Del Ⅰ Molekylære mekanismer og terapeutisk potentiale af - og -asarone i behandlingen af ​​neurologiske lidelser

Abstrakt

Neurologiske lidelser er vigtige årsager til sygelighed og dødelighed rundt om i verden. Den stigende udbredelse af neurologiske lidelser, der er forbundet med en aldrende befolkning, har intensiveret den samfundsmæssige byrde forbundet med disse sygdomme, for hvilke der i øjeblikket ikke findes effektive behandlingsstrategier. Derfor er identifikation og udvikling af nye terapeutiske tilgange, der er i stand til at standse eller vende neuronalt tab ved at målrette mod de underliggende årsagsfaktorer, der fører til neurodegeneration og neuronal celledød, påtrængende nødvendig. Planter og andre naturlige produkter er blevet udforsket som kilder til sikre, naturligt forekommende sekundære metabolitter med potentielle neurobeskyttende egenskaber. De sekundære metabolitter - og -asaron kan findes i høje niveauer i jordstænglerne på lægeplanten Acorus calamus (L.). - og -asarone udviser flere farmakologiske egenskaber, herunder antioxidant, anti-inflammatorisk, antiapoptotisk, anticancer og neurobeskyttende virkning. Denne artikel har til formål at give et overblik over den aktuelle forskning om det terapeutiske potentiale af - og -asaron i behandlingen af ​​neurologiske lidelser, især neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD) samt cerebral iskæmisk sygdom og epilepsi. Aktuel forskning viser, at - og -asarone udøver neurobeskyttende virkninger ved at afbøde oxidativt stress, unormal proteinakkumulering, neuroinflammation, neurotrofisk faktorunderskud og fremme neuronal celleoverlevelse, samt aktivere forskellige neurobeskyttende signalveje. Selvom de gavnlige virkninger udøvet af - og -asarone er blevet påvist gennem in vitro og in vivo dyreforsøg, er der behov for yderligere forskning for at omsætte laboratorieresultater til sikre og effektive terapier for patienter med AD, PD og andre neurologiske og neurodegenerative sygdomme.

Nøgleord

-asarone; -asarone; neurobeskyttelse; neuroinflammation; molekylær rolle; terapeutisk; neurologiske lidelser;Cistanche fordele.

Klik her for at fåhvad er fordelen ved Cistanche

Introduktion

Nervesystemet, et komplekst netværk af nerver og specialiserede celler, er ansvarlig for kontrollen af ​​kroppen og kommunikationen mellem dens dele. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) defineres neurologiske lidelser som sygdomme i det centrale og perifere nervesystem [1]. Neurologiske lidelser kan påvirke hjernen, kranienerverne, perifere nerver og rygmarven og omfatter neurotraumatiske sygdomme, såsom slagtilfælde og rygmarvsskade; neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD); samt neuropsykologiske lidelser, såsom depression og skizofreni [2]. Generelt er neurologiske lidelser karakteriseret ved akut og progressiv neurondegeneration, hvilket i sidste ende resulterer i hjernedysfunktion og neuronal celledød [3]. De underliggende molekylære mekanismer for neurodegeneration omfatter ændringer i fosfolipidmetabolisme, ophobning af lipidperoxider, mitokondriel dysfunktion, proteinfejlfoldning, unormal proteinaggregering, nedsatte cellulære energiniveauer, forstyrret calcium (Ca).^{2 plus}) homeostase, excitotoksicitet, oxidativt stress, neuroinflammation, dysreguleret hormonal signalering og apoptose [4-6].

AD, en af ​​de mest almindelige neurodegenerative sygdomme, er karakteriseret ved en progressiv forværring af indlæring, hukommelse og andre kognitive funktioner med alderen. På celleniveau er AD forbundet med dannelsen af ​​ekstracellulære plaques bestående af amyloid-beta (A) og neurofibrillære sammenfiltringer, der fører til omfattende neuronalt tab. Ved at reducere cellulære energiniveauer og øge oxidativt stress, inflammation og apoptose fører disse "senile" plaques og aggregater til neuronal celledød [7-9].

PD, den næstmest almindelige neurodegenerative sygdom, er patologisk karakteriseret ved det progressive tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Dette nigrale neuronale tab resulterer som følge heraf i dopamin (DA) mangel i striatum (ST), som er korreleret med motoriske underskud såsom rysten, stivhed, bradykinesi, postural ustabilitet og gangbesvær [12]. Dopaminerg celledød i PD er forbundet med udviklingen af ​​intracellulære -synuclein-aggregater kendt som Lewy-legemer [13].

