Første del: Heme-oxygenases rolle-1 som immunmodulator ved nyresygdom

Abstrakt

Proteinet hæm oxygenase (HO)-1 er blevet impliceret i reglerne for flere immunologiske processer. Det er velkendt, at nyreskade påvirkes af immunmekanismer, og at forskellige former for nyresygdomme kan være et resultat af autoimmun sygdom. Den aktuelle undersøgelse beskriver i detaljer HO-1s rolle i nyresygdom og giver de seneste observationer af virkningen af ​​HO-1 på immunveje og -responser både i dyremodeller af immunmedierede sygdomsformer og indlæggelsesundersøgelser.

Nøgleord

hæm oxygenase; nyre; immunskade.

Klik her for at fåCistanche fordele

Introduktion Heme-oxygenase (HO)-1 er blevet forbundet med reguleringen af ​​immunologiske og patofysiologiske processer, såsom inflammation, apoptose og cytobeskyttelse, hovedsageligt gennem dets nedstrøms effektormolekyler, carbonmonoxid, bilirubin og biliverdin. Inflammation og autoimmune sygdomme er nøglefaktorer for nyresygdom. I nyrerne kan glomerulære kapillærer blive mål for inflammation, hvilket i sidste ende fører til alvorlig og irreversibel vævsskade. Inddragelsen af ​​HO-1 i immunmedierede former for nyreskade er blevet grundigt undersøgt. Den nuværende undersøgelse beskriver i detaljer den potentielle rolle, som HO-1 spiller i forskellige former for nyreskade, som mediator af immunologiske mekanismer, der driver sygdomsmanifestation og -progression.

De forskellige former for nyreskade opstår sædvanligvis på grund af beskadigelse af den renale glomerulus. På grund af deres højt specialiserede struktur og funktion er renal glomeruli kendt for at være særligt sårbare over for skader. Kort fortalt er glomerulus (figur 1) en trecellet struktur omgivet af den glomerulære (Bowmans) kapsel. Endotelceller beklæder den luminale side af den glomerulære basalmembran (GBM); epitelceller, også kendt som podocytter, er forankret på den ydre overflade af GBM; og mesangiale celler understøtter kapillærsløjferne. Glomeruli danner et komplekst mikrovaskulært leje, den glomerulære tuft, der fungerer som et meget selektivt plasmafilter, mens de bevarer højmolekylære molekyler og celler i cirkulation (figur 1).

HO-1 og IgA nefropati

IgA nefropati er en form for kronisk glomerulonefritis karakteriseret ved aflejring af IgA-immunkomplekser i glomeruli. Det er den mest almindelige form for glomerulonefritis på verdensplan (1] De fleste tilfælde er idiopatiske, men i de senere år er der opstået sekundære former for sygdommen efter forskellige infektioner (Haemophilus para in. influenza, HIV cytomegalovirus)[2].

Symptomerne omfatter indtræden af ​​makroskopisk hæmaturi sædvanligvis en eller to dage efter en afebril infektionsepisode, hvilket efterligner infektiøs glomerulonefritis. Urinanalyse af patienter med lgA har påvist tilstedeværelsen af ​​deforme røde blodlegemer og nogle gange røde blodlegemer. Mild proteinuri (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

Den patogene mekanisme, der forårsager IgA nefropati forbliver ukendt, men akkumuleret bevis har ført til "fire-hit-hypotesen", startende med et unormalt glykosyleringsmønster af IgA (galactose-deficient IgA1) manifesteret gennem øgede niveauer af dårligt O-galactosyleret lgA1 (gd) -lgA1) i blodcirkulationen, hvilket forårsager produktionen af ​​cirkulerende autoantistoffer og deraf følgende dannelse og aflejring af immunkomplekser i mesangium [4,5].

