Abstrakt

Perirenalt fedtvæv, en af ​​fedtmasserne omkring nyrerne, kan fås fra raske donorer under en nyretransplantation. Perirenalt fedtvæv har kun nogensinde været kendt som et bindevæv til at beskytte nyrerne og nyrernes blodkar mod ekstern fysisk stimulering. Alligevel er fedtvæv for nylig begyndt at blive betragtet som et endokrine organ, og perirenalt fedtvæv anses nu for at have en direkte effekt på stofskiftesygdomme. Karakteristika ved perirenalt fedtvæv fra en rask donor er, at: (Ⅰ) Der er et stort antal brune fedtceller (70-80 procent af det samlede antal), (Ⅱ) De fleste af de brune fedtceller er inaktive i den hvilende celle cyklus, (Ⅲ) Aktiverende faktorer er konstant eksponering ved lav temperatur, hormoner, metastasefaktorer og miljøfaktorer, (Ⅳ) Anatomisk er et stort antal brune fedtceller fordelt tæt på binyrerne, (Ⅴ) Beige celler, der produceres ved at omdanne hvide adipocytter til brunlignende adipocytter, er meget aktive, (Ⅵ) Aktiverede celler udskiller BATokiner, og (Ⅶ) Energiforbrugseffektiviteten er høj. På trods af disse fordele forbrændes alt det perirenale fedtvæv fra en rask donor som medicinsk affald. Med henblik på dets anvendelse diskuterer denne anmeldelse de brune adipocytter og beige celler i perirenalt fedtvæv fra en sund donor og foreslår muligheder for deres kliniske anvendelse.

Nøgleord

perirenal; fedtvæv; sund donor; brune adipocytter; beige celler;Cistanche ekstrakt fordele

Klik her for at fåvirkningerne af Cistanche-fordele på nyrerne

Perirenalt fedtvæv

Der er tre typer fedt omkring nyrerne: pararenalt fedt, sinusfedt og perirenalt fedt. Det pararenale fedt er placeret uden for nyremembranen og består af hvidt fedt [1]. Det renale sinusfedt er fordelt omkring nyrekarrene, er til stede i nyremembranen og stiger med fedme. Det perirenale fedt er placeret i det retroperitoneale hulrum og anses for at være et simpelt bindevæv, der beskytter nyrerne og nyrekarrene mod ydre fysiske stimuli (Figur 1A) [1].

Figur 1. Karakterisering af perirenalt fedtvæv. (A) Anatomisk placering af perirenalt fedtvæv, (B) Perirenaladipose væv, der består af fedtcelletyper, (C) Termogenese af brune adipocytter til kalorieforbrænding, (D) Adipokiner, udskilt af brune, hvide og beige adipocytter, og (E) Browning-inducere til hvid adipocyttransformation til den beige celle.

Ikke desto mindre, da fedtvæv betragtes som et endokrint organ, der udskiller forskellige adipokiner og ikke kun energilagring, anses perirenalt fedtvæv for direkte at påvirke metaboliske sygdomme som diabetes, fedme og kardiovaskulære abnormiteter [2]. Som et endokrint organ indeholder perirenalt fedtvæv et stort antal brune adipocytter [3] og højt aktiverede beige celler genereret ved transformation af hvide adipocytter [4]. Derfor anses perirenalt fedtvæv for at være en meget nyttig kilde til celler til terapeutiske formål.

Dog forbrændes alt perirenalt fedtvæv fra raske donorer under nyretransplantation som medicinsk affald. For at øge muligheden for dets kliniske anvendelse gennemgår denne artikel karakteristika og potentielle anvendelser af perirenalt fedtvæv.

Adipocyttyper i perirenalt fedtvæv

Adipocytterne, der udgør det perirenale fedtvæv, er ligesom andre fedtvæv for det meste opdelt i hvide celler og brune celler (figur 1B). Hvide adipocytter lagrer energi i form af triglycerider, som nedbrydes til fedtsyrer og glycerol under faste. De påvirker appetitten og insulinfølsomheden på samme måde som endokrine organer ved at udskille hormonlignende molekyler som leptin og lipocalin. Samtidig opretholder brune adipocytter kropstemperaturen ved at frigive kemisk energi som varme gennem en afkoblingsprotein 1 (UCP1)-medieret vej, en forsvarsmekanisme mod hypotermi (Figur 1C) [6,7].