Cerebral iskæmisk sygdom, en almindelig form for slagtilfælde, er den femte hyppigste dødsårsag og handicap, der påvirker en million amerikanere hvert år [14]. Det er forårsaget af blokering af blodkar på grund af en trombe eller embolus [15]. I hvile modtager hjernen cirka 20 procent af kroppens samlede blodforsyning og er derfor meget følsom over for iskæmiske hændelser, og selv kortvarig iskæmi kan resultere i betydelig cerebral skade [15]. Under cerebral iskæmi bliver en del af hjernen berøvet ilt og næringsstoffer, hvilket igangsætter en kaskade af cellulære og metaboliske hændelser, der kan resultere i alvorlig hjerneskade. En betydelig mængde af beviser tyder på, at frigivelsen af ​​overskydende glutamat under og efter en iskæmisk fornærmelse fører til glutamatreceptorhyperaktivitet, hvilket udløser skadelige intracellulære effekter, herunder calciumoverbelastning og dannelsen af ​​reaktive oxygenarter (ROS). Denne afbrydelse af cellulær homeostase fører til sidst til neurodegeneration [16,17].

Epilepsi er en neurologisk lidelse karakteriseret ved midlertidig unormal elektrisk aktivitet i nerveceller [18]. I 2015 var omkring 70 millioner mennesker blevet diagnosticeret med epilepsi på verdensplan, med 80 procent af disse tilfælde set i udviklingslande [19]. Oxidativ stress, glutamat excitotoksicitet og mitokondriel dysfunktion har blandt andet været impliceret i patogenesen af ​​epilepsi [20].

Adskillige tilgange er blevet foreslået til håndtering af neuronal dysfunktion og celledød forbundet med neurologiske lidelser. Nuværende tilgange tjener dog primært til at reducere eller håndtere symptomer, og der er ikke introduceret nogen helbredende terapier, der kan bremse, forhindre eller vende sygdomsudvikling [21].

Tør CistancheogCistanche piller

Lægeplanter, der findes overalt i det naturlige miljø, repræsenterer en enorm kilde til bioaktive forbindelser i form af sekundære metabolitter og andre bioaktive bestanddele [22]. Sekundære metabolitter afledt af medicinske planter har vist sig at have gavnlige effekter på den kemiske balance i hjernen ved at påvirke funktionen af ​​adskillige neurotransmitterreceptorer med positive resultater på kognitive lidelser [23]. For nylig har vores forskning identificeret - og -asarone, der findes i høje niveauer i jordstængerne af lægeplanten Acorus calamus (L.), som vigtige sekundære metabolitter med potentielle terapeutiske fordele til behandling af AD, PD og andre neurologiske lidelser. De mekanismer, der ligger til grund for - og -asaron-medieret neurobeskyttelse, er flerstrengede og omfatter antioxidant-, antiapoptotiske og anti-neuroinflammatoriske virkninger, såvel som moduleringen af ​​forskellige cellulære og molekylære mål; disse handlinger kan i sidste ende bidrage til - og -asarons evne til at dæmpe sværhedsgraden af ​​neurologiske lidelser [24-27] (Figur 1). Nogle af de specifikke molekylære mål involveret i - og -asaron-medieret neurobeskyttelse er for nylig begyndt at blive afsløret. For eksempel er - og -asaron blevet rapporteret at fremme nedbrydning af proteinaggregater (tau, A og -synuclein) forbundet med neurodegenerative lidelser [28,29], dæmpe lipopolysaccharid (LPS)-medieret neuroinflammation, fremme neuronal celleoverlevelse, forbedre motoriske og ikke-motoriske funktioner, og forhindre neurodegeneration af dopaminerge neuroner i hjernen (24,25. Antidepressiv-lignende effekter af a- og B-asaron er også blevet beskrevet (30l, mens Pan et al. [31] viste, at B-asaron beskyttede kortikale neuroner og reducerede infarktvolumenet i en eksperimentel model for iskæmisk slagtilfælde.

Her gennemgår vi nyere forskning om de mekanismer, hvorved a- og p-asaron udøver neurobeskyttende virkninger in vitro og in vivo, for at klarlægge deres farmakologiske egenskaber og kritisk vurdere deres potentiale som terapeutiske midler til behandling af neurologiske sygdomme.