Diagnose af IgA nefropati bekræftes med en nyrebiopsi og immunfluorescensmetodologi, som afslører granulære IgA og komplementfaktor 3 (C3) aflejringer placeret i mesangium med foci af proliferative eller nekrotiske segmentale læsioner. Imidlertid betragtes mesangiallgA-aflejringer som ikke-specifikke og kan påvises ved mange andre lidelser, såsom immunoglobulin A-relateret vaskulitis, HIV-infektion, psoriasis, lungekræft og flere andre lidelser i bindevævet. Undersøgelse af nyrevævssnit opnået fra IgA-patienter under et elektronmikroskop viste øget cellularitet og en øget matrix i mesangium, den endocapillære proliferation af neutrofiler og subendotelaflejringer. Endelig påvises normale niveauer af komplementfaktorer med immunoassays, mens en forhøjet lgA plasmakoncentration nogle gange kan påvises med serumelektroforese (6].

Cistanche kosttilskud og Cistanche piller

Nitrogenoxid (NO) og avancerede oxidationsproteinprodukter (AOPP) er stærke markører for oxidativt stress, og deres forhøjede koncentrationer er blevet bestemt i serumprøver fra patienter med svær IgA glomerulopati [7]. Nakamura et al. sammenlignede patienter, der led af IgA nefritis med raske kontroller, og afslørede, at eksponering for oxidativt stress i IgA var af skadelig betydning for udviklingen af ​​nyreskade [8]. Dette kan skyldes underekspression af superoxiddismutase (SOD) og den deraf følgende forværring af vævsskade på grund af undertrykkelsen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) opfangende evne (10). Desuden har undersøgelser identificeret en dinukleotid guanosin thymin (GT) gentagelsespolymorfi af HO-1-genpromotoren, der resulterer i øget HO-1-ekspression, når GT-længden er kortere (S-allel) snarere end når den er længere (L-allel). Disse to forskellige alleler kan påvirke debut og progression af mange forskellige nyresygdomme [9], og adskillige undersøgelser har vist en direkte sammenhæng mellem korte (GT)n-gentagelser og en højere induktionshastighed af HO-1, hvilket fremmer progression af IgA nefropati [10].

Efter intravaskulær hæmolyse frigives fri hæm, det naturlige substrat for HO-1 og en kraftig aktivator af komplementkaskaden. Heme er blevet rapporteret at aktivere den alternative komplementvej [11] og kan derfor være impliceret i komplementmedieret nyreskade [12]. Fri hæm påvirker medfødte immunresponser gennem aktiveringen af ​​Toll-lignende receptor 4 og ROS-afhængige veje, som igen gennem komplekse signalveje fremmer ekspressionen af ​​proinflammatoriske cytokiner. Derudover udgør hæm-nedbrydningsbiprodukter (CO, biliverdin, bilirubin) og HO-1 nøglemolekyler, der opregulerer udskillelsen af ​​antiinflammatoriske cytokiner, såsom IL-10 [13] (figur 2). På den anden side er mange pro-inflammatoriske enzymer, såsom cyclooxygenase-2 (COX-2) og inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), hæmoproteiner, hvis funktioner kan blive svækket på grund af utilstrækkelig fri hæm, når det hæm er blevet katalyseret af HO-1 [14]. Mikro- og/eller makroskopisk hæmaturi er et typisk symptom på IgA nefropati, der tyder på potentiel induktion af HO -1 i glomeruli [15]. En tidligere undersøgelse brugte forskellige koncentrationer af hemin til at inducere glomerulær HO-1-ekspression in vitro og rapporterede, at når koncentrationen af ​​hemin nåede et kritisk niveau på 200 µM, begyndte HO-1-ekspression at falde. Dette kan delvist forklares ved, at forskellige former for glomerulær sygdom udviser øgede niveauer af frie radikaler (OH−), hydrogenperoxid (H2O2) og aktivt Fe^{2 plus}. Disse kan yderligere forstærkes af hæm-nedbrydningen af ​​HO; derfor kan en HO-1 udtryksbegrænsende mekanisme være nødvendig [16].