Histologisk har adipocytter en ensartet form adskilt af tynde kollagenintervaller. I hvide adipocytter skubbes cytoplasmaet til kanten af ​​trykket fra fedtdråber. I mellemtiden er kernen lille og tynd, ovalformet og skubbet til siden med en stor fedtdråbe i midten (Figur 1B(b)) [8]. Brune adipocytter er mindre og indeholder mange fedtdråber (figur 1B(a)) [3). Når hvide adipocytter har høj UCP1-ekspression og mange små fedtdråber, kaldes de beige celler (Figur 1B(c)) [9l.]. Beige celler er af anden oprindelse end brune adipocytter, men har samme energiforbrugende funktion som kalorier; derfor er de af klinisk værdi.

standardiseret Cistanche

Fordele ved brunt fedtvæv

Hovedrollen for brunt fedtvæv er at opretholde en konstant kropstemperatur ved at generere varme; generere 300 kcal og indtage 50 g brunt fedtvæv (Figur 1C) [10]. Den kalorieforbrændende virkning af brunt fedtvæv kan anvendes i behandlingen af ​​fedme og insulinresistens, som er stofskifteforstyrrelser forårsaget af overdreven energiakkumulering.

Når brune adipocytter aktiveres, fjernes glucose og fedtsyrer effektivt fra blodet; blodglukose elimineres ved at aktivere 3-adrenerge receptorer på den brune adipocytmembran, efterfulgt af øget syntese af glucosetransporter 1 (GLUT1), en glucosetransportør, af cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) i cytoplasmaet [11]. Plasmatriglycerider fjernes ved at aktivere lipoproteinproteaser og CD36 udskilles af brune adipocytter [12]. Aktivering af brune adipocytter kan således effektivt forbedre insulinfølsomheden og energiforbruget og reducere kropsvægten.

Indtil for nylig mente man, at brunt fedtvæv var fraværende hos mennesker på alle stadier fra spædbarnsalderen til voksenalderen. Men med udviklingen af ​​apparater til måling af metabolisk aktivitet (fluor-18-fluordeoxyglucose positron-emissionstomografi (18F-FDG-PET)/computertomografi (CT)), blev der fundet brunt fedtvæv i termofølsomt væv hos voksne [ 13]. Der blev især fundet en stor mængde brunt fedtvæv omkring nyren, som er meget aktivt [14]. I vores igangværende foreløbige eksperimenter beholdt vi 302 perifere fedtvæv; den gennemsnitlige vægt af nyredonorerne var 229,19 ± 136,53 g, og gennemsnitsalderen var 32,98 ± 9,94 år. Ved hjælp af 17 prøver målte vi fordelingen af ​​brunt fedt og fandt, at det var til stede i 10-60 procent (v/v) af vævet. Der var signifikante individuelle forskelle i mængden af ​​brunt fedt.

Brunt fedtvæv som varmegenerator

Organellerne involveret i energiproduktionen er mitokondrierne, og kemisk og termisk energi genereres gennem to kanaler i den indre mitokondriemembran. Protoner forlader mitokondrierne gennem elektronoverførselsvejen, hvilket forårsager en potentialforskel; kemisk energi (ATP) genereres, når protoner kommer ind gennem ATP-syntesekomplekset, og termisk energi genereres, når protoner kommer ind i UCP1-vejen, hvilket aktiverer fedtsyreoxidation i mitokondrierne (Figur 1C) [15].

Brunt fedt er et specielt væv, som vi bruger til at tilpasse os kulden. Når de udsættes for lave temperaturer, udskiller sympatiske nerver katekolaminer (især noradrenalin), og deres receptorer (3-adrenerge receptorer) aktiveres. Derefter aktiveres UCP1 i den indre mitokondriemembran. Temperaturrelaterede gener i brune adipocytter er kontinuerligt aktive, når vi oplever regelmæssige temperaturforskelle, men hvide adipocyt-afledte beige celler aktiveres kun, når vi oplever lav temperatur eksponering [16].

Cistanche tillæg

Brunt fedtvæv som et endokrint organ

Aktiverede brune adipocytter udskiller stoffer gennem endokrine veje, der påvirker andre metaboliske væv (motoriske muskler) og regulerer energistofskiftet [4] og inflammation [17]. Stofferne, der udskilles af brunt fedtvæv, kaldes brunt fedtvæv (BAT) adipokiner eller BATokiner og udskilles af autokrine, parakrine, perifere og endokrine veje (figur 1D) [18].

