Del Ⅱ Adjuvansværdien af ​​Herba Cistanches, når de bruges i kombination med statin i murine modellerDel Ⅱ Adjuvansværdien af ​​Herba Cistanches, når de bruges i kombination med statin i murine modeller

for mere information:emily.li@wecistanche.com

Herba Cistanches ekstrakt

Diskussion

Det viste den nuværende undersøgelseHerba Cistanchervandekstrakt (HCE), når det samtidig behandles med simvastatin in vivo, kunne a) genoprette muskelvægte inklusive quadriceps og gastrocnemius muskler; b) reducere simvastatin-induceret forhøjet plasma CK; c) forbedre muskelglutathionniveauet (antioxidantstatus); d) genoprette mitokondrielt membranpotentiale i musklen; og e) reducere musklerbetændelse, og understøtter derfor yderligere vores hypoteseHerba Cistanches ekstraktkunne have gavnlige virkninger på simvastatin-induceret muskeltoksicitet.

Det har vi desuden for første gang bevistHerba Cistanches ekstraktkunne udøve en reduktion på: a) levervægt; b) i altleverlipidniveauer; og c) plasmalipidniveauer og CK i mus med højt fedtindhold. Disse data tyder på, at HCE har potentielle gavnlige virkninger på lever- og plasmalipidmetabolisme hos mus med diæt-induceret fedme. Tilsammen gav vores resultater videnskabeligt bevis for første gang, at HCE ikke kun udviste potentielle beskyttende virkninger på simvastatin-induceret toksicitet i muskler, men det kunne også have gavnlige virkninger på diæt-induceret ikke-alkoholisk fedtlever og hyperlipidæmi, når det blev brugt alene eller i kombination med simvastatin i reduceret dosis.

Det er tidligere dokumenteret, at statin kunne nedregulere selenoprotein, kompromittere antioxidantforsvaret og bidrage til dets negative virkninger2. I vores in vivo muskeltoksicitets-rottemodel observerede vi en signifikant reduktion i GPx-aktivitet i muskler fra simvastatin-behandlede rotter. Vores muskelgenekspressionsanalyse viste imidlertid, at simvastatin-induceret signifikant stigning i ekspressionen af ​​gener, der regulerer antioxidanter, herunder GPx1 og GPx7, såvel som i ekspressionen af ​​andre gener, der regulerer ROS-metabolisme og oxidativt stress, muligvis på grund af det faktum, at muskelceller havde gennemgået oxidativ stress som induceret af simvastatin og havde derfor til gengæld opreguleret ekspressionerne af GPxs og andre oxidativ stress-responsive gener som respons som forsvarsmekanisme23, 27. På den anden side øgede HCE alene også signifikant genekspressionen af GPx1, hvilket tyder påHerba Cistanches ekstrakthar stærk antioxidant aktivitet. Desuden viste vores resultater også, at simvastatin inducerede en signifikant reduktion i både muskelmitokondrielle MMP- og ROS-niveauer. Det er sandsynligt, at simvastatin inducerede overdreven oxidant-stressbelastningseksponering for muskelcellerne, hvilket forårsager en stigning i ROS-niveauer, som når et tærskelniveau, der udløser overgangen til mitokondriel membranpermeabilitet og fører til kollaps af mitokondriemembranpotentialet28-30. Mens genereret ROS kan derefter frigives til cytosol, hvilket fører til det betydelige fald i ROS-niveauer i mitokondriet som observeret i vores undersøgelse og forårsager mitokondriel og cellulær skade28-30. Disse observationer er i overensstemmelse med resultaterne fra tidligere litteratur. Statiner blev vist at inducere reaktive oxygenarter (ROS) og mitokondrielt oxidativt stress, såvel som at virke direkte på vævsmitokondrier for at inducere Ca2 plus-afhængig membranpermeabilitetsovergang (MPT)31, 32. Interessant nok kunne vores HCE potentielt forbedre anti- oxidativ status, især GPx-aktiviteten i musklen, og beskytter derved cellerne mod oxidativ stress-induceret kollaps i mitokondriel MMP og forbedrer bivirkningerne forårsaget af statiner. Ikke desto mindre kunne disse hypoteser bekræftes yderligere af yderligere mekanistiske undersøgelser.