Det kliniske forløb af IgAN er meget variabelt. I mange tilfælde går sygdommen ubemærket hen og kræver ingen behandling. De vigtigste parametre, der påvirker sygdomsprogression, omfatter graden af ​​proteinuri, ukontrollerbar hypertension og histopatologiske læsioner på biopsier [17].

Patientvurdering udføres normalt med "IgA Nephropathy Prediction Tool" (IIgAN-PT), der bruger parametre som histologiske fund, eGFR, graden af ​​proteinuri, blodtryksværdien, medicin før biopsi og demografi (køn, alder, etnicitet) ) for at estimere den individuelle femårige risiko for nyreprogression mod nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Uafhængigt af IIgAN-PT-resultater bør alle patienter modtage understøttende hypertension og proteinuribehandling. Understøttende terapi består af medicin, der hæmmer renin-angiotensin-axonet, såsom angiotensin-receptorblokkere (ARB) eller angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEi) [18]. Disse reducerer både systemisk og intraglomerulært blodtryk - og dermed glomerulær skade på grund af hypertension - og sænker graden af ​​proteinuri. Hvis en patients eGFR er større end 30 ml/min/1,73 m², tilsætning af natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) til deres terapi kunne yderligere reducere proteinuri [19]. Endelig understøttes brugen af ​​steroider på grund af toksicitetseffekter kun i tilfælde af hurtige fald i nyrefunktionen og ukontrollerede stigninger i proteinuri [20].

HO-1 og membranøs nefropati (MN)

MN er en autoimmun glomerulær sygdom og en væsentlig årsag til nefrotisk syndrom i den voksne befolkning. Symptomerne omfatter snigende begyndelse af ødem, fremtrædende proteinuri med mildt urinsediment, normal eller forringet nyrefunktion og normalt eller forhøjet blodtryk 21]. Spontan remission kan ses hos omkring 30 procent af patienterne. I de fleste tilfælde (ca. 70 procent) rapporteres MN som idiopatisk. I disse tilfælde er antistoffer mod M-type phospholipase A2-receptoren (PLA2R) fundet i podocytter knyttet til det specifikke locus og danner immunkomplekser in situ, der aktiverer komplementmembranangrebskomplekset (MAC, C5b-9). MN kan dog også udvikle sig som sekundær MN på grund af en specifik ætiologisk faktor. Hovedårsagerne er solide tumorer (lunge, tyktarm, endetarm, nyre, brystmave), autoimmune sygdomme og mikrobielle infektioner. Faktisk, i områder, der er endemiske for infektioner, såsom malaria eller schistosomiasis, vil sidstnævnte bestå af hovedårsagen til MN [21].

Diagnosen MN er også baseret på nyrebiopsi. Optisk mikroskopi afslører den diffuse fortykkelse af GBM som en reaktion på den subepiteliale dannelse af immunkomplekser. Ingen cellulær hyperplasi eller inflammatoriske celler påvises. Den glomerulære basalmembran fortykkes homogent, men skaber gradvist fremspring ind i det subepitheliale rum, der til sidst omfavner og integrerer immunkomplekserne i det. Immunfluorescens detekterer granulære aflejringer af lgG og C3 langs kældermembranen. brane, mens elektronmikroskopi afslører diffus udslettelse af podocytfodprocesser samt tætte aflejringer i det subepiteliale område (21] Heymann et. al. beskrev for første gang en eksperimentel rottemodel af MN, hvor immunkompleksernes patogene rolle var bekræftet (22]. Heymann nefritis(HN) blev induceret gennem injektioner af proksimale tubuli børstekantantigener (aktivt HN) eller deres tilsvarende antistoffer (passivt HN) i rotter. Autoantigenmålet i HNis megalin, et transmembranprotein placeret i børstekanten af den proksimale tubuli og på podocytfodsprocesser hos rotter (23] Undersøgelser af aktiv og passiv HN viste, at subepiteliale aflejringer dannes in situ mod et konstitutionelt endogent antigen i stedet for gennem et cirkulerende immunkompleks 24). HN-modellen har gjort det muligt for forskere at identificere den vigtige rolle af komplementmedieret cytotoksicitet i podocytskade og proteinuri i denne model Tidlige undersøgelser i HN viste co-lokalisering af C3 og C5b-9 til immunaflejringerne. Endvidere blev det vist, at de podocytter, der var til stede i urinen fra passive HN-rotter, var belagt med C5b-9 [25]. HN-progression korrelerede med vedvarende urinudskillelse af C5b-9, hvilket indikerer kontinuerlig komplementaktivering ved GBM.

