Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Venligst klik her til del 2

Cistanche herba har en meget god neurobeskyttende effekt

4 mislykkede kliniske forsøg med progressiv multipel sklerose

4.1 Neuroprotektive tilgange

4.1.1 Syrefølende ionkanaler – Amilorid

4.1.1.1 Baggrund

En bestemt gruppe af ionkanaler knyttet til Na plus - og Ca2 plus -afhængig neuroaksonal skade er familien af ​​syresensende ionkanaler (ASIC'er). Disse er proton-gatede kationiske kanaler aktiveret af en sur pH, der fører til en tilstrømning af Na plus og Ca2 plus ioner [175]. Amilorid, velkendt som et diuretikum, viste sig at være en uspecifik hæmmer af ASIC'er og allerede bevist effektivitet i dyremodeller af PD [176], slagtilfælde [177] og Huntingtons sygdom [178]. Konsekvent, amilorid-induceretneurobeskyttelselindret aksonal degeneration samt kliniske symptomer på akut EAE [179, 180]. Endnu vigtigere er det, at amiloridbehandling også forbedrede kliniske tegn på EAE udført i Biozzi ABH-mus, en model, der ligner karakteristika for progressiv MS [179, 180]. Selvom ASIC'er også udtrykkes på flere immunceller (f.eks. B-celler, T-celler og makrofager), tyder overbevisende beviser på, at gavnlige effekter af amilorid i EAE medieres uafhængigt af immunmodulering [180].

Ud over indsigt indsamlet fra dyreforsøg, er der også kliniske data, der understøtter hypotesen om involvering af ASIC'er i MS patofysiologi. For det første er SNP'er placeret i et gen, der koder for ASIC'er, forbundet med øget modtagelighed for MS [181]. Desuden er aksonal ASIC-ekspression opreguleret ved grænsen til akutte MS-læsioner [179]. Det er vigtigt, at amiloridbehandling allerede blev testet i et ukontrolleret pilotstudie i PPMS [182]. Der bremsede det hjerneatrofi og lindrede forværring af vævsskade relateret til markører for DTI.

cistanche plantefor AD

4.1.1.2 Studier

Amilorid i AON I ACTION-studiet blev amilorid evalueret hos patienter med den første episode af unilateral AON [183]. I dette dobbeltblindede fase II-studie blev 48 patienter tilfældigt tildelt enten daglig behandling med 10 mg amilorid eller placebo. Behandlingen blev påbegyndt inden for 28 dage efter symptomdebut og fortsatte i fem måneder. Steroidbehandling efter AON-debut var tilladt, men ikke obligatorisk. PSE'en evaluerede ændringen af ​​den peri-papillære RNFL-tykkelse efter seks måneder. Dette endepunkt blev dog ikke nået. Derudover viste analyse af sekundære endepunkter, herunder strukturelle, visuelle og elektrofysiologiske kriterier, ikke en fordel ved amiloridbehandling. Patienter i den aktive behandlingsgruppe udviste endda en betydeligt forlænget spidsbelastningstid for VEP'er.

Amilorid i SPMS Efter det positive resultat af det nævnte pilotstudie i PPMS [182] blev effektiviteten af ​​amiloridbehandling i SPMS testet i et multi-arm, dobbeltblindet fase IIb-studie parallelt med fluoxetin og riluzol (MS-SMART) ) [184]. I en periode på 96 uger blev 223 patienter inkluderet til at modtage enten 10 mg/dag amilorid eller placebo. Imidlertid kunne amiloridbehandling ikke inducere nogen forskel vedrørende pSE, dvs. PBVC efter 96 uger. Desuden sekundær MR (PBVC efter 24 uger, nye eller forstørrede T2 læsioner efter

96 uger) og kliniske endepunkter (f.eks. ændringer i EDSS) blev ikke opfyldt.

4.1.1.3 Kommentar

Udover de negative resultater af ACTION og MS-SMART forsøgene kunne store registerbaserede kohorteundersøgelser ikke påvise en sammenhæng mellem amiloridbehandling og en reduceret risiko for MS eller MS-relateret hospitalsindlæggelse, hvilket yderligere satte spørgsmålstegn ved effektiviteten af ​​amilorid i MS [185] .

