivitet af ekstrakter fra vandkastanje (Trapa japonica Flow). Korean Journal of Medicinal Crop Science, 24, 14-20. https://doi.org/10.7783/KJMCS.2016.24.1.14
[75] Gilgun-Sherki, Y., Rosenbaum, Z., Melamed, E. og Offen, D. (2002) Antioxidantterapi ved akut centralnervesystemskade: Nuværende tilstand. Farmakologiske anmeldelser, 54, 271-284. https://doi.org/10.1124/pr.54.2.271
[76] Park, J., Xi, H., Han, J., Lee, J., og Kim, Y. (2020) Forudsigelse og identifikation af biokemisk vej for akteosid fra hele genomsekvenser af Abeliophyllum Distichum Nakai, Kultivar Ok Hwang 1ho. Journal of Convergence for Information Technology, 10, 76-91. https://doi.org/10.22156/CS4SMB.2020.10.03.076
[77] Jang, TW, Choi, JS og Park, JH (2020) Beskyttende og hæmmende virkninger af akteosid fra Abeliophyllum Distichum Nakai mod oxidativ DNA-skade. Molecular Medicine Reports, 22, 2076-2084. https://doi.org/10.3892/mmr.2020.11258
[78] Obied, HK, Prenzler, PD og Robards, K. (2008) Potent Antioxidant Biophenols from Olive Mill Waste. Food Chemistry, 111, 171-178. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2008.03.058
[79] Konczak, I., Obied, HK, Prenzler, PD, Rehman, AU og Robards, K. (2009) Chemistry and Bioactivity of Olive Biophenols in Some Antioxidant and Antiproliferative in Vitro Bioassays. Chemical Research in Toxicology, 22, 227-234. https://doi.org/10.1021/tx8004168
[80] Zhang, Y., Yuan, Y., Wu, H., Xie, Z., Wu, Y., Song, X., Wang, J., Shu, W., Xu, J., Liu, B. og Wan, L. (2018) Effekt af Verbascoside på apoptose og metastase i humant oralt planocellulært karcinom. International Journal of Cancer, 143, 980- 991. https://doi.org/10.1002/ijc.31378
[81] Sindhwani, S., og Chan, WC (2021) Nanoteknologi for moderne medicin: Næste skridt mod klinisk oversættelse. Journal of Internal Medicine, 289, 1-136. https://doi.org/10.1111/joim.13254
[82] Sim, S. og Wong, NK (2021) Nanotechnology and Its Use in Imaging and Drug Delivery (Review). Biomedicinske rapporter, 14, artikel nr. 42. https://doi.org/10.3892/br.2021.1418
[83] Hayes, AW og Loomis, TA (1996) Loomis's Essentials of Toxicology. Elsevier, Amsterdam.
[84] Etemad, L., Zafari, R., Vahdati-Mashhadian, N., Adel Moallem, S., Shirvan, ZO og Hosseinzadeh, H. (2015) Acute, Sub-Acute and Cell Toxicity of Verbascoside. Research Journal of Medicinal Plant, 9, 354-360. https://doi.org/10.3923/rjmp.2015.354.360
[85] Alfarouk, KO, Stock, CM, Taylor. S., Walsh, M., Muddathir, AK, Verduzco, D., Bashir, AH, Mohammed, OY, Elhassan, GO, Harguindey, S. og Reshkin, SJ (2015) Resistance to Cancer Chemotherapy: Failure in Drug Response fra ADME til P-GP. Cancer Cell International, 15, artikel nr. 71. https://doi.org/10.1186/s12935-015-0221-1
[86] Irani, K., Xia, Y., Zweier, JL, Sollott, SJ, Der, CJ og Fearon, ER (1997) Mitogenic Signaling Mediated by Oxidants in Ras-transformed Fibroblasts. Science, 275, 1649-1652. https://doi.org/10.1126/science.275.5306.1649
[87] Takahashi, A., Ohtani, N., Yamakoshi, K., Iida, SI og Tahara, H. (2006) Mitogenic Signaling and the p16 INK4a-Rb Pathway Cooperate to Enforce Irreversible Cellular Senescence. Nature Cell Biology, 8, 1291-1297. https://doi.org/10.1038/ncb1491
[88]Lu, B., Li, M., Zhou, F., Huang, W., Jiang, Y., Mao, S., Zhao, Y. og Lou, T. (2016) Osmanthus-duften Flower Phenylethanoid Glycosid-rigt ekstrakt: Akutte og subkroniske toksicitetsundersøgelser. Journal of Ethnopharmacology, 187, 205-212. https://doi.org/10.1016/j.jep.2016.04.049