Herba Cistanche

Membranbundne proteiner, kendt som komplement regulatoriske proteiner (CRP'er), virker til at eliminere komplementaktivering og derfor MAC-dannelse og lysis. En velkendt CRP er den henfaldsaccelererende faktor (DAF, CD55). DAF accelererer henfaldet af C3- og C5-konvertaser og begrænser dermed MAC-dannelse [26]. Hos rotter er andre CRP'er Crry og CD59 [26]. Undersøgelser af DAF-ekspression i rotter har afsløret konstitutiv DAF-ekspression udelukkende i podocytter [27]. For at studere den beskyttende rolle af DAF i komplement-induceret podocyt-skade, genererede en tidligere undersøgelse en transgen rottemodel af DAF-udtømning (Daf -/-) [28]. Histologiske, kliniske og biokemiske undersøgelser (kreatinin niveauer, albuminuri, urin albumin til urin kreatinin ratio) i Daf plus/plus og Daf −/− rotter viste ingen signifikante forskelle før administration af komplementfikserende antistof anti-Fx1A. Efter anti-Fx1A-administration var proteinuriniveauer signifikant forhøjet hos Daf-/- rotter. Immunfluorescensfarvning hos rotter, der modtog anti-Fx1A, viste større C3-aflejringer i Daf-/- rotter end i Daf plus/plus-rotter, hvilket tyder på en beskyttende rolle for DAF i podocyt-komplement-induceret skade [28]. Adskillige undersøgelser har vist, at HO-1 opregulerer DAF, hvilket igen reducerer komplementaktivering og komplementmedieret skade [16]. I den sammenhæng kunne HO-1-induktion være et nyttigt værktøj som en potentiel behandlingsstrategi mod komplementmedieret glomerulonephritis via dens immunmodulerende virkninger, herunder DAF-induktion.

For at udforske de tidligere nævnte egenskaber ved HO-1, Wu et al. anvendte en eksperimentel dyremodel af induceret MN i BALB/c-mus ved at introducere intravenøst ​​kationisk bovint serumalbumin og opdele dyrene i tre grupper. Den første gruppe blev behandlet med en ugentlig intraperitoneal administration af cobalt-protoporphyrin (CoPP), en HO-1-inducer; den anden med tinprotoporphyrin (SnPP), en HO-1-hæmmer; og den tredje med saltvand. MN-CoPP-gruppen udviste en HO-1-opregulering og viste en klar forbedring af symptomer (et fald i proteinuri og normalisering af serumalbumin- og kolesterolniveauer). CoPP-behandling reducerede også signifikant produktionen af ​​serum anti-cBSA antistoffer. Selvom immunfluorescensfarvning forblev positiv for alle tre grupper, udviste MN-CoPP-gruppen mindre intensitet i den glomerulære membran og reducerede C3-aflejringer vedrørende de to andre grupper, især MN-SnPP-gruppen. Koncentrationerne af markører for oxidativt stress, såsom thiobarbitursyrereaktive stoffer (TBARS), blev evalueret både i serum og nyrer og fandtes at være væsentligt højere for ikke-MN-mus, men signifikante forskelle blev vurderet mellem MN-CoPP-gruppen og MN-SnPP-gruppen. CoPP-behandling reducerede oxidative stressmarkører både i serum og nyrer, hvilket tyder på, at HO-1 kan have en antioxidativ effekt på lokalt og systemisk niveau [29].

