Del 3: Calpastatin forhindrer angiotensin Il-medieret podocytskade gennem vedligeholdelse af autofagi

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Venligst klik her til del 2

cistanchekan behandleakut nyresvigt

Figur 8| Calpastatin-overekspression forhindrer angiotensin Il (Angel) plus højsaltdiæt (HSD)-induceret autofagi-nedregulering i podocytter. (a,b) Repræsentative immunfluorescensbilleder af ekspressionen af ​​P62 (grøn) og Podocalyxin (PODXL; rød) i glomeruli fra grønt fluorescerende protein (GFP)-LC3 og CST'9 (calpastatin transgene) GFP-LC3 mus efter 6 ugers Angel plus HSD. Figurunderdele med primtal indikerer højere forstørrelse. Kerner blev farvet med Hoechst (blå). Bars=50 um. (c,d) Kvantificering af P62 plus areal pr. glomerulær sektion.n=9 vildtype (WT) mus og n=7 CST'9 mus i (c), og n=16 GFP-LC3-mus og n=16 CST'9 GFP-LC3-mus i (d). Værdier præsenteres som individuelle plots og gennemsnit ± SEM. Mann-Whitney test:**P=0.0033 in (c),**P=0.0011 in (d),(e,f) Repræsentant

immunofluorescensbilleder af ekspressionen af ​​GFP (grøn) og P62 (rød) i glomeruli fra GFP-LC3 og CST'9GFP-LC3 mus efter 6 ugers Angel plus HSD. Figurunderdele med primtal indikerer højere forstørrelse. Pilespidserne angiver GFP plus P62 plus autofagosomer. (g) Kvantificering af antallet af LC3 plus P62 plus prikker pr. podocyt.n =11 GFP-LC3 mus og n =16 CST19 GFP-LC3 mus, Værdier præsenteres som individuelle plots og gennemsnit ± SEM. Ikke-parret t-test med samme SD: P=0.1014. For at optimere visningen af ​​dette billede, se venligst onlineversionen af ​​denne artikel på www. nyre-international org.

bekræftede effekten af ​​vinkel på podocytskade og podocytspecifik genmålretning af AT1 viste, at aktivering af AT1-receptorer i glomerulus ved eksperimentel lupus nefritis er tilstrækkelig til at fremskynde nyreskade i fravær af hypertension. Calpain-medieret autophagy-dysregulering i vores model kunne være forbundet med direkte AnglI-AT1-signalering på podocytter eller til at være en konsekvens af hypertension. Vi kan give et tidligt svar på dette spørgsmål. Faktisk fandt vi i DOCA-saltmodellen også P62-akkumulering i podocytter fra hypertensive mus (Supplerende figur S3). Dette tyder på, at autofagi-blokade forekommer i podocytter i denne model, som formodes at være uafhængig af vinkel. Yderligere undersøgelser, der evaluerer podocytskade vedrørende calpainaktivitet og autofagisk flux hos mus, der mangler AT1 i podocytter selektivt, ville være nødvendige for at afgrænse, om en sådan regulering af podocytautofagi afhænger af direkte eller indirekte virkninger af Angi.

Calpain-1 og calpain-2 er allestedsnærværende pro-inflammatoriske proteaser, hvis aktivitet styres af calpastatin, deres specifikke hæmmer. Faktisk hæmmer calpastatin selektivt cal-smerter og ingen andre proteaser til dato. Calpain-aktivering er for nylig blevet forbundet med nyreskade i flere patologiske sammenhænge." Calpain-transient-receptorpotentialkanalen C6 viste sig at aktivere calpain-1 i podocytter via Ca²f/calcineurin-aktivering. Nyrer hos patienter med fokal og segmentel glomerulosklerose havde øget transient receptorpotential kanal C6-ekspression, øget calpain- og calcineurin-aktivitet og reduceret ekspression af calpain-targettalin-1, hvilket er afgørende for podocytcytoskeletstabilitet.' Transient receptorpotentialkanal C6 binder også direkte til calpain-1 og calpain-2. Denne interaktion er afgørende for reguleringen af ​​talin-1-spaltning og kontrolmotilitet af podocytter.2