Desuden, da patofysiologien af ​​AON hovedsageligt medieres af inflammatoriske processer [186], kan det være utilstrækkeligt at selektivt målrette det neuroaksonale tab uden at påvirke det immunologiske respons. Navnlig fik 20 procent af patienterne i placebo, men kun 5 procent i behandlingsgruppen steroider efter AON-debut i ACTION-studiet [183]. I betragtning af forbedringen af ​​visuelle funktioner ved kortikosteroidbehandling i AON [187], kan den højere frekvens af steroidadministration have påvirket resultatet til fordel for placebogruppen. Denne forbindelse er især vigtig i betragtning af den forlængede tidsramme for behandling inden for 28 dage efter påbegyndelse, da afgørende skade allerede kan være sket før påbegyndelsen af ​​behandlingen [183]. Fremtidige undersøgelser bør derfor undersøge amiloridbehandling i obligatorisk kombination med højdosis IVMPS hurtigt efter AON-debut. Samtidige immunsuppressive strategier kan for eksempel øge effektiviteten af ​​amilorid ved at forbedre det inflammatoriske miljø og immunmedieret neuroaksonal skade.

Navnlig er der også usikkerheder relateret til virkningsmekanismen for amilorid i MS. ASIC-åbning medieres af et surt miljø. Påfaldende nok blev ekstracellulær acidose udelukkende påvist i spædbarnslæsioner i EAE [180]. Ved MS blev acidose blot antaget, da inflammatoriske læsioner udviste en højere laktatkoncentration [188]. Denne stigning i laktat syntes imidlertid at korrelere med graden af ​​inflammation og var allerede reduceret i inaktive plaques, hvilket yderligere tvivlede på virkningen af ​​amilorid, især ved progressiv MS. I tråd med dette blev ASIC-ekspression i MS-læsioner overvejende observeret ved læsionsgrænsen, som er forbundet med et mere inflammatorisk miljø [179]. En nylig undersøgelse evaluerer billeddannelsesbaserede målinger af pH i hjernevævet hos MS-patienter og kan således kaste lys over dette problem [189].

4.1.2 Fluoxetin

4.1.2.1 Baggrund

Selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er) er velkendte terapeutika til behandling af psykiatriske lidelser [190]. En af disse SSRI'er er fluoxetin. På trods af dens traditionelle brug nævnte en rapport i 1991

20 MS-patienter, der oplevede klinisk forbedring under fluoxetinbehandling [191]. Derfor blev SSRI'er genbrugt inden forneuroinflammationog neurodegeneration. Genanvendelse af SSRI'er blev yderligere understøttet af indsigt afledt af EAE-eksperimenter. Der lindrede både den profylaktiske og terapeutiske anvendelse af fluoxetin klinisk EAE-progression og forbedret sygdomsremission [192, 193]. Flere mekanismer, der ligger til grund for EAE-forbedring, diskuteres. Først og fremmest aneurobeskyttendehandlemåde overvejes. Fluoxetin blev vist at stimulere astrocytisk glykogenolyse og laktatfrigivelse og derved give energiforsyning til neuroner [194, 195]. Derudover øger fluoxetin produktionen af ​​neurotrofiske faktorer [196] og hæmmer spændingsstyret calcium [197] såvel som natriumkanaler [198]. På denne måde forhindrer fluoxetin Ca2 plus - og Na plus -induceret neurotoksicitet [197, 198]. Ud overneurobeskyttelse, indikerer adskillige modeller en stabiliserende indvirkning af fluoxetin på BBB ved at genoprette tight junction molekyler [199, 200]. Endelig har fluoxetin flere implikationer vedrørende det inflammatoriske respons. Blandt disse er en hæmmet mikroglial aktivering [200], nedsat glialantigenpræsentation [201] og efterfølgende en reduceret frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner af T-celler [202].

Cistanche tubulosa har en meget god neurobeskyttende effekt

4.1.2.2 Undersøgelser

Startende i 2012 evaluerede et randomiseret, dobbeltblindt fase II-studie virkningen af ​​fluoxetin på sygdomsprogression hos 77 PPMS- og 55 SPMS-patienter (FLUOX-PMS) [203]. Deltagerne fik enten 40 mg/dag fluoxetin eller placebo over 108 uger. PSE vurderede tiden til en 12-uge bekræftet 20 procents stigning i T25FW eller 9HPT. Der blev dog ikke observeret nogen signifikant forbedring i analysen af ​​primære og sekundære mål (f.eks. kognitive tests og MR-kriterier).

Fluoxetin blev yderligere undersøgt i det allerede beskrevne multi-arm fase IIb MS-SMART forsøg med en dosis på 40 mg/dag [184]. Et hundrede og elleve SPMS-patienter blev allokeret til fluoxetin-gruppen, og 112 fik placebo. Fluoxetin påvirkede imidlertid ikke pSE, nemlig PBVC, efter 96 uger. Tværtimod var PBVC endda forstærket sammenlignet med placebo efter 24 uger. Med hensyn til sekundære mål reducerede behandling med fluoxetin antallet af nye eller forstørrede T2-læsioner. Andre sekundære endepunkter (f.eks. ændringer i EDSS) blev ikke opfyldt.