Risikoen for at udvikle statin-induceret myopati er i høj grad forbundet med statinets type, dosis, lipofilicitet, lægemiddelinteraktioner, såvel som andre patientrelaterede risikofaktorer, herunder alder, komorbiditeter, køn, genetik og etnicitet33. Stigende undersøgelser antydede, at statin-induceret myopati er forbundet med genetiske polymorfismer i forskellige lægemiddeltransportører, autofagi-clearance-veje eller enzymer involveret i kreatinsyntese34-37. Mangravite et al. rapporterede for nylig en potentiel genetisk markør, der kunne være ansvarlig for nedsat risiko for statin-induceret myopati36. Glycinamidinotransferase er det hastighedsbegrænsende enzym, der kræves til kreatinbiosyntese. Kreatin syntetiseres primært i leveren og nyrerne, som derefter transporteres til skeletmuskulaturen for at understøtte cellulær energi36. Ikke desto mindre er ikke alle berørte patienter bærere af en sådan polymorfi på grund af menneskelig heterogenitet. Yderligere tilstrækkeligt drevne undersøgelser af velkarakteriserede statin-inducerede myopatitilfælde er berettiget for at bestemme deres betydning38-40. Dette havde også ført til andre formodede mekanismer, som muligvis kunne være ansvarlige for de statin-inducerede myopatier, såsom forstyrret calciumhomeostase, nedsat proteinprenylering og øget atrogin-1-ekspression34, 41.

I en anden nylig undersøgelse har Schirris et al. havde identificeret statin-lactoner, som omdannet af uridin-5'-diphosphat-glucuronosyltransferaser (UGT'er) fra deres farmakologisk aktive syreform i kroppen efter administration, havde spillet en stor rolle i at reducere den maksimale hastighed af mitokondriel ATP-produktion i C2C12-myoblaster42. Disse statin-lactoner hæmmede specifikt den enzymatiske aktivitet af CIII i respirationskæden og var generelt tre gange mere potente inducere af cytotoksicitet end deres tilsvarende syreformer41. Mere interessant er det, at der i muskelbiopsiprøven fra de statinbehandlede patienter blev observeret en markant ophobning af de lipofile statiner (syre og lakton) hos disse patienter41, det ville være umagen værd at bestemme niveauerne af statiner i musklen hos vores dyr og forstå, om HCE ville påvirke ophobningen af ​​statiner i muskler.

Vores resultater viste detHerba Cistanches ekstraktkunne have gavnlige virkninger på hyperlipidæmi, der kan sammenlignes med simvastatinbehandling ved den oprindelige dosis, og brugen afHerba Cistanches ekstraktsammen med den reducerede dosis af simvastatin reducerede den diæt-inducerede hyperlipidæmi yderligere, som så ud til at være endnu mere potent end simvastatinbehandling alene ved dens oprindelige dosis, hvilket tyder på en mulig additiv/synergistisk effekt mellemHerba Cistanches ekstraktog simvastatin på lipidmetabolisme. Denne additive effekt blev dog kun observeret på plasmakolesterol- og triglyceridniveauer, men ikke på hepatiske kolesterol- eller triglyceridniveauer, som det fremgår af manglen på signifikant forskel i leverlipidniveauer mellem HCE plus simvastatin-sambehandlingsgruppen ogHerba Cistanches ekstraktbehandling alene gruppe eller simvastatin behandling alene gruppe. Det er muligt, at HCE kun udøvede additiv/synergistisk effekt med simvastatin på reguleringen af ​​plasmalipidmetabolismen, men ikke på leverens lipidmetabolisme. Det ville være umagen værd at udføre yderligere urte-/lægemiddelinteraktionsundersøgelser mellem HCE og simvastatin for at bestemme, om HCE kunne interagere med simvastatin for at påvirke plasma- og leverkoncentrationerne af simvastatin og/eller dets metabolitter til kontrol af plasmalipidmetabolisme.