Forekomst, biotilgængelighed og farmakokinetik af - og -Asarone

De sekundære metabolitter a- og B-asaron ((E-/(Z)-124-trimethoxy-5-prop-1-enylbenzen) er stærkt koncentreret i jordstængerne hos Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, og Acorus gramineus Solander, som tilhører Acoraceae-plantefamilien (almindeligvis kendt som "søde flag") (32). a-asarone som et aktivt fytokemikalie er også til stede i barken på det mexicanske træ Guatteria gamers Greenman fra Annonaceae-familien [33 ]. A. calamus, enten alene eller i kombination med andre urter, er blevet dyrket i vid udstrækning i forskellige tropiske og subtropiske regioner verden over [32,34,35] og i vid udstrækning brugt som traditionel medicin i århundreder [32]. A. calamus indeholder adskillige phytobestanddele, herunder alkaloider, flygtige olier, tanniner, glycosider (xanthon), æteriske olier, flavonoider, monoterpener, steroider, lignin, sesquiterpener, saponiner, slim og polyphenoliske forbindelser [36,37] I det ayurvediske system, Ayurvedic bruges i vid udstrækning til behandling af adskillige inflammatoriske lidelser [36,38-40], og i Kina ordinerer traditionelle praktiserende læger A. calamus til behandling af forstoppelse, fordøjelsesproblemer og andre sundhedsproblemer [41]. A. calamus og dens primære bioaktive bestanddele har også vist sig at reducere stress-induceret immunsuppression hos rotter, hvilket resulterer i forbedret immunfunktion [42]. Både - og -asaron er bredt undersøgt bioaktive sekundære metabolitter, der har en bred vifte af farmakologiske egenskaber, herunder antioxidant, anti-inflammatorisk, neurobeskyttende, antidiabetisk, anticancer, svampedræbende, antimikrobiel, anti-ulcus, anti-allergisk, sårhelende, pesticid, blandt andet insekticide og radiobeskyttende egenskaber [36,43-47].

Cistanche kosttilskud

1. Biotilgængelighed og farmakokinetik af - og -Asarone

På grund af deres lipofile karakter har - og -asaron begrænset oral biotilgængelighed, hvilket kan forbedres ved at øge deres stabilitet og opløselighed [48,49]. Plasmahalveringstiden for -og -asaron er relativt korte på grund af den hurtige fordeling af disse midler til vitale organer, såsom lever, milt, hjerte, nyrer, lunger og hjerne [25,48,5{{16} },51]. Oral administration af den æteriske olie (enkeltdosis på 200 mg/kg) fra A. tatarinowii Schott indeholdende 11 procent -asaron og 74 procent -asaron til rotter viste, at de maksimale plasmakoncentrationer var 0,5 µg/ml (tmax=11 min) for -asaron og 2,5 µg/mL (tmax=14 min) for -asaron, med halveringstider i plasma på ca. 1 time [52]. Vigtigt er det, at - og -asaron er spredt ud over hele hjernen, hvilket indikerer deres evne til at gennemtrænge blod-hjerne-barrieren (BBB), som ofte er en begrænsende faktor, når man udvikler behandlinger for neurologiske lidelser, herunder neurodegenerative sygdomme [24,25]. Lu et al. [49] rapporterede også den hurtige absorption og permeation af BBB af -asaron hos rotter. I en anden undersøgelse resulterede oral administration af -asaron ved 80 mg/kg i 34 procent biotilgængelighed [53]. Et nyligt farmakokinetisk studie viste, at intravenøs (iv) administration af lipid-nanopartikler fyldt med -asaron resulterede i signifikant øgede -asaronniveauer påvist i murine plasma- og hjerneparenkymfraktioner sammenlignet med fri -asaron, hvilket bekræfter evnen til at etablere og opretholde et terapeutisk middel. koncentration af -asaron i plasma, der hurtigt kan transporteres over BBB [54]. I en anden undersøgelse viste den intranasale levering af -asaron til hjernen ved hjælp af lactoferrin-modificeret methoxy poly(ethylenglycol)-poly(lactid) copolymer (mPEG-PLA) nanopartikler bedre BBB-permeabilitet uden dårlig biotilgængelighed sammenlignet med iv administration. Intranasal -asaron-levering forbedrede effektiviteten af ​​hjerne-målretning og reducerede leverakkumulering [55]. En anden undersøgelse viste, at den absolutte biotilgængelighed, hjernemålretningseffektivitet og procentdelen af ​​nasal-medieret hjernelevering af nasalt administrerede PLA- -asaronnanopartikler var henholdsvis 74,2 procent, 142,24 procent og 29,83 procent, og nasal administration faldt medikamentet -induceret hepatotoksicitet [56]. I en in vitro BBB-model forbedrede borneol og -asaron, anvendt som co-adjuvans, hjerneafgivelsen af ​​stofferne fra centralnervesystemet (CNS) puerarin og tetramethylpyrazin. Fordi denne effekt kunne modvirkes af inhibitorer af adenosinreceptorer, konkluderede forfatterne, at -asarone kan få adgang til CNS gennem adenosinreceptorer (AR), som repræsenterer en vigtig vej for lægemiddellevering. Derudover reducerede samtidig administration af borneol og -asarone ekspressionen af ​​zonula occludens 1 (ZO-1), et vigtigt BBB-junction-protein, men øgede A1AR- og A2AAR-ekspression. En in vivo farmakokinetisk analyse bekræftede, at samtidig administration af borneol og -asaron signifikant øgede koncentrationen af ​​puerarin og tetramethylpyrazin i hjernen, hvilket tyder på, at en lav dosis af -asaron ikke kun forbedrede den orale biotilgængelighed af puerarin og tetramethylpyrazin, men også øgede BBB. permeabilitet, hvor -asaron udviser overlegen permeabilitetsforøgelse end borneol [57].