Komplementaktivering synes at inducere ROS i podocytter, der gennemgår mitokondriel dysregulering i MN [24]. Pyroptose er en nyligt identificeret type reguleret celledød, der følger efter bakterielle eller virale infektioner (40). Komplekse signalveje, herunder aktivering af inflammasomer og pro-inflammatoriske cytokiner, fører til aktivering af caspase-1 og følgelig dannelse af porer på membranerne, hvilket resulterer i celledød og overskud af pro-inflammatoriske cytokiner og ROS [30]. Wang et al. beskrev komplementmedieret pyroptose i podocytter med samtidig mitokondriel depolarisering og ROS-produktion. Blokering af ROS-produktion reverserede komplementmedieret pyroptose. Immunhistokemi af MN glomeruli bekræftede co-lokaliseringen af ​​pyroptose-relaterede proteiner, såsom caspase-1 og gastrin D (GSDMD), såvel som synaptopodin, et actin-associeret protein fundet i podocytter. Ydermere fremmede C3a og C5a overekspression af caspase-1 og GSDMD i podocytterne in vitro og påvirkede integriteten af ​​cellulære membraner og depolariseringen af ​​podocytmitokondriemembranerne. Når podocytterne fra MN-patienter blev inkuberet med inhibitorer af centrale pyroptosemolekyler, påvirkede C3a og C5a ikke podocytmembranintegriteten [31].

Cistanche ekstrakt

Nylige undersøgelser har vurderet HO-1s rolle i at blokere pyroptose. Kulilte (CO) som et biprodukt af HO-1-katalysen af ​​hemin ser ud til at blokere aktivering af caspase-1 gennem direkte hæmning af dets inducermolekyle, NLRP3-ASC [32,33] . Den NFE2--relaterede faktor (Nrf2) er en transkriptionel faktor, der regulerer det cellulære antioxidantrespons på oxidativt stress ved at inducere udtryk for antioxidant- og cytobeskyttende molekyler, hvoraf det ene er HO-1 [34]. Sirtuin er et deacetylaseprotein, der er essentielt for integriteten af ​​podocyters cytoskeletter [35]. Under stressforhold synes sirtuin at inducere overekspression af Nrf2, hvilket fører til opregulering af HO-1-ekspression i podocytter [36]. I en murin nyreiskæmi/reperfusion (I/R) skadesmodel, Diao et al. undersøgte rollen af ​​den NF-E2-relaterede faktor/hæm-oxygenase-1 (Nrf2/HO-1) som en beskyttende faktor mod pyroptose [37]. Protein arginin methylation transferase 5 (PRMT5) er involveret i et stort antal fysiologiske og patologiske tilstande, blandt dem embryonal udvikling, vævshomeostase og maligniteter [38]. PRMT5 er impliceret i I/R-induceret ROS-produktion. Dens hæmning resulterede i en opregulering af Nrf2/HO-1, en reduktion af oxidative stressmarkører og et fald i vævsskade [37].

Det meget varierende forløb af MN gør dets personlige behandling afgørende i forhold til risikoen for udvikling af nyrefunktion. Spontan remission kan forekomme hos omkring 30 procent af patienterne; dog bør alle patienter med proteinuri behandles enten med en angiotensinreceptorblokker (ARB) eller en ACEi i tre til seks måneder. I henhold til de seneste MN-behandlingsretningslinjer skal alle patienter vurderes for anti-M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) antistofniveauer i blodet før og under behandlingen, som fravær af anti-PLA2R antistoffer hos en patient med en initial positiv test indikerer remission. Kortikosteroider plus administration af cyclophosphamid sammen med understøttende behandling anbefales til patienter med svær nefrotisk syndrom og et hurtigt fald i nyrefunktionen ved sygdommens begyndelse [39]. Hos moderat- til højrisikopatienter kan immunsuppressiv behandling med rituximab, calcineurinhæmmere (CNI'er) og kortikosteroider plus cyclophosphamid anvendes, medmindre det er kontraindiceret på grund af alvorlig nyreinsufficiens, diffus interstitiel fibrose, hvis remission ikke opnås inden for seks måneder efter understøttende behandling alene. eller tilbagevendende infektioner [18].