Transgene mus, der overudtrykker calpastatin, er beskyttet mod vaskulær remodellering og AngII-afhængig inflammation; mod inflammation i modeller af glomerulonephritis, sepsis eller allotransplantatafstødning; og mod aldersrelateret inflammation./"Podocytskade i disse mus er ikke blevet undersøgt. Peltier et al. viste, at overekspression af calpastatin forhindrede Angl-afhængig perivaskulær inflammation i nyrerne. Således kunne nyrebeskyttelse i CST-mus medieres, i det mindste delvist ved en anti-inflammatorisk mekanisme.Vi evaluerer makrofager og lymfocytinfiltration i vores model og fandt ingen signifikant forskel i nyrebetændelse mellem CST og kontrolmus, når vi analyserede global nyre leukocytinfiltration (Supplerende figur S6).

Cistanchekanlindre nyresygdom

Calpain var for nylig involveret i autofagiregulering (gennemgået for nylig i Weber et al.) med interessante endo-atherobeskyttende egenskaber ved calpainhæmning i diabetisk sammenhæng gennem genoprettelse af autofagi. Her, vi

Figur 9] Glomerulær endoplasmatisk reticulum (ER) stress og oxidativ stress. (a) Kvantitativ polymerasekædereaktionsanalyse af mRNA-ekspressionen af ​​gener fra ER-stress-, oxidativ stress- og apoptose-vejen ved at bruge en Qiagen kvantitativ polymerasekædereaktionsarray i glomeruli fra vildtype (WT), Nphs2.cre Atg5 og CST'9-mus efter 6 ugers angiotensin Il (Angel) plus højsaltdiæt (HSD). Data præsenteres som et varmekort over Log2-foldsændringen i genekspression.n=5 mus pr. genotype. (b) Repræsentation af generne signifikant opreguleret eller nedreguleret i Nphs2.cre Atg5 versus WT mus. (c) Repræsentation af generne signifikant opreguleret eller nedreguleret i CSTl9 versus WT mus. (b,c) Uparret t-test med samme SD: P<>

cistanchekanbehandle akut nyresvigt

rapporterede, at calpain-hæmning gennem calpastatin-overekspression (i) forhindrede podocytbeskadigelse under hypertension og (ii) genoprettede autofagi i podocytter, hvilket fremhævede en ny skadelig rolle af calpain-aktivering under hypertension gennem inhibering af autofagi.

Næsten alle ATG-proteiner blev vist at blive spaltet af calpainer in vitro. Her postulerede vi, at autofagi-vedligeholdelse i hypertensive CST'8-mus blev medieret af calpain-hæmning. For at understøtte vores hypotese viste vi, at podocytter fra CSTTg har en nedsat calpain-aktivitet, når de udfordres med AnglI

in vitro (figur 3c). Vi fandt øget ATG5-proteinniveau i podocytter fra CST'号-mikrofon, hvilket tyder på, at calpastatin-overekspression forhindrede calpain-medieret ATG5-spaltning i denne sammenhæng (figur 5a). I modsætning hertil blev det påvist, at calpastatin-medieret calpain-inhibering kunne være uafhængig af inhiberingen af ​​deres proteaseaktivitet; således kunne vi ikke udelukke regulering af autofagi med calpastatin uafhængigt af calpains enzymaktivitet.

Sammenfattende afslørede disse resultater en tidligere ikke-anerkendt rolle af calpastatin i reguleringen af ​​podocytautofagi og gav et led i undersøgelsen af ​​nye terapeutiske strategier til at forbedre podocytoverlevelsen under hypertensive nefropatier.

AFSLØRING

Alle forfatterne erklærede ingen konkurrerende interesser.

ANKENDELSER

Dette arbejde blev støttet af Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) og Université de Paris.IB var

støttet af et kandidatstipendium fra Ministere de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie. OL blev finansieret gennem en European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD)-pris støttet af EFSD/Novo Nordisk Program for Diabetes Research in Europe og et tilskud fra Société Francophone du Diabetes (SFD).BR og CH blev finansieret af Starting Grant 107037 fra Det Europæiske Forskningsråd og Den Europæiske Union (P-LT). YS blev støttet af et kandidatstipendium fra Fondation de France.