En absorption, distribution, metabolisme og udskillelse (ADME) i silicoanalyse afslørede, at -asarone havde god oral biotilgængelighed og bindingsaffinitet til dopaminerge receptorer [58]. Ydermere indikerede resultater i silico, at -asaron sandsynligvis ville interagere med forskellige aminosyrerester i både D2- og D3-dopaminreceptorerne gennem hydrogenbindinger [58]. I samme undersøgelse blev toksiciteten af ​​-asarone forudsagt ved hjælp af Lazar og ProTox, beregningsværktøjer, der bruges til at forudsige molekylers toksiske egenskaber. Lazar forudsagde, at -asarone er kræftfremkaldende i forskellige gnavermodeller. Beregningsmæssig analyse af akut toksicitet ved hjælp af ProTox viste, at -asarone havde en høj LD50-værdi (418 mg/kg), og sandsynligheden for, at forbindelsen er mutagen i Salmonella typhimurium, blev fundet at være 0,573 [58]. En anden undersøgelse rapporterede, at halveringstiden for -asaron i cerebellum, thalamus, hjernestamme, cortex, hippocampus og blod var henholdsvis 8,149, 2,832, 7,142, 1,937, 1,300 og 1,380 timer [59].

Foreløbige resultater fra farmakokinetiske undersøgelser indikerer den hurtige og signifikante hjernepermeabilitet af - og -asaron, som forventes tilfredsstillende at inducere signifikante neurobeskyttende handlinger, der er nødvendige for at frembringe en gavnlig terapeutisk effekt. Yderligere in vivo undersøgelser er dog stadig nødvendige for at drage endelige konklusioner vedrørende ADME-egenskaberne og den overordnede sikkerhed af - og -asaron.

Cistanche tubulosa

2. Toksikologi af - og -Asarone: Prækliniske undersøgelser

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg er fortsat uklart. For yderligere information om toksikologien af ​​- og -asaron, henviser vi læseren til følgende fremragende anmeldelser [27,64].

Referencer

1. Neurologiske lidelser: Folkesundhedsudfordringer. Tilgængelig online: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (tilgængelig den 5. oktober 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Forekomsten og livstidsprævalensen af ​​neurologiske lidelser i en prospektiv samfundsbaseret undersøgelse i Storbritannien. Brain 2000, 123 Pt 4, 665-676.

3. Gorman, AM Neuronal celledød i neurodegenerative sygdomme: Tilbagevendende temaer omkring proteinhåndtering. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263-2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Celledød via Lipid Peroxidation og Protein Aggregation Diseases. Biology 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Sammenkobling af mitokondriel dysfunktion, metabolisk syndrom og stresssignalering i neurodegeneration. Biochim. Biofys. Acta BBA—Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1132-1146.