Referencer

1. Barratt, J.; Feehally, J. IgA nefropati. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2005, 16, 2088-2097. [CrossRef]

2. Saha, MK; Julian, BA; Novak, J.; Rizk, DV Sekundær IgA nefropati. Nyre Int. 2018, 94, 674-681. [CrossRef]

3. Penfold, RS; Prendecki, M.; McAdoo, S.; Tam, FW Primær IgA nefropati: Aktuelle udfordringer og perspektiver. Int. J. Nephrol. Renov. Dis. 2018, 11, 137-148. [CrossRef] [PubMed]

4. Suzuki, H. Biomarkører for IgA nefropati baseret på multi-hit patogenese. Clin. Exp. Nephrol. 2019, 23, 26-31. [CrossRef] [PubMed]

5. Dotz, V.; Visconti, A.; Lomax-Browne, HJ; Clerc, F.; Hipgrave Ederveen, AL; Medjeral-Thomas, NR; Cook, HT; Pickering, MC; Wuhrer, M.; Falchi, M. O- og N-glycosylering af serumimmunoglobulin A er forbundet med IgA nefropati og glomerulær funktion. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2021, 32, 2455-2465. [CrossRef]

6. Yau, T.; Korbet, SM; Schwartz, MM; Cimbaluk, DJ Oxford-klassifikationen af ​​IgA nefropati: En retrospektiv analyse. Er. J. Nephrol. 2011, 34, 435-444. [CrossRef]

7. Descamps-Latscha, B.; Witko-Sarsat, V.; Nguyen-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gausson, V.; Mothu, N.; Cardoso, C.; Noel, LH; Guerin, AP; London, GM; et al. Tidlig forudsigelse af IgA nefropati progression: Proteinuri og AOPP er stærke prognostiske markører. Nyre Int. 2004, 66, 1606-1612. [CrossRef] [PubMed]

8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaya, T.; Kawagoe, Y.; Suzuki, T.; Ueda, Y.; Koide, H.; Node, K. Gunstige virkninger af olmesartan og temocapril på fedtsyrebindende proteinniveauer af levertype i urinen hos normotensive patienter med immunglobin A nefropati. Er. J. Hypertens. 2007, 20, 1195-1201. [CrossRef] [PubMed]

9. Courtney, AE; McNamee, PT; Heggarty, S.; Middleton, D.; Maxwell, AP Association of functional haem oxygenase-1 genpromotor polymorfi med polycystisk nyresygdom og IgA nefropati. Nephrol. Urskive. Transplantation. Af. Publ. Eur. Urskive. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2008, 23, 608-611. [CrossRef]

10. Chin, HJ; Cho, HJ; Lee, TW; Na, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kim, S.; Jeon, USA; Gør, JY; Park, JW; et al. Hæm oxygenase-1 genotypen er en risikofaktor for nyreinsufficiens af IgA nefropati ved diagnose, hvilket er en stærk forudsigelse for dødelighed. J. Koreansk Med. Sci. 2009, 24, S30–S37. [CrossRef]

11. Merle, NS; Grunenwald, A.; Rajaratnam, H.; Gnemmi, V.; Frimat, M.; Figueres, ML; Knockaert, S.; Bouzekri, S.; Charue, D.; Noe, R.; et al. Intravaskulær hæmolyse aktiverer komplement via cellefri hæm og hæm-belastede mikrovesikler. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]

12. Frimat, M.; Tabarin, F.; Dimitrov, JD; Poitou, C.; Halbwachs-Mecarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Komplementaktivering af hæm som et sekundært hit for det atypiske hæmolytiske uremiske syndrom. Blood 2013, 122, 282-292. [CrossRef]

