Første del, der undersøger nye behandlingsmuligheder for patienter med kronisk nyresygdom i type 2-diabetes: Finerenons rolle

Abstrakt

På trods af standardbehandlingen går patienter med kronisk nyresygdom (CKD) og type 2-diabetes (T2D) videre til dialyse, bliver indlagt på hospitalet for hjertesvigt og dør for tidligt. Overaktivering af mineralocorticoid-receptoren (MR) forårsager betændelse og fibrose, der skader nyre og hjerte. Finerenone, en ikke-steroid, selektiv MR-antagonist, giver nyre- og hjertebeskyttelse i både dyremodeller og kliniske fase II-studier; virkningerne på serumkalium og nyrefunktionen er minimal. Omfatter det hidtil største CKD-resultatprogram, FIDELIO-DKD (FINerenon til reduktion af nyresvigt og sygdomsprogression i diabetisk nyresygdom) og FIGARO-DKD (FINerenon til reduktion af kardiovaskulær mortalitet og sygelighed i nyresygdomme hos tridiabetikere med nyresygdomme) og sikkerhed af finere enone på nyresvigt og kardiovaskulære udfald fra tidlig til fremskreden CKD i T2D. Ved at inkludere ekkokardiogrammer og biomarkører udvider de vores forståelse af patofysiologi; ved at inkludere livskvalitetsmålinger giver de patientcentrerede resultater; og ved at inkludere understuderede, men alligevel højrisiko kardiorenale subpopulationer, har de potentialet til at udvide omfanget af terapi i T2D med CKD.

søgeord

albuminuri, CKD, klinisk forsøg, diabetisk nyresygdom, mineralocorticoid receptorantagonist.

Klik her for at fåCistanche-fordele

Introduktion

Diabetes er den førende årsag til kronisk nyresygdom (CKD) [1, 2], er en risikofaktor for progression af CKD til end-stage nyresygdom (ESKD) [3], og er dyr [4]. I 2015 var amerikanske Medicare-udgifter mere end $64 milliarder og $34 milliarder for henholdsvis CKD og ESKD, mens de samlede britiske udgifter, der kan tilskrives CKD, blev anslået til £1,45 milliarder i 2010 [4, 5]. CKD i type 2-diabetes (T2D) er også forbundet med nedsat forventet levetid. En nylig undersøgelse af 512 700 patienter viste, at mens diabetes i sig selv kan reducere den forventede levetid med 10 år og tidlig CKD med 6 år, forkorter tidlig CKD med T2D livet med 16 år [6]. De med tidlig CKD i T2D er meget mere tilbøjelige til at dø end udvikle sig til ESKD, men de er ofte udelukket fra randomiserede forsøg med nyresvigt. Desuden er både diabetes og CKD stærkt forbundet med kardiovaskulær (CV) sygdom [2, 7]. Især albuminuri, en markør for nyreskade, er en uafhængig prædiktor for CV og dødelighed af alle årsager [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Men på trods af brugen af ​​ACE'er eller ARB'er og samtidig brug af SGLT2is, er der stadig et udækket behov for at reducere både den resterende risiko for progression til ESKD og CV morbiditet og mortalitet [11, 14].

Der er voksende evidens for, at patofysiologisk overaktivering af mineralocorticoid-receptoren (MR) fører til betændelse og fibrose og er en vigtig drivkraft for udviklingen af ​​CKD og dens associerede sygelighed. Derfor bliver blokade af MR undersøgt som en ny behandlingsmetode til at bremse udviklingen af ​​CKD [15, 16]. Interventioner i tidlig CKD [Nyresygdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) stadier G1A2, G2A1 eller G2A2] er mere effektive til at forsinke progressionen af ​​CKD og CKD-relateret morbiditet og dødelighed [12, 17]. Reduktion af betændelse og fibrose på det tidligst mulige stadium kan derfor vise sig at være den mest effektive intervention. Selvom de steroide hormoner, der aktiverer MR-aldosteron og cortisol, er velkendte for de fleste læger, er MR-antagonister (MRA) ikke indiceret til brug hos patienter med CKD og T2D og er derfor ikke almindeligt anvendte [18-21]. Desuden findes der kun begrænsede data til støtte for deres anvendelse i denne patientpopulation. De tilgængelige steroide MRA'er, spironolacton og eplerenon, er begge effektive til at reducere dødelighed og hospitalsindlæggelse i behandlingen af ​​hjertesvigt [22, 23]; deres rolle i at reducere hastigheden af ​​progression af nyresygdom til ESKD er imidlertid ukendt. Finerenone er en ny, ikke-steroid, selektiv MRA, der har en høj affinitet for MR og en unik bindingsmåde, der har vist sig at reducere inflammation og fibrose i dyremodeller [16, 24-27]. Derudover har fase II-forsøg vist signifikante reduktioner i albuminuri med finere enon og bivirkninger sammenlignet med placebo, samt mindre hyperkaliæmi sammenlignet med spironolacton [28]. FIDELIO-DKD (FINerenon til reduktion af nyresvigt og sygdomsprogression ved diabetisk nyresygdom) og FIGARO-DKD (finerenon til reduktion af kardiovaskulær mortalitet og sygelighed ved diabetisk nyresygdom) er baseret på både biologiske promisibilitetsdata og plausiobilitetsdata. II forsøg [16]. Her undersøger vi hvilken rolle disse forsøg spiller i at give nye behandlingsmuligheder for at forbedre kardiorenale resultater hos patienter med CKD i T2D. Vi fremhæver brugen af ​​finere enone som en ny behandlingstilgang til CKD i T2D. Vi undersøger begrundelsen for at have et randomiseret klinisk forsøgsprogram med to uafhængige og individuelt drevne forsøg, der vurderer nyre- og CV-beskyttende virkninger af finere enone sammenlignet med placebo ud over standard baggrundsterapi.