Vi takker Elizabeth Huc, Nicolas Perez, Corina Suldac og ERI U970-teamet (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Frankrig) for hjælp til dyrepleje og håndtering, Nicolas Sorhaindo for biokemiske målinger (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie , Hopital Bichat, Paris, Frankrig), og Alain Schmitt og Jean-Marc Masse til transmissionselektronmikroskopi (Institut Cochin, Paris, Frankrig). Vi takker Morgane Le Gall (Cochin proteomic facility 3P5, Paris, Frankrig) for hjælp til silicoanalyse. Vi anerkender administrativ støtte fra Véronique Oberweis, Bruno Pillard og Cyrille Mahieux (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Frankrig).

SUPPLERENDE MATERIALE

Supplerende fil (PDF)

Figur S1. Primær podocytkultur udtrykker podocytmarkører. Western blot-analyse af ekspressionen af ​​podocytmarkørerne NPHS1 og NPHS2 i primær podocytkultur fra WT- og CST-mus. Tubulin (TUBA) fungerer som en belastningskontrol. Repræsentativ for n =4 mus pr. genotype.

Figur S2. Det høje basale niveau af podocytautofagi. (A, B)

Repræsentative immunfluorescensbilleder af ekspressionen af ​​GFP (grøn) og NPHS1 (rød) i glomeruli fra GFP-LG-mus behandlet eller ej med CQ (80 mg/kg) 4 timer før aflivning. Pilespidser viser GFP plus autofagosomer. (C, D) Repræsentative immunfluorescensbilleder af ekspressionen af ​​GFP (grøn) og P62 (rød) i glomeruli fra GFP-LC3-mus behandlet eller ej med CQ (80 mg/kg) 4 timer før aflivning. Pilehoveder viser GFP plus P62 plus autofagosomer.(AD)() repræsenterer højere forstørrelse. Kerner blev farvet med Hoechst （blå）. Bar=50 μm. N=4 mus pr. tilstand (EH) Repræsentative immunfluorescensbilleder af ekspressionen af ​​GFP (grøn) og P62 (rød) i primær podocyt fra GFP-LC3-mus behandlet (F, H) eller ej (E, G) med Bafilomycin A1 (100 nM) i 4 timer. N=5 mus pr. tilstand.

Figur S3.P62 akkumuleres i podocytter i DOCA-saltmodellen for hypertension. (AC) Repræsentative immunfluorescensbilleder af ekspressionen af ​​P62 (grøn) og PODXL (rød) i glomeruli fra WT-mus efter 2 til 6 ugers DOCA-saltmodel. (') repræsenterer højere forstørrelse. Kerner blev farvet med Hoechst （blå）.Bar= 50 μm. (D) Kvantificering af P62-areal pr. podocytareal ( procent ).N=5-6 mus pr. tilstand. Envejs-variansanalyse: tid P= 0.0059, Sidaks multiple sammenligningstest: D42 versus D14* P=0.0055, D28 versus D14P=0.8590.