13. Li, Y.; Ma, K.; Han, Z.; Chi, M.; Sai, X.; Zhu, P.; Ding, Z.; Sang, L.; Liu, C. Immunmodulerende virkninger af Heme Oxygenase-1 ved nyresygdom. Foran. Med. 2021, 8, 708453. [CrossRef]

14. Gosselin, R.; Jeney, V.; Soares, MP Mekanismer for cellebeskyttelse ved hæmoxygenase-1. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 323-354. [CrossRef]

15. Shepard, M.; Dhulipala, P.; Kabaria, S.; Abraham, NG; Lianos, EA Heme oxygenase-1 lokalisering i rottenefronet. Nephron 2002, 92, 660-664. [CrossRef]

16. Detsika, MG; Lianos, EA Regulering af komplementaktivering af Heme Oxygenase-1 (HO-1) ved nyreskade. Antioxidanter 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]

17. Trimarchi, H.; Barratt, J.; Cattran, DC; Cook, HT; Coppo, R.; Haas, M.; Liu, ZH; Roberts, IS; Yuzawa, Y.; Zhang, H.; et al. Oxford Classification of IgA Nephropathy 2016: En opdatering fra IgA Nephropathy Classification Working Group. Nyre Int. 2017, 91, 1014-1021. [CrossRef]

18. Rovin, BH; Adler, SG; Barratt, J.; Bridoux, F.; Burdge, KA; Chan, TM; Cook, HT; Fervenza, FC; Gibson, KL; Glassock, RJ; et al. Resumé af KDIGO 2021-retningslinjen for håndtering af glomerulære sygdomme. Nyre Int. 2021, 100, 753-779. [CrossRef] 19. Barratt, J.; Floege, J. SGLT-2 hæmning i IgA nefropati: Den nye standard for pleje? Nyre Int. 2021, 100, 24-26. [CrossRef] [PubMed]

20. Nyresygdom: Forbedring af globale resultater Glomerulære sygdomme arbejdsgruppe. KDIGO 2021 kliniske retningslinjer for håndtering af glomerulære sygdomme. Nyre Int. 2021, 100, S1-S276. [CrossRef] [PubMed]

21. Keri, KC; Blumenthal, S.; Kulkarni, V.; Beck, L.; Chongkrairatanakul, T. Primær membranøs nefropati: Omfattende gennemgang og historisk perspektiv. Postgrad. Med. J. 2019, 95, 23-31. [CrossRef]

22. Heymann, W.; Hackel, DB; Harwood, S.; Wilson, SG; Hunter, JL Produktion af nefrotisk syndrom hos rotter med Freunds adjuvanser og rottenyresuspensioner. Proc. Soc. Exp. Biol. Medicin. Soc. Exp. Biol. Med. 1959, 100, 660-664. [CrossRef]

23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaschki, D.; Orlando, RA Heymann nefritis antigene kompleks: Megalin (gp330) og RAP. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 1995, 6, 35-47. [CrossRef]

24. Cybulsky, AV; Quigg, RJ; Salant, DJ Eksperimentel membranøs nefropati redux. Er. J. Physiol. Ren. Physiol. 2005, 289, F660–F671. [CrossRef]

25. Ma, H.; Sandor, DG; Beck, LH, Jr. Komplementets rolle i membranøs nefropati. Semin. Nephrol. 2013, 33, 531-542. [CrossRef] [PubMed]

26. Miwa, T.; Song, WC Membrane komplement regulatoriske proteiner: Indsigt fra dyreforsøg og relevans for humane sygdomme. Int. Immunopharmacol. 2001, 1, 445-459. [CrossRef] [PubMed]

27. Bao, L.; Spiller, OB; St John, PL; Haas, M.; Hack, BK; Ren, G.; Cunningham, PN; Doshi, M.; Abrahamson, DR; Morgan, BP; et al. Henfaldsaccelererende faktorekspression i rottenyren er begrænset til den apikale overflade af podocytter. Nyre Int. 2002, 62, 2010-2021. [CrossRef]