Cistanche-ekstrakt og Cistanche-pulver

Virkningsmekanismen af ​​Finerenone

MR tilhører superfamilien af ​​nukleare hormonreceptorer og udtrykkes overvejende i hjerte, nyrer, vaskulatur, hjerne, tarm og myeloidceller [15]. Det er velkendt, at MR-genekspression styrer væske, elektrolyt og hæmodynamisk homeostase [16, 29]. En mindre kendt kendsgerning er, at overaktivering af MR, impliceret i kroniske patofysiologiske sygdomstilstande såsom T2D og CKD, resulterer i høje niveauer af inflammation og fibrose, der fører til end-organ skader i kardiorenal sygdom (Figur 1) [15, 16] .

Både steroide MRA'er såvel som nye, ikke-steroide MRA'er kan bruges til at hæmme MR-overaktivering og reducere dens skadelige virkninger ved at reducere proinflammatorisk og profibrotisk genekspression [16, 29]. Spironolacton og eplerenon har begge vist en effektiv reduktion i CV-morbiditet og mortalitet hos patienter med kronisk hjertesvigt og reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion [15]. Derudover har spironolacton vist sig at forbedre endothelial dysfunktion og øge nitrogenoxid-biotilgængeligheden hos patienter med hjertesvigt og derved reducere CV-dødeligheden [30]. Denne fordel blev dog ikke observeret hos patienter med diabetes [31]. Det er vigtigt, at steroide MRA'er ikke er indiceret til behandling af patienter med CKD og T2D; deres brug er forbundet med hyperkaliæmi og, for den ikke-selektive MRA spironolacton, antiandrogene bivirkninger såsom gynækomasti (som angivet i spironolacton USA og Storbritannien ordinationsinformation) [18, 21]. Endvidere har undersøgelser vist en stigning i niveauer af kortisol og glykeret hæmoglobin (HbA1c) hos patienter, der får spironolacton [32, 33]. I modsætning hertil blev der ikke observeret ændringer i HbA1c med finere enon i fase II studier [34]. Eplerenon er kontraindiceret til hypertensive patienter med kreatininclearance<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

Finerenon resulterer i MR-blokade, der er mindst lige så potent som spironolacton (figur 1) og mere selektiv end eplerenon [27]. I modsætning til spironolacton og eplerenon har finere enon en ikke-steroid struktur, der tillader den at binde til MR med en unik mekanisme til at hæmme rekrutteringen af ​​transkriptionelle cofaktorer involveret i ekspressionen af ​​hypertrofiske, proinflammatoriske og profibrotiske gener [36, 37]. I prækliniske dyremodeller kommer nyrefordelene ved finere enon til udtryk ved følgende: reduceret ekspression af proinflammatoriske og profibrotiske markører i nyren, beskyttelse mod glomerulær, tubulær og renal vaskulær skade og en forbedring af proteinuri [24-26]. Også sammenlignet med en equinatriuretisk dosis af den steroide MRA-eplerenon, viste finere enon en mere effektiv reduktion i hjertehypertrofi, proteinuri, inflammation og fibrose i nyrerne i gnavermodeller [24, 37, 38].