Tidligere litteratur antydede, at en nært beslægtet art Cistanche tubulosa kunne udøve en hypokolesterolæmisk effekt på både plasma og lever fra mus, der fik en kost med højt kolesterolindhold43. Selvom denne undersøgelse antydede potentialet af Cistanche tubulosa til at reducere plasma- og lever-TC, undersøgte det kun virkningerne på kolesterol, men ikke triglycerid. Virkningen af ​​Cistanche tubulosa på andre lipidniveauer er først blevet undersøgt mere på det seneste i en nylig undersøgelse udført af Xiong et al. som viste detCistanchetubulosakunne signifikant reducere både plasma TC og TG niveauer i DB/DB mus44. Ikke desto mindre anvendte denne undersøgelse brugen af ​​DB/DB-mus, som er genetisk modificerede dyr, der ikke direkte efterligner den virkelige kliniske situation, hvor hyperlipidæmi og ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) ofte er forårsaget af kronisk forbrug af den vestlige type diæt, dvs. højfedt kost. Der eksisterer dog ingen eksperimentelle data eller detaljerede undersøgelser, der undersøger virkningerne afCistanchedeserticolapå hyperlipidæmi eller NAFLD. For at afgøre omHerbaCistancher (Cistanchedeserticola) behandling af dyr fodret med højt fedtindhold resulterer i en forbedring af plasma- og leverlipidniveauer, udførte vi denne undersøgelse i C57BL/6-mus for at sammenligne virkningerne afHerba Cistancherbehandling af fedtfattig diæt-induceret metabolisk syndrom. HCE's potente evne til at reducere både plasma- og leverlipidindhold i overvægtige mus tyder på, at det kan være til terapeutisk fordel hos mennesker med diætinduceret metabolisk syndrom, især for overvægtige personer med hyperlipidæmi og NAFLD. Faktisk påvirker NAFLD 10-20 procent af den generelle befolkning og er almindeligt forekommende hos overvægtige eller diabetespatienter45. På nuværende tidspunkt er der ingen etableret behandling for det, og den nuværende foreslåede ledelsesstrategi er afhængig af diæt, vægttab og motion. Kosttilskud/næringsstoffer, der kan være med til at forsinke udviklingen eller lindre denne tilstand, er derfor af stor betydning46, 47. Selvom statiner har potentialet til at behandle hyperlipidæmi og muligvis reducere leverkolesterol, opstår der bekymringer med hensyn til deres negative virkninger på musklerne. På grund af forekomsten af ​​disse bivirkninger forbliver statiner underbrugt. Evnen af ​​HCE-administration til at udøve potent hypolipidæmisk virkning og terapeutisk effekt på diæt-induceret NAFLD har givet det store potentiale ved at blive brugt som en terapeutisk behandling/supplement rettet mod diæt-induceret metabolisk syndrom.

Som konklusion har denne undersøgelse givet et indblik i den nye tilgang til at brugeHerba Cistanches ekstraktat reducere muskeltoksiciteten forårsaget af statin, og forventede således store fordele hos de patienter med hyperlipidæmi, hvorved statinordination normalt ikke er mulig på grund af muskeltoksicitet. Desuden den hypokolesterolæmiske effekt afHerba Cistanches ekstraktgav yderligere fordele, hvorved den anvendte dosis af statin kunne reduceres. Naturligvis vil der være behov for yderligere undersøgelser for at undersøge urte-lægemiddelinteraktionen og farmakokinetikken mellem HCE og simvastatin, samt for at bestemme sikkerhedsproblemet vedrørende kombinationsanvendelse afHerba Cistanches ekstraktog simvastatin i en mere kronisk term i kliniske omgivelser.

Referencer

1. Golomb, BA & Evans, MA Statinbivirkninger: en gennemgang af litteraturen og beviser for en mitokondriel mekanisme. Am J Cardiovasc Drugs 8(6), 373-418 (2008).

2. Kromer, A. & Moosmann, B. Statin-induceret leverskade involverer krydstale mellem kolesterol- og selenoproteinbiosynteseveje. Mol Pharmacol. 75(6), 1421-9 (2009).

3. Tompson, PD et al. Statin-associeret myopati. JAMA. 289(13), 1681-90 (2003).

4. Kobayashi, M. et al. Bikarbonattilskud som en forebyggende måde ved statin-induceret muskelskade. J Pharm Pharm Sci 11(1), 1-8 (2008).