Autokrine og perifert udskilte stoffer er NGF, FGF2 og VEGF-A, som er involveret i væksten af ​​brune adipocytter, vaskularisering, neutralisering og blodgennemstrømningsprocesser; disse stoffer spiller en rolle i at aktivere brune adipocytter, når de udsættes for kolde omgivelser. De stoffer, der udskilles af det endokrine system, er IGF1 og FGF21. IGF1 spiller en rolle i at reducere koncentrationen af ​​glukose i blodet. FGF21 øges i blodet ved lave temperaturer ved at aktivere brune adipocytter [20], deltager i brunfarvningen af ​​hvide adipocytter [21] og regulerer energimetabolismen gennem lipoproteinets kataboliske vej [22]. Vi analyserede koncentrationerne af NGF, FGF2, VEGF-A, IGF1 og FGF21 ved hjælp af 10 perifert fedtvæv. Ifølge producentens instruktioner blev 25 g af hvert væv taget som det indledende volumen, og en stromal vaskulær fraktion (SVF) blev opnået under anvendelse af et manuel kit (Ustem kit, Ustem Biomedical, Seoul, Korea). Det endelige produktvolumen var 1 ml, og NGF 3,56±0,25 pg/mL, FGF2 230.27±167.24 pg/ml, VEGF-A 7.50±5.95 pg/ml, IGF1 2830.85± 5201,98 pg/ml og FGF21 3.36±0,19 pg/ml blev bestemt. fGF2, VEGF-A og IGF1 viste signifikante individuelle forskelle, mens NGF og FGF21 viste relativt ensartet ydeevne.

Brunt fedtvæv spiller også en rolle i den inflammatoriske reaktion. Anti-inflammatoriske BATokiner, der udskilles direkte af brune/beige adipocytter, er SLIT2-C, VEGFA, IGF-1, FGF21, CXCL14, L-PGDS, follistatin, IL6 og GDF15 [17]. Derudover, når et inflammatorisk mikromiljø udvikler sig (f.eks. fedme), øges infiltrationen af ​​makrofager og andre immunceller i fedtvæv. Immunceller udskiller hovedsageligt pro-inflammatoriske cytokiner, der hæmmer "overgangen fra hvid adipocyt til beige adipocyt" og fremmer "brun adipocytblegning". Fænotypisk hvide brune adipocytter udskiller pro-inflammatoriske BATokiner såsom Chemerin, IGF-1, CX3CL1, RBP4, TNF, GDF8, ET-1, IL6, IL1 og MCP1 [17]. De hvide brune adipocytter har reduceret termogen aktivitet og undertrykt energiforbrugskapacitet og mister således den fysiologiske effektivitet af brune adipocytter.

Brun fedme er også forbundet med cirkulerende exosomal miRNA'er. sekretion af exosomal mikroRNA'er af BAT undertrykker transkription. Da BAT blev transplanteret til mus, der manglede miRNA-processenzymet dicer, som laver mikroRNA'er, blev der observeret forskellige typer mikroRNA'er, glukosetolerance blev reduceret [23], og miR-92 vides at være forbundet med glukoseoptagelse i brunt fedt [24].

Urte Cistanche

REFERENCER

1. Liu, BX; Sun, W.; Kong, XQ Perirenal Fat: En unik fedtpude og potentielt mål for hjerte-kar-sygdomme. Angiologi 2019, 70, 584-593.

2. Fang, Y.; Xu, Y.; Yang, Y.; Liu, C.; Zhao, D.; Ke, J. Forholdet mellem perirenal fedttykkelse og reduceret glomerulær filtrationshastighed hos patienter med type 2-diabetes. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 6076145.

3. Jespersen, NZ; Feizi, A.; Andersen, ES; Heywood, S.; Hattel, HB; Daugaard, S.; Peijs, L.; Bagi, P.; Feldt-Rasmussen, B.; Schultz, HS; et al. Heterogenitet i den perirenale region af mennesker antyder tilstedeværelsen af ​​sovende brunt fedtvæv, der indeholder brune fedt-precursorceller. Mol. Metab. 2019, 24, 30-43.

4. Kiefer, FW Betydningen af ​​beige og brunt fedt hos mennesker. Endocr. Forbinde. 2017, 6, 70-79 kr.

5. Zhang, F.; Hao, G.; Shao, M.; Nham, K.; Nogen.; Wang, Q.; Zhu, Y.; Kusminski, CM; Hassan, G.; Gupta, RK; et al. An Adipose Tissue Atlas: En billedstyret identifikation af menneskelignende BAT og beige depoter hos gnavere. Celle Metab. 2018, 27, 252-262.e3.

6. Betz, MJ; Enerback, S. Human Brown Adipose Tissue: Hvad vi har lært indtil videre. Diabetes 2015, 64, 2352-2360.

7. Van den Beukel, JC; Grefhorst, A.; Hoogduijn, MJ; Steenbergen, J.; Mastroberardino, PG; Dor, FJ; Themmem, AP Kvinder har mere potentiale til at fremkalde brunfarvning af perirenalt fedtvæv end mænd. Fedme 2015, 23, 1671-1679.

8. Fagerberg, L.; Hallstrom, BM; Oksvold, P.; Kampf, C.; Djureinovic, D.; Odeberg, J.; Habuka, M.; Tahmasebpoot, S.; Danielsson, A.; Edlund, K.; et al. Analyse af den humane vævsspecifikke ekspression ved genom-dækkende integration af transkriptomik og antistofbaseret proteomik. Mol. Celle. Proteom. 2014, 13, 397-406.