28. Detsika, MG; Goudevenou, K.; Geurts, AM; Gakiopoulou, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Generering af en ny decay accelerating factor (DAF) knock-out rottemodel ved brug af clustered, regelmæssigt indskudte korte palindromiske gentagelser, (CRISPR)/associeret protein 9 (Cas9), genomredigering. Transgen Res. 2021, 30, 11-21. [CrossRef] [PubMed]

29. Wu, CC; Lu, KC; Lin, GJ; Hsieh, HY; Chu, P.; Lin, SH; Sytwu, HK Melatonin øger endogen hæmoxygenase-1 og undertrykker immunresponser for at lindre eksperimentel murin membranøs nefropati. J. Pineal Res. 2012, 52, 460-469. [CrossRef]

30. Yu, P.; Zhang, X.; Liu, N.; Tang, L.; Peng, C.; Chen, X. Pyroptosis: Mekanismer og sygdomme. Signaltransdukt. Mål. Ther. 2021, 6, 128. [CrossRef]

31. Wang, H.; Lv, D.; Jiang, S.; Hou, Q.; Zhang, L.; Li, S.; Zhu, X.; Xu, X.; Wen, J.; Zeng, C.; et al. Komplement inducerer podocytpyroptose i membranøs nefropati ved at mediere mitokondriel dysfunktion. Celledød Dis. 2022, 13, 281. [CrossRef]

32. Shi, J.; Zhao, Y.; Wang, K.; Shi, X.; Wang, Y.; Huang, H.; Zhuang, Y.; Cai, T.; Wang, F.; Shao, F. Spaltning af GSDMD af inflammatoriske caspaser bestemmer pyroptotisk celledød. Nature 2015, 526, 660–665. [CrossRef]

33. Fu, L.; Zhang, DX; Zhang, LM; Sang, YC; Liu, FH; Li, Y.; Wang, XP; Zheng, WC; Wang, XD; Gui, CX; et al. Eksogent kulilte beskytter mod mitokondriel DNA-induceret hippocampus pyroptose i en model af hæmoragisk shock og genoplivning. Int. J. Mol. Med. 2020, 45, 1176-1186. [CrossRef]

34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, en kardinalmodulator af reguleret celledød og inflammation. Cells 2021, 10, 515. [CrossRef]

35. Nakatani, Y.; Inagi, R. Epigenetisk regulering gennem SIRT1 i podocytter. Curr. Hypertens. Rev. 2016, 12, 89-94. [CrossRef] [PubMed]

36. Chen, XJ; Wu, WJ; Zhou, Q.; Jie, JP; Chen, X.; Wang, F.; Gong, XH Avancerede glykeringsslutprodukter inducerer oxidativt stress gennem Sirt1/Nrf2-aksen ved at interagere med AGE-receptoren under diabetiske forhold. J. Cell. Biochem. 2018. [CrossRef] [PubMed]

37. Diao, C.; Chen, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Wu, J.; Wang, L. Inhibering af PRMT5 dæmper oxidativ stress-induceret pyroptose via aktivering af Nrf2/HO-1-signalvejen i en musemodel af nyreiskæmi-reperfusionsskade. Oxidativ Med. Celle. Longev. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]

38. Kim, H.; Ronai, ZA PRMT5 funktion og målretning i cancer. Cellestress 2020, 4, 199-215. [CrossRef]

39. Fernandez-Juarez, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Justino, J.; Sevillano, A.; Caravaca-Fontan, F.; Avila, A.; Rabasco, C.; Cabello, V.; Varela, A.; et al. STARMEN-studiet indikerer, at alternerende behandling med kortikosteroider og cyclophosphamid er bedre end sekventiel behandling med tacrolimus og rituximab ved primær membranøs nefropati. Nyre Int. 2021, 99, 986-998. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 og Maria G. Detsika 2,

1. Nefrologisk afdeling, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Aretaieion University Hospital, 11528 Athen, Grækenland

2. 1st Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos og M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, 10675 Athen, Grækenland