5. Rosenbaum, D. et al. Seponering af statinbehandling på grund af muskulære bivirkninger: en undersøgelse i det virkelige liv. Nutr Metab Cardiovasc Dis23(9), 871–5 (2013).

6. Arca, M. & Pigna, G. Behandling af statin-intolerante patienter. Diabetes Metab Syndr Obes 4, 155-66 (2011).

7. Vaklavas, C. et al. Molekylær basis for statin-associeret myopati. Åreforkalkning. 202(1), 18-28 (2009).

8. Kaufmann, P. et al. Toksicitet af statiner på rotteskeletmuskelmitokondrier. Cell Mol Life Sci 63, 2415-25 (2006).

9. Beltowski, J., Wojcicka, G. & Jamroz-Wisniewska, A. Bivirkninger af statiner - mekanismer og konsekvenser. Curr Drug Saf 4, 209-28 (2009).

10. Velho, JA et al. Statiner inducerer calciumafhængig mitokondriel permeabilitetsovergang. Toksikologi. 219, 124-32 (2006).

11. Kowaltowski, AJ, Castilho, RF & Vercesi, AE Mitokondriel permeabilitetsovergang og oxidativ stress. FEBS Lett 495, 12-5 (2001).

12. Siu, AH & Ko, KM Herba Cistanche-ekstrakt forbedrer mitokondriel glutathionstatus og respiration i rottehjerter med mulig induktion af afkoblingsproteiner. Pharm Biol. 48(5), 512-7 (2010).

13. Farmakopékommission. The Pharmacopoeia of the People's Republic of China 2010, Beijing: Chemical Industry Press.

14. Xiong, Q. et al. Hepatoprotektiv aktivitet af phenylethanoider fra Cistanche deserticola. Planta Med. 64(2), 120-5 (1998).

15. Cai, RL et al. Antitræthedsaktivitet af phenylethanoid-rigt ekstrakt fra Cistanche deserticola. Phytother Res. 24(2), 313-5 (2010).

16. Leung, HY & Ko, KM Herba Cistanche-ekstrakt forbedrer mitokondriel ATP-generering i rottehjerter og H9C2-celler. Pharm Biol.46(6), 418 (2008).

17. Lu, KG et al. Undersøgelse af kemiske bestanddele af Cistanche deserticola Ma. og Cistanche salsa (CA Mey) G. Beck. Traditionelle kinesiske urtemedicin. 26(3), 143 (1995).

18. Sui, ZF et al. Vandopløselig kulhydratforbindelse fra kroppen af ​​Herba Cistanches: Isolering og dens rensende effekt på frie radikaler i huden. Carbohydrate Polymers 85(1), 75 (2011).

19. Wat, E. et al. Den beskyttende effekt af Herba Cistanches på statin-induceret myotoksicitet in vitro. J Ethnopharmacol. 190, 68-73 (2016).

20. Bui-Xuan, NH et al. Fotoaktiveret pheophorbide-a, en aktiv komponent i Scutellaria barbata, forbedrer apoptose via undertrykkelse af ERK-medieret autofagi i de østrogenreceptornegative humane brystadenokarcinomceller MDA-MB-231. J Ethnopharmacol. 131(1), 95-103 (2010).

21. McLoughlin, TJ et al. Inflammatoriske celler i rottes skeletmuskulatur er forhøjet efter elektrisk stimulerede sammentrækninger. J Appl Physiol94(3), 876-82 (2003).

22. Peterson, JM et al. Ibuprofen og acetaminophen: effekt på muskelbetændelse efter excentrisk træning. Med Sci Sports Exerc35(6), 892–6 (2003).

23. Varma, V. et al. Muskelinflammatorisk respons og insulinresistens: synergistisk interaktion mellem makrofager og fedtsyrer fører til nedsat insulinvirkning. Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6), E1300-10 (2009).

24. Bligh, EG & Dyer, WJ En hurtig metode til total lipidekstraktion og oprensning. Can J Biochem Physiol 37(8), 911-7 (1959).

25. Wat, E. et al. Fosfolipidrigt mælkeekstrakt i kosten reducerer hepatomegali, hepatisk steatose og hyperlipidæmi hos mus fodret med en kost med højt fedtindhold. Åreforkalkning. 205(1), 144-50 (2009).