6. Jurcau, A. Indsigt i patogenesen af ​​neurodegenerative sygdomme: Fokus på mitokondriel dysfunktion og oxidativ stress. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Den neuropatologiske diagnose af Alzheimers sygdom. Mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Struktur, biologi og strukturbaseret terapeutisk udvikling. Acta Pharmacol. Synd. 2017, 38, 1205-1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Molecular Pathogenesis of Alzheimer's Disease: En opdatering. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Parkinsons sygdom: Ætiologi, neuropatologi og patogenese. I Parkinsons sygdom: Patogenese og kliniske aspekter; Codon Publications: Brisbane, Australien, 2018; s. 3-26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Nuværende forståelse af de molekylære mekanismer i Parkinsons sygdom: Mål for potentielle behandlinger. Overs. Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Forståelse af dopaminerge celledødsveje ved Parkinsons sygdom. Neuron 2016, 90, 675-691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modellering af Parkinsons sygdom med Alpha-Synuclein Protein. Foran. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnose og håndtering af akut iskæmisk slagtilfælde: Hastighed er kritisk. Kan. Med. Assoc. J. 2015, 187, 887-893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arteriel iskæmisk slagtilfælde hos børn: Risikofaktorer og ætiologier. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofysiologi og biomarkører ved akut iskæmisk slagtilfælde - en gennemgang. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097-1105.

17. Powers, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Retningslinjer for tidlig behandling af patienter med akut iskæmisk slagtilfælde: 2019 Opdatering til 2018 retningslinjer for tidlig behandling af akut iskæmisk slagtilfælde: En retningslinje for sundhedspersonale fra American Heart Association/American Stroke Association. Slag 2019, 50, E344–E418.