Et vigtigt spørgsmål, der dukker op, er, om nye MRA'er kan beskytte nyren og samtidig reducere risikoen for hyperkaliæmi. Prækliniske undersøgelser viser, at det er muligt at opnå kardiorenal beskyttelse ved MR-blokade uden at forårsage hyperkaliæmi. Data fra Huang et al. [29], ved brug af celletype MR knockout-mus, tyder på, at nedsat myeloid MR-signalering kan beskytte nyren uden at påvirke kaliumniveauerne i urinen. Prækliniske undersøgelser med BR-4628, en forløber for finere enon, har også vist en forbedring af nyrernes struktur og funktion uden væsentlig effekt på natrium og kalium i urinen [39]. Endelig blev finere enon vist at hæmme makrofaginfiltration i betændt nyrevæv ved blokade af myeloid MR i en gnaver CKD-model [26].

Nye data fra fase II-forsøg med finere enon hos patienter med hjertesvigt og patienter med CKD og T2D viser, at hverken hyperkaliæmi eller reduktioner i nyrefunktionen var begrænsende faktorer for dets anvendelse [15]. De nøjagtige årsager til de minimale virkninger af finere enon på serumkaliumniveauer er uklare. Det kan dog være relateret til den distinkte måde af MR-antagonisme af finere enon og efterfølgende transkriptionel cofaktorrekruttering, dens korte plasmahalveringstid og mangel på aktive metabolitter og vævsfordelingskarakteristikaene for finere enon, som har en ligelig fordeling til hjertet og nyrerne, i modsætning til spironolacton og eplerenon, som udviser højere lægemiddelakkumulering i nyren [24] (figur 1).

Cistanche piller

Finalone fase ii program

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 patienter og blev designet til at teste sikkerheden og effektiviteten af ​​finere enon hos patienter med T2D og CKD eller med hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion med T2D og/eller CKD (Supplerende data, tabel 1) [28, 40, 41]. ARTS fase IIa-studiet viste, at finere enon var forbundet med en signifikant mindre stigning i serumkalium sammenlignet med spironolacton, men var mindst lige så effektiv til at reducere hjertebiomarkører for hæmodynamisk stress [B-type natriuretisk peptid og N-terminalt prohormon B-type natriuretikum peptid (NT-proBNP)] og albuminuri hos patienter med stabilt kronisk hjertesvigt [41]. Desuden var forekomsten af ​​bivirkninger relateret til den forværrede nyrefunktion lavere med finere enon sammenlignet med spironolacton [41].

I ARTS-HF (ARTS-hjertesvigt) fase IIb-studiet hos patienter behandlet inden for 7 dage efter hospitalsindlæggelse for forværret hjertesvigt, reducerede finere enone NT-proBNP-niveauer i samme grad sammenlignet med eplerenon [40]. Imidlertid forekom det eksplorative sammensatte endepunkt for død af enhver årsag, CV-hospitalsindlæggelse eller nødsituation for forværret hjertesvigt mindre hyppigt med finere enon sammenlignet med eplerenon, med mindre gennemsnitlige stigninger i serumkalium observeret (Supplerende data, tabel 1) [40] .

ARTS-DN (ARTS-Diabetic Nephropathy) fase IIb undersøgelse af 823 patienter med T2D og albuminuri [urin albumin: kreatinin ratio (UACR) 30 mg/g] i stabil behandling med en ACEi eller ARB evaluerede sikkerheden og effektiviteten af ​​forskellige en gang -daglige doser af finere enon (op til 20 mg) sammenlignet med placebo [28]. Blandt disse T2D-patienter med CKD viste finere enon en dosisafhængig reduktion i UACR (det primære resultat) på 25-38 procent sammenlignet med placebo i den finere enon 10-, 15- og {{14} }mg grupper én gang dagligt over 90 dage. Der blev påvist minimale bivirkninger på kalium og nyrefunktion og en begrænset effekt på blodtrykssænkning. Der blev ikke observeret nogen meningsfuld sammenhæng mellem de dosisafhængige reduktioner i UACR og små reduktioner i blodtryk eller eGFR rapporteret (der ikke var dosisafhængige). Dette kan tyde på, at effekten af ​​finere enon på albuminuri var uafhængig af målte hæmodynamiske effekter [28]. Derudover blev der ikke observeret ændringer i HbA1c-niveauer med finere enon [34]. Resultaterne af ARTS-DN gav begrundelsen for at starte et storstilet fase III-program med finere enone til at undersøge nyre- og CV-resultater hos T2D-patienter med alle stadier af CKD.