Figur S4. Podocytautofagi er uundværlig for podocytudvikling. (A) Systolisk blodtryk, (B) urinalbumin-til-kreatinin-forholdet og (C) blodurinstofnitrogenniveauer i Atgsloxlbx og Nphs2.cre Atg5oxloxmus. N =5-6 mus pr. genotype. Værdier præsenteres som individuelle plots og middelværdier ± SEM. Mann-Whitney test:P=0.7273(A),P=0.4286(B) og P=0.6623(C). (DE) Repræsentative billeder af Massons trichromfarvede sektioner af glomeruli fra Atg5oxlox og Nphs2.cre Atgsloxlbx mus. (FG) Repræsentative immunfluorescensbilleder af ekspressionen af ​​PODXL (grøn) og WT1 (rød) i Atg5bxlox og Nphs2.cre Atgsboxlo mus. Kerner blev farvet med Hoechst (blå). (DG)Bar=50 um.N=6 mus pr. genotype. (HI) Repræsentative mikrofotografier af transmissionselektronmikroskopiske snit af glomeruli fra Atgslox/ox og Nphs2.cre Atgsox/o mus. Bar=1 um. N=3 mus pr. genotype. Figur S5. Overekspression af calpastatin påvirker ikke nyrefunktionen ved baseline. (A)blodurinstofnitrogen og (B) plasmaalbuminniveauer i 12-ugegamle GFP-LC3 og CST'9 GFP-LC3mus.N=5 GFP-LC3 og N=6CST9 GFP -LC3.Værdier præsenteres som individuelle plots og middelværdier ± SEM. Mann-Whitney test: P=0.6623 (A) og P=0.9307(B). (C,D) Repræsentative billeder af Massons trichromfarvede snit af glomeruli fra GFP-LC3 og CST19 GFP-LC3 mus.(EH) Repræsentative immunfluorescensbilleder af ekspressionen af ​​PODXL(E, F) og NPHS1(G, H) i GFP-LC3 og CSr9 GFP-LC3 mus. (CH)Tøjle =50 um. (UJ) Associeret kvantificering af PODXL- og NPHS1-areal pr. glomerulær sektion. N=5 GFP-LG3 og N=6 CST19 GFP-LC3. Værdier præsenteres som individuelle plots og middelværdier ± SEM. Mann-Whitney test: P=0.1898(A) og P= 0.8413 (B).

Figur S6. Overekspression af calpastatin påvirker ikke global nyrebetændelse. Repræsentativ immunhistokemi af ekspressionen af ​​F4/80(A, B) og CD3 (DE) i GFP-LG3 og CS79 GFP-LC3 mus efter 6 ugers Angiotensin I plus HSD.Bar=200 um. (C, F)Associeret kvantificering af F4/80- og CD3-areal pr. nyresektion. N=7 CST19 GFP-LG3 og N=8 GFP-LC3 mus. Værdier præsenteres som individuelle plots og gennemsnit± SEM.Mann-Whitney test: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

Tabel S1. In silico-forevisning af calpain-spaltningssteder. Calpain-spaltningssteder blev forudsagt i podocyt-relaterede og autofagi-relaterede proteiner med GPS-CCD(http://ccdbiocuckoo.org), CaMPDB(http://calpain.org) og DeepCalpain Predict (http://deepcalpain.cancerbio) . info/help.php).

Supplerende fil (Excel)

Supplerende tabel S2. Den fulde fil af in silico prevision af calpain-spaltningssteder. Calpain-spaltningssteder blev forudsagt i podocyt-relaterede og autofagi-relaterede proteiner med GPS-CCD(http://ccd. biocuckoo.org), CaMPDB(http://calpain.org) og DeepCalpain Predict (http://deepcalpain) .cancerbio.info/help.php). Forudsigelsesspaltningssteder genoptages for hvert protein for GPS-CCD og DeepCalpain Predict.

Cistanchekan lindrenyre sygdom

REFERENCER

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Forekomst af kronisk nyresygdom i USA. JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C, et al. Hvem bør målrettes for CKD 27. Riser BL, Cortes P, Heilig C, et al., Cyclic stretching force selektiv op-screening? Indvirkningen af ​​diabetes, hypertension og hjerte-kar-sygdomme. Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77.regulerer transformerende vækstfaktor-beta-isoformer i dyrkede mesangiale rotteceller. Am J Pathol. 1996;148:1915-1923.

3. Chang TL, Liz, Chen SC, et al. Risikofaktorer for ESRD hos personer med 28. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W. Podocytskader er en kritisk bevaret estimeret GFR med og uden albuminuri: resultater fra den tidlige nyreevaluering Program (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ, et al. Forhøjet blodtryk og risiko for nyresygdom i slutstadiet hos personer uden baseline nyresygdom. Arch Intern Med. 2005;165:923-928.

5. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, et al. Podocytskade ligger til grund for glomerulopatien hos Dahl salt-hypertensive rotter og vendes af aldosteronblokker, Hypertension.2006:47;1084-1093.