9. Kiefer, FW Browning og termogen programmering af fedtvæv. Bedste praksis. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 2016, 30, 479-485.

10. Rothwell, NJ; Stock, MJ Luxuskonsumption, diæt-induceret termogenese og brunt fedt: Sagen i favør. Clin. Sci. 1983, 64, 19-23.

11. Olsen, JM; Sato, M.; Dallner, OS; Sandstrom, AL; Pisani, DF; Chambard, JC; Amri, EZ; Hutchinson, DS; Bengtsson, T. Glukoseoptagelse i brune fedtceller er afhængig af mTOR-kompleks 2-fremmet GLUT1-translokation. J. Cell Biol. 2014, 207, 365-374.

12. Bartelt, A.; Bruns, OT; Reimer, R.; Hohenberg, H.; Ittrich, H.; Peldschus, K.; Kaul, MG; Tromsdorf, U.; Weller, H.; Waurisch, C.; et al. Brunt fedtvævsaktivitet kontrollerer triglyceridclearance. Nat. Med. 2011, 17, 200-205.

13. Hany, TF; Gharehpapagh, E.; Kamel, EM; Buck, A.; Himms-Hagen, J.; von Schulthess, GK Brunt fedtvæv: En faktor, der skal tages i betragtning ved symmetrisk sporstofoptagelse i nakke- og øvre brystregion. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Billedbehandling 2002, 29, 1393-1398.

14. Svensson, PA; Lindberg, K.; Hoffmann, JM; Taube, M.; Pereira, MJ; Mohsen-Kanson, T.; Hafner, AL; Rizell, M.; Palming, J.; Dani, C.; et al. Karakterisering af brunt fedtvæv i det humane perirenale depot. Fedme 2014, 22, 1830–1837.

15. Brondani, LA; Assmann, TS; Duarte, GC; Gross, JL; Canani, LH; Crispim, D. Rollen af ​​afkoblingsprotein 1 (UCP1) på udviklingen af ​​fedme og type 2 diabetes mellitus. Arq. BH'er. Endokrinol. Metabol. 2012, 56, 215-225.

16. Harms, M.; Seale, P. Brunt og beige fedt: Udvikling, funktion og terapeutisk potentiale. Nat. Med. 2013, 19, 1252-1263.

17. Omran, F.; Christian, M. Inflammatorisk signalering og brunfedtaktivitet. Foran. Endokrinol. 2020, 11, 156.

18. Villarroya, F.; Cereijo, R.; Villarroya, J.; Giralt, M. Brunt fedtvæv som et sekretorisk organ. Nat. Rev. Endocrinol. 2017, 13, 26-35.

19. Gunawardana, SC; Piston, DW Tilbageførsel af type 1-diabetes hos mus ved transplantation af brunt fedtvæv. Diabetes 2012, 61, 674-682.

20. Hanssen, MJ; Broeders, E.; Samms, RJ; Vosselman, MJ; van der Lans, AA; Cheng, CC; Adams, AC; Van Marken Lichtenbelt, WD; Schrauwen, P. Serum FGF21-niveauer er forbundet med brun fedtvævsaktivitet hos mennesker. Sci. Rep. 2015, 5, 10275.

21. . Fisher, FM; Kleiner, S.; Douris, N.; Fox, EC; Mepani, RJ; Verdeguer, F.; Wu, J.; Kharitonenkov, A.; Flier, JS; Maratos-Flier, E.; et al. FGF21 regulerer PGC-1alfa og brunfarvningen af ​​hvidt fedtvæv i adaptiv termogenese. Genes Dev. 2012, 26, 271-281.

22. Schlein, C.; Talukdar, S.; Heine, M.; Fischer, AW; Krott, LM; Nilsson, SK; Brenner, MB; Heeren, J.; Scheja, L. FGF21 sænker plasmatriglycerider ved at accelerere lipoproteinkatabolisme i hvidt og brunt fedtvæv. Celle Metab. 2016, 23, 441-453.

23. Thomou, T.; Mori, MA; Dreyfuss, JM; Konishi, M.; Sakaguchi, M.; Wolfrum, C.; Rao, TN; Winnay, JN; Garcia-Martin, R.; Grinspoon, SK; et al. Fedt-afledte cirkulerende miRNA'er regulerer genekspression i andre væv. Natur 2017, 542, 450–455.

24. Chen, Y.; Buyel, JJ; Hanssen, MJ; Siegel, F.; Pan, R.; Naumann, J.; Schell, M.; Van Der Lans, A.; Schlein, C.; Froehlich, H.; et al. Exosomal mikroRNA miR-92en koncentration i serum afspejler aktiviteten af ​​brunt fedt hos mennesker. Nat. Commun. 2016, 7, 11420.

1. Joint Institute for Regenerative Medicine, Kyungpook National University, Daegu 41405, Korea;