Herba Cistanche

Hyperkaliæmi med MRA'er og behandlingsfremkaldt hyperkaliæmi i finerenon fase II-programmet

I 2014 rapporterede en Cochrane Database Systematic Review brugen af ​​MRA'er oven på ACEi eller ARB til 27 undersøgelser med 1549 patienter [42]. Hårde endepunkter såsom ESKD eller større uønskede CV-effekter blev ikke noteret i disse forsøg. Steroide MRA'er fordoblede risikoen for hyperkaliæmi versus placebo (data fra 11 undersøgelser, 632 patienter) med et risikoforhold (RR) på 2.00 [95 procent konfidensinterval (CI) 1,25-3,20] og det nødvendige antal at behandle for et yderligere skadeligt resultat på 7,2 (95 procent CI 3,4-1).

Figur 2 viser procentdelen af ​​patienter med en behandlingsfremkaldt bivirkning af hyperkaliæmi, defineret som serumkalium 5,6 mEq/L i fase II-finere enon-forsøg. Hændelsen blev rapporteret som hyperkaliæmi, defineret som serumkalium 5,6 mEq/L i hver af de tre fase II randomiserede forsøg: ARTS, ARTS-HF poolet med ARTS-HF Japan og ARTS-DN poolet med ARTS-DN Japan. I to af forsøgene blev der brugt en aktiv komparator: spironolacton i ARTS og eplerenon i ARTS-HF [40, 41]. I ARTS, sammenlignet med spironolacton, var forekomsten af ​​en behandlingsfremkaldt bivirkning af hyperkaliæmi med finere enon lavere. I ARTSHF var forekomsten af ​​behandlingsudspringende bivirkninger af hyperkaliæmi sammenlignelig med eplerenon. Selvom forekomsten af ​​uønskede hændelser af hyperkaliæmi var lav i ARTS-DN (poolet forekomst med finere enone 2,1 procent versus 0 procent med placebo), var der en statistisk signifikant ændring fra baseline til dag 90 i serumkalium for hver af doserne af finere enone [28].

REFERENCER

1. National Kidney Foundation. KDOQI klinisk praksis guideline for diabetes og CKD: 2012 opdatering. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850-886

2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9. udg. Bruxelles: International Diabetes Federation, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. End-stage renal disease. Am Fam Læge 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Den globale byrde af nyresygdom og målene for bæredygtig udvikling. Bull World Health Org 2018; 96: 414-422

5. Det nationale sundhedsvæsen. Kronisk nyresygdom i England: De menneskelige og økonomiske omkostninger. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. Diabetes med tidlig nyrepåvirkning kan forkorte den forventede levetid med 16 år. Nyre Int 2017; 92: 388-396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Håndtering af diabetes og kardiovaskulær risiko hos patienter med kronisk nyresygdom. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237-257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Indflydelse af albuminuri på kardiovaskulær risiko hos patienter med stabil koronararteriesygdom. Oplag 2007; 116: 2687-2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Kronisk nyresygdom og kardiovaskulær risiko: epidemiologi, mekanismer og forebyggelse. Lancet 2013; 382: 339-352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Nyresygdom ved diabetes. I: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (red.). Diabetes in America, 3. udg. Udgivelse 17-1468. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetisk nyresygdom: udfordringer, fremskridt og muligheder. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032-2045

12. Nyresygdom: Forbedring af globale resultater CKD arbejdsgruppe. KDIGO 2012 klinisk praksis retningslinjer for evaluering og håndtering af kronisk nyresygdom. Nyre Int Suppl 2013; 3: 1-150

13. American Diabetes Association. Mikrovaskulære komplikationer og fodpleje: standarder for medicinsk behandling ved diabetes. Diabetespleje 2020; 43(Suppl 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin og nyreudfald ved type 2-diabetes og nefropati. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Steroide og nye ikke-steroide mineralocorticoid-receptorantagonister ved hjertesvigt og hjertesygdomme: sammenligning ved bænk og sengekant. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271-305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroide og ikke-steroide mineralocorticoid receptorantagonister i kardiorenal medicin. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Vigtigheden af ​​tidlig identifikation af kronisk nyresygdom. Mo Med 2011; 108: 25-28