6. Garovic VD. Wagner SJ, Turner ST, et al. Urinær podocytudskillelse som markør for præeklampsi. Am J Obstet Gynecol. 2007;196,320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et al. Podocyturi går forud for proteinuri

og kliniske træk ved præeklampsi: en langsgående prospektiv undersøgelse. Forhøjet blodtryk. 2013;61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et al. Podocyttab ved human hypertensiv nefrosklerose. Am J Hypertens. 2009:22:300-306.

9. Wangi. Kwan BC, Lai FM. et al. Intrarenalexpression af miRNAsin patienter med hypertensiv nefrosklerose. Am JHypertens. 2010;23:78-84. 10. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Kronisk proteinurisk

nefropatier: resultater og respons på behandling i en prospektiv kohorte på 352 patienter med forskellige mønstre af nyreskade. Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy MP, et al. Angiotensin l-afhængigt vedvarende podocyttab fra destabiliserede glomeruli forårsager progression af nyresygdom i slutstadiet. Nyre Int. 2012:81:40-55.

12. Tuncdemir M, Ozturk M. Virkningerne af angiotensin-ll-receptorblokkere på podocytskader og glomerulær apoptose i en rottemodel af eksperimentel streptozotocin-induceret diabetisk nefropati. Acta Histochem. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Angiotensin Ⅱl bidrager til podocytskade ved at øge TRPC6-ekspression via en NFAT-medieret positiv feedback-signalvej. J Pathol.2011;179:1719-1732.

14. EUCLID Study Group. Randomiseret placebokontrolleret forsøg med lisinopril hos normotensive patienter med insulinafhængig diabetes og normoalbuminuri eller mikroalbuminuri. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH, et al., Proteinuria, et mål for renobeskyttelse hos patienter med type 2 diabetisk nefropati: lektioner fra RENTAL. Nyre Int.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Ændringer i glomerulær permselektivitet induceret af angiotensin vil indebære podocytdysfunktion og spaltediafragmaproteinomlejring. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery PJ, Spurney RF. Karakterisering af angiotensin Il-receptor undertyper i podocytter. JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A, et al. Proteinuri og ekspressionen af ​​podocytspaltens diafragmaprotein, nephrin, ved diabetisk nefropati: virkninger af hæmning af angiotensin-konverterende enzym. Diabetologia. 2002;45:1572-1576.

19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et al. Virkninger af angiotensin-konverterende enzymhæmmer, angiotensin Ⅱ receptorantagonist og calciumantagonist på urinpodocytter hos patienter med IgA nefropati. Am J Nephrol. 2000;20:373-379.

20. Henger A, Huber T, Fischer KG, et al. Angiotensin II øger den cytosoliske calciumaktivitet i rottepodocytter i kultur. Nyre Int. 199752:687-693.

21. Praga M, Hernandez E, Montoyo C, et al. Langsigtede gavnlige virkninger af angiotensin-konverterende enzymhæmning hos patienter med nefrotisk proteinuri. Am J Kidney Dis.1992:20:240-248.

22. Nitschke R, Henger A. Ricken S, et al. Angiotensin Ⅱl øger den intracellulære calciumaktivitet i podocytter af den intakte glomerulus. Kidney Int, 200057:41-49.

23. Gloy J, Henger A. Fischer KG, et al. Angiotensin II modulerer cellulære funktioner af podocytter. Nyre Int Suppl. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D, Taraba E, et al. Stretch reducerer nefrinekspression via en angiotensin Il-AT(1)-afhængig mekanisme i humane podocytter: virkning af rosiglitazon. Am J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. Stræk, spænding og adhæsion - adaptive mekanismer af actincytoskelettet i podocytter. Eur j Cell Biol. 2006;85:229-234.

trin i udviklingen af ​​glomerulosklerose hos den hypertensive rotte med uninephrektomiseret desoxycorticosteron. Virchows Arkiv. 1994;425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J, et al. Tab af autofagi formindsker pancreas beta-cellemasse og funktion med resulterende hyperglykæmi. Cell Metab.2008;8:318-324.