26. Harris, H. Om den hurtige omdannelse af hæmatoxylin til hæmatein i farvningsreaktioner. J Appl Micr 3, 777-780 (1900).

27. Nagasaka, H. et al. Forholdet mellem oxidativt stress og antioxidantsystemer i leveren hos patienter med Wilsons sygdom: levermanifestation i Wilsons sygdom som en konsekvens af øget oxidativt stress. Pediatr Res. 60(4), 472-7 (2006).

28. Zorov, DB et al. Reaktive oxygenarter (ROS)-induceret ROS-frigivelse: et nyt fænomen, der ledsager induktion af mitokondriel permeabilitetsovergang i hjertemyocytter. J Exp Med 192(7), 1001-14 (2000).

29. Zorov, DB et al. Mitokondriel ROS-induceret ROS-udgivelse: en opdatering og anmeldelse. Biochim Biophys Acta 1757(5-6), 509-17 (2006).

30. Zorov, DB et al. Mitokondrielle reaktive oxygenarter (ROS) og ROS-induceret ROS-frigivelse. Physiol Rev. 94(3), 909-50 (2014).

31. Velho, JA et al. Statiner inducerer calciumafhængig mitokondriel permeabilitetsovergang. Toksikologi 219(1-3), 124-32 (2006).

32. Kowaltowski, AJ et al. Mitokondriel permeabilitetsovergang og oxidativ stress. FEBS Lett. 495(1-2), 12-5 (2006).

33. Hofman, KB et al. En undersøgelse af FDA's AERS-database vedrørende muskel- og senebivirkninger knyttet til statin-lægemiddelklassen. PLoS One 7(8), e42866 (2012).

34. Abd, TT & Jacobson, TA Statin-induceret myopati: en gennemgang og opdatering. Ekspertudtalelse. Drug Saf 10, 373-387 (2011).

35. Taha, DA et al. Translationel indsigt i statin-induceret muskeltoksicitet: fra cellekultur til kliniske undersøgelser. Overs. Res. 164, 85-109 (2014).

36. Mangravite, LM et al. En statinafhængig QTL for GATM-ekspression er forbundet med statin-induceret myopati. Natur. 502, 377-380 (2013).

37. Needham, M. et al. Statin myotoksicitet: en gennemgang af genetiske følsomhedsfaktorer. Neuromuskul. Uorden. 24, 4-15 (2014).

38. Ballard, KD & Tompson, PD Beskytter nedsat kreatinsyntese mod statin myopati? Celle Metab. 18, 773-774 (2013).

39. Floyd, JS et al. GATM-locus replikeres ikke i rhabdomyolyseundersøgelse. Nature 513, E1–E3 (2014).

40. Luzum, JA et al. GATM-polymorfi forbundet med risikoen for statin-induceret myopati replikeres ikke i case-control-analysen af ​​715 dyslipidæmiske individer. Celle Metab. 21, 622-627 (2015).

41. Hanai, J. et al. Det muskelspecifikke ubiquitinligase-atrogin-1/MAFbx medierer statin-induceret muskeltoksicitet. J. Clin. Investere. 117, 3940-3951 (2007).

42. Schirris, TJ et al. Statin-induceret myopati er forbundet med mitochondrial Complex III-hæmning. Celle Metab. 22(3), 399-407 (2015).

43. Shimoda, H. et al. De hypokolesterolæmiske virkninger af Cistanche tubulosa-ekstrakt, en kinesisk traditionel råmedicin, hos mus. Am J Chin Med 37(6), 1125-38 (2009).

44. Xiong, WT et al. Antihyperglykæmiske og hypolipidæmiske virkninger af Cistanche tubulosa i type 2 diabetiske DB/DB mus. J Ethnopharmacol. 150(3), 935-45 (2013).

45. Farrell, GC & Larter, CZ Ikke-alkoholisk fedtleversygdom: fra steatose til cirrhose. Hepatology 43(2 Suppl 1), S99–S112 (2006).

46. ​​Portincasa, P. et al. Nuværende farmakologisk behandling af ikke-alkoholisk fedtlever. Curr Med Chem 13(24), 2889-900 (2006).

47. Cave, M. et al. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom: prædisponerende faktorer og ernæringens rolle. J Nutr Biochem 18(3), 184-95 (2007).