18. Pfizer. Aldactone (spironolacton) tabletter til oral brug, ordinationsinformation. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. november 2020, sidste adgangsdato)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg filmovertrukne tabletter, et resumé af produktegenskaber.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenon) tabletter til oral brug, ordinationsinformation.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg filmovertrukne tabeller, et resumé af produktegenskaber.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Effekten af ​​spironolacton på morbiditet og dødelighed hos patienter med alvorligt hjertesvigt. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon hos patienter med systolisk hjertesvigt og milde symptomer. N Engl J Med 2011; 364: 11-21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenone, en ny selektiv ikke-steroid mineralokortikoid receptorantagonist beskytter mod kardiorenal skade hos rotter. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69-78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist finere enone beskytter mod akut nyreskade medieret kronisk nyresygdom: rolle af oxidativ stress. Hypertension 2017; 69: 870-878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Den myeloide mineralocorticoid-receptor kontrollerer inflammatoriske og fibrotiske reaktioner efter nyreskade via makrofaginterleukin-4-receptorsignalering. Nyre Int 2018; 93: 1344-1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 år af mineralocorticoid-receptoren: mineralocorticoid-receptorantagonister: 60 års forskning og udvikling. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Effekt af finere enon på albuminuri hos patienter med diabetisk nefropati: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA 2015; 314: 884-894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Myeloid mineralocorticoid receptor aktivering bidrager til progressiv nyresygdom. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231-2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolacton øger nitrogenoxidbioaktiviteten, forbedrer endothelial vasodilator-dysfunktion og undertrykker vaskulær angiotensin I/angiotensin II-omdannelse hos patienter med kronisk hjertesvigt. Oplag 2000; 101: 594-597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolacton forringer endotelfunktionen og hjertefrekvensvariabiliteten hos patienter med type 2-diabetes. Diabetologia 2004; 47: 1687-1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Effekt af eplerenon versus spironolacton på cortisol og hæmoglobin A1c-niveauer hos patienter med kronisk hjertesvigt. Am Heart J 2010; 160: 915-921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolacton og glukosemetabolisme, en systematisk gennemgang og metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671-682

34. Bayer AG. Data på fil. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Faktorer forbundet med underbrug af mineralocorticoid-receptorantagonister ved hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion: en analyse af 11 215 patienter fra det svenske hjertesvigtregister. Eur J Hjertesvigt 2018; 20: 1326-1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenon hæmmer aldosteronafhængig nuklear import af mineralocorticoid-receptoren og forhindrer genomisk rekruttering af steroidreceptor-coaktivator-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876-21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Selektiv mineralocorticoid receptor cofaktor modulering som det molekylære grundlag for finere enons antifibrotiske aktivitet. Hypertension 2018; 71: 599-608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Steroide og ikke-steroide mineralokortikoidreceptorantagonister forårsager differentiel hjertegenekspression ved trykoverbelastningsinduceret hjertehypertrofi. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402-411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJ et al. Undertrykkelse af hurtigt fremadskridende museglomerulonefritis med den ikke-steroide mineralocorticoid-receptorantagonist BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. En randomiseret kontrolleret undersøgelse af finere enone vs. eplerenon hos patienter med forværret kronisk hjertesvigt og diabetes mellitus og/eller kronisk nyresygdom. Eur Heart J 2016; 37: 2105-2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Sikkerhed og tolerabilitet af den nye ikke-steroide mineralocorticoid-receptorantagonist BAY 94-8862 hos patienter med kronisk hjertesvigt og mild eller moderat kronisk nyresygdom: et randomiseret, dobbeltblindt forsøg. Eur Heart J 2013; 34: 2453-2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Aldosteron-antagonister til at forhindre progression af kronisk nyresygdom. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 og Amer Joseph14; på vegne af efterforskerne FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center og Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Department of Cardiology (CVK) og Berlin Institute of Health Center for Regenerative Therapies, German Center for Cardiovascular Research Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Tyskland,

3 Afdeling af Medicin, Universitet af Chicago Medicin, Chicago, IL, USA,

4 National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Department of Cardiology, Attikon University Hospital, Athen, Grækenland,

5 Afdeling af Medicin, Universitet af Michigan Skole af Medicin, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Center København, Gentofte, Danmark,

7 Institut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet, København, Danmark,

8 Cardiorenal Translational Laboratory and Hypertension Unit, Institute of Research imas12, Madrid, Spanien,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Spanien,

10 Det Idrætsvidenskabelige Fakultet, Det Europæiske Universitet i Madrid, Madrid, Spanien,

11 Forskning og udvikling, statistik og dataindsigt, Bayer AG, Berlin, Tyskland,

12 Forskning og udvikling, præklinisk forskning kardiovaskulær, Bayer AG, Wuppertal, Tyskland,

13 Forskning og udvikling, Clinical Development Operations, Bayer AG, Wuppertal, Tyskland

14 Kardiologi og nefrologi, klinisk udvikling, Bayer AG, Berlin, Tyskland