30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M, et al. Autophagy er vigtig i ø-homeostase og kompenserende stigning i beta-cellemasse som reaktion på en kost med højt fedtindhold, Cell Metab.2008;8:325-332. 31, L

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C, et al. Endotelcelle- og podocytautofagi beskytter synergistisk mod diabetes-induceret glomerulosklerose. Autofagi. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C, et al. Autophagy påvirker glomerulær sygdomsmodtagelighed og opretholder podocythomeostase i aldrende mus. J Gin Invest. 2010;120:1084-1096.

33. Sato S, Kitamura H, Adachi A, et al. To typer autofagi i podocytterne i nyrebiopsiprøver: en ultrastrukturel undersøgelse.J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K Tanida l, Shirato l, et al. MAP-LC3, en lovende autophagosomal markør, behandles under differentieringen og genopretningen af ​​podocytter fra PAN nefrose. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et al. Autophagy bekæmper sygdom gennem cellulær selvfordøjelse. Nature.2008;451:1069-1075.

36. Yang LLP, Fu S, et al. Defekt hepatisk autofagi ved fedme fremmer ER-stress og forårsager insulinresistens. Cell Metab.2010;11:467-478. 37.Xie Z, Klionsky DJ. Autophagosomdannelse: kernemaskineri og tilpasninger. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D. Ernæringssansning, autofagi og diabetisk nefropati. Diabetes. 2012;61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et al. Autophagy: et nyt terapeutisk mål for nyresygdomme. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. Huber TB. Edelstein CL, Hartleben B, et al. Autophagys nye rolle i nyrefunktion, sygdomme og aldring, Autophagy. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB. Implikationer af autofagi for glomerulær aldring og sygdom. Cell Tissue Res. 2011;343:467-473.

42. Bork T, Liang W, Yamahara K, et al. Podocytter opretholder høje basale niveauer af autofagi uafhængigt af mTOR-signalering. Autophagy.2020;16:1932-1948.

43. Peltier J, Bellocg A, Perez, et al. Calpain-aktivering og sekretion fremmer glomerulær skade ved eksperimentel glomerulonefritis: beviser fra calpastatin-transgene mus.JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A, et al. Podocyt-specifik ekspression af Cre-recombinase i transgene mus. Genesis.2003;35:39-42.

45. Hara T, Nakamura K, Matsui M, et al. Undertrykkelse af basal autofagi i neurale celler forårsager neurodegenerativ sygdom hos mus. Nature.2006;441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O, et al. Tetraspanin CD9 kontrollerer migration og proliferation af parietale epitelceller og glomerulær sygdomsprogression. Nat Commun. 2019:10:3303.

47. Bolle G, Flamant M, Schordan S, et al. Epidermal vækstfaktorreceptor fremmer glomerulær skade og nyresvigt ved hurtigt fremadskridende crescentisk glomerulonefritis. Nat Med. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir O, Milon M, Virsolvy A, et al. Direkte virkning af endotelin-1 på podocytter fremmer diabetisk glomerulosklerose. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O, et al. Nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 driver podocytspecifik ekspression af peroxisomproliferatoraktiveret receptor Y, der er afgørende for resistens over for halvmåneformet GN.J Am Soc Nephrol,. 2016:27:172-188.

50. Perez, Dansou B, Herve R. et al. Calpains frigivet af T-lymfocytter spalter TLR2 for at kontrollere IL-17-ekspression. J Immunol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S, et al. Calpain/calpastatin

systemet har modsatrettede roller i vækst og metastatisk spredning af melanom. PLoS One.2013:8;e60469.

52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, et al. Calpains bidrager til vaskulær reparation i den hurtigt fremadskridende form for glomerulonephritis: potentiel rolle af deres eksternalisering. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.

26. Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, et al. Aktivering af en lokal

53. Weber J, Pereira Sena P, Singer E, et al. Aflivning af to vrede fugle med ét vævsangiotensinsystem i podocytter af en mekanisk stamme. Nyre Int. 2004;65:30-39.stone: autophagy-aktivering ved at hæmme calpains i neurodegenerative sygdomme og videre.Biomed Res Int. 2019;2019:4741252.