18. England, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsi på tværs af spektret: Fremme af sundhed og forståelse. Et resumé af Institute of Medicine rapport. Epilepsi adfærd. 2012, 25, 266-276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Comorbiditeter af epilepsi i lav- og mellemindkomstlande: Systematisk gennemgang og meta-analyse. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Metabolisk dysfunktion og oxidativ stress ved epilepsi. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Neurodegenerative sygdomme: regenerative mekanismer og nye terapeutiske tilgange. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Lægeplanter og miljømæssige udfordringer. I lægeplanter og miljømæssige udfordringer; Springer: Cham, Schweiz, 2017; s. 1-413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Naturlige fytokemikalier som nye terapeutiske strategier til at forebygge og behandle Parkinsons sygdom: Nuværende viden og fremtidsperspektiver. Oxid. Med. Celle. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Mere, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-trimethoxy- 1-allylphenyl), dæmper pro-inflammatoriske mediatorer ved at hæmme NF-KB-signalering og JNK-vejen i LPS-aktiveret BV -2 mikrogliaceller. Food Chem. Toxicol. 2014, 72, 265-272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; Mere, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asarone dæmper mikroglia-medieret neuroinflammation ved at hæmme NF kappa B-aktivering og dæmper MPTP-inducerede adfærdsmangler i en musemodel af Parkinsons sygdom. Neurofarmakologi 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Positive virkninger af -asaron på transplanterede neurale progenitorceller i en murin model af iskæmisk slagtilfælde. Phytomedicine 2018, 51, 151-161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakologi og toksikologi af - og -Asarone: En gennemgang af præklinisk evidens. Fytomedicin 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone forbedrer kognitiv funktion af APP/PS1-mus og reducerer A 42, P-tau og neuroinflammation og fremmer neuronoverlevelse i Hippocampus. Neurovidenskab 2021, 458, 141-152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Hej.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarone øger MEF2D- og TH-niveauer og reducerer -synukleinniveau i 6-OHDA-inducerede rotter via regulering af HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1-vejen: Chaperone-medieret autofagiaktivering, makroautofagi hæmning og HSP70 op-ekspression. Opfør dig. Brain Res. 2016, 313, 370-379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Antidepressiv-lignende virkninger af æterisk olie og asarone, en vigtig æterisk oliekomponent fra rhizomet af Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589-594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Effekter af -Asarone på iskæmisk slagtilfælde hos okklusionsrotter i mellemhjernearterie ved en Nrf2-Antioxidant Response Elements (ARE) Pathway-Dependent Mechanism. Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM En oversigt over traditionelle anvendelser og farmakologisk profil af Acorus calamus Linn. (Sødt flag) og andre Acorus-arter. Phytomedicine 2014, 21, 268-276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakologi og toksikologi af Guatteria-spillere og alfa-asaron. Rev. Investig. Clin. 1993, 45, 597-604. (På spansk)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Videnskabelig validering af ayurvedisk tradition fra naturressourcer. Pharm. Biol. 2007, 45, 651-666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (Den helbredende plante): En gennemgang af dens medicinske potentiale, mikroformering og bevarelse. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454-1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Vachas rolle (Acorus calamus Linn.) i neurologiske og metaboliske lidelser: Evidens fra etnofarmakologi, fytokemi, farmakologi og klinisk undersøgelse. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Akut og subakut oral toksicitetsprofil af Acorus calamus (Sweet flag) hos gnavere. Asiatisk Pac. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017-S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Dæmpende virkning af Acorus calamus-ekstrakt i kronisk konstriktionsskade-induceret neuropatisk smerte hos rotter: Et bevis på antioxidative, anti-inflammatoriske, neurobeskyttende og calciumhæmmende virkninger. BMC komplement. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Evaluering af sårhelende aktivitet af Acorus calamus Linn. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534-541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Anti-inflammatorisk aktivitet af et vandekstrakt af Acorus calamus L. blade på keratinocyt HaCaT-celler. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149-156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotani af Acorus i Kina. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Den beskyttende virkning af Vacha-rhizomekstraktet på kronisk stress-induceret immundefekt hos rotter. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones fra Acori tatarinowii Rhizoma stimulerer ekspression og sekretion af neurotrofiske faktorer i dyrkede astrocytter. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone og metformin forsinker eksperimentelt induceret hepatocellulært karcinom i det diabetiske miljø. Life Sci. 2019, 230, 10-18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Eksperimentelt bevis for brug af Acorus calamus (asarone) til cancer kemoforebyggelse. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Antifungal aktivitet af -Asarone fra rhizomer af Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776-780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone inducerer celleapoptose, hæmmer celleproliferation og nedsætter migration og invasion af gliomceller. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655-664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetik af -asaron hos rotter. Acta Pharm. Synd. 2004, 39, 836-838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Fordeling af -asaron i hjernen efter tre forskellige administrationsveje hos rotter. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63-70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Sun, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone inkorporeret i blandede miceller egnet til intravenøs administration: Formulering, in vivo distribution og anafylaksi undersøgelse. Pharmazie 2011, 66, 875-880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analyse af fordelingen af ​​-asaron i rotte hippocampus, hjernestamme, cortex og cerebellum med gaskromatografi-massespektrometri (GC-MS). J. Med. Planter Res. 2011, 5, 1728-1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Samtidig bestemmelse af flygtige bestanddele fra Acorus tatarinowii Schott i rotteplasma ved gaskromatografi-massespektrometri med selektiv ionmonitorering og anvendelse i farmakokinetisk undersøgelse. J. Anal. Metoder Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinetisk undersøgelse af tørpulverinhalationsadministration af -asaron hos rotter. Kina J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739-743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Lipid nanopartikler forbedrer optagelsen af ​​-Asaron i hjerneparenkymet: formulering, karakterisering, in vivo farmakokinetik og hjernelevering. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranasal levering af -asaron til hjernen med lactoferrin-modificerede mPEG-PLA nanopartikler fremstillet ved præmix membranemulgering. Drug Deliv. Overs. Res. 2018, 8, 83-96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetik af -asaron efter intranasal og intravenøs administration med PLA- -asaronnanopartikler. Kina J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366-2372. (på kinesisk)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol og a-asaron som adjuvans til forbedring af blod-hjernebarriere-permeabilitet af puerarin og tetramethylpyrazin ved at aktivere adenosinreceptorer. Drug Deliv. 2018, 25, 1858-1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Evaluering af In Silico Anti-Parkinson Potentiale af -asarone. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2018, 18, 128-135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetik af -asaron i kaninblod, hippocampus, cortex, hjernestamme, thalamus og cerebellum. Pharmazie 2012, 67, 120-123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Antikonvulsiv aktivitet af akut og kronisk behandling med a-asaron fra Acorus gramineus i anfaldsmodeller. Biol. Pharm. Tyr. 2013, 36, 23-30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Søster-chromatid-udvekslingsinduktion produceret ved in vivo og in vitro eksponering for alfa-asaron. Mutat. Res. 1992, 279, 269-273.

62. Europa-Kommissionen. Udtalelse fra Den Videnskabelige Komité for Fødevarer om tilstedeværelsen af ​​-Asarone i aromaer og andre fødevareingredienser med aromaegenskaber; Europa-Kommissionen: Bruxelles, Belgien, 2002; s. 1-15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone inducerer senescens i kolorektale cancerceller ved at inducere lamin B1-ekspression. Phytomedicine 2013, 20, 512-520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone og -asarone: Aktuel status for toksikologisk evaluering. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166-1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 og Dong-Kug Choi 1,2,

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Institut for Bioteknologi, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Forskning og udvikling, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com