4.1.2.3 Kommentar

Som konklusion førte behandling med fluoxetin ikke til positive resultater i to fase II-studier. Mens MS-SMART-studiet var tilstrækkeligt drevet [184], blev der observeret en uventet lav rate af sygdomsprogression i FLUOX-PMS-studiet, hvilket kraftigt reducerede dets kraft [203]. Derudover viste et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med 42 patienter med PPMS eller SPMS ikke en fordel ved fluoxetinbehandling [204]. Tager man sammen fejlen af ​​fluoxetin i alle tre forsøg, er en overbevisende gavnlig effekt ved progressiv MS usandsynlig.

Når man ser på virkemåden, er den oprindeligt antagede fremherskendeneurobeskyttendefluoxetins rolle kan opvejes af dets antiinflammatoriske virkning. Fluoxetinbehandling resulterer i en række immunmodulerende processer, som blev observeret i både dyre- og humane undersøgelser [193, 205]. På samme måde viste fluoxetin effektivitet i dyremodeller karakteriseret ved stærk inflammatorisk patofysiologi [192, 193]. Brugen af ​​dyremodeller præget af udtalt inflammatorisk patofysiologi kan også forklare, hvorfor lovende data om fluoxetinbehandling i prækliniske forsøg ikke kunne oversættes til kliniske forsøg, herunder patienter med progressiv MS. Muligvis ville en dyremodel for progressiv MS, såsom EAE i ikke-overvægtige diabetiske mus, have været mere passende til at studere virkningerne af fluoxetin på patofysiologien af ​​progressive sygdomsforløb.

Yderligere støtte til en dominerende anti-inflammatorisk rolle af fluoxetin stammer fra to kliniske undersøgelser. For det første reducerede escitalopram, et andet SSRI, den kumulative risiko for tilbagefald sammenlignet med kontroller i et åbent forsøg [206]. I et dobbeltblindt, placebokontrolleret studie i RRMS- og SPMS-patienter reducerede fluoxetin selv dannelsen af ​​GEL'er [207]. I overensstemmelse med en formodet brug af fluoxetin til recidiverende MS er reduktionen af ​​T2-læsioner i MS-SMART forsøget, selvom denne observation skal bekræftes i betragtning af, at post-gadolinium scanninger ved baseline manglede [184]. Tilsammen giver fluoxetin potentielt fordele for patienter med recidiverende snarere end progressiv MS.

4.1.3 Riluzol

4.1.3.1 Baggrund

Glutamat excitotoksicitet er en bredt diskuteret mekanisme, der bidrager til patofysiologien af ​​neurodegeneration [208]. Underliggende processer af glutamat excitotoksicitet involverer axonal skade og neuronal celledød [209, 210]. Desuden fører glutamat excitotoksicitet til oligodendrocytbeskadigelse og efterfølgende demyelinisering [208]. Derfor fik glutamatantagonister interesse somneurobeskyttendeterapier.

En velkendt glutamatantagonist er riluzol, som er almindeligt anvendt i behandlingen af ​​amyotrofisk lateral sklerose [211]. Udover at undertrykke frigivelsen af ​​glutamat fra nerveterminaler, stabiliserer riluzol natriumkanaler i en inaktiveret tilstand [211]. På linje indikerede EAE-eksperimenterneurobeskyttendeeffekter induceret af riluzolpåføring [210]. Desuden viste et pilotstudie udført i 16 patienter med progressiv MS en reduktion i frekvensen af ​​cervikal ledningsatrofi på grund af behandling med riluzol [212].

4.1.3.2 Studier

Efter det nævnte pilotstudie i progressiv MS blev riluzol yderligere undersøgt i multi-arm fase IIb MS-SMART studiet [184]. To hundrede og treogtyve SPMS-patienter blev inkluderet for at modtage enten 100 mg/dag riluzol eller placebo i en periode på 96 uger. Den aktive behandlingsgruppe kunne dog ikke opfylde pSE (PBVC efter 96 uger) og alle sekundære udfaldsparametre (f.eks. ændringer i EDSS eller MSFC).

4.1.3.3 Kommentar

Udover MS-SMART-studiet og pilotstudiet blev riluzol yderligere evalueret i kombination med ugentlig administreret interferon- 1a [213]. Dette randomiserede placebokontrollerede fase II-studie omfattede 43 patienter med RRMS eller klinisk isoleret syndrom. Det skal bemærkes, at behandling med riluzol ikke reducerede hjerneatrofi i denne undersøgelse. I overensstemmelse med resultaterne af riluzol formåede behandling med NMDA-antagonisten memantin ikke at forbedre kognitiv svækkelse hos recidiverende og progressive MS-patienter [214]. I betragtning af manglen på en effekt af riluzol- og memantinbehandling på både CNS-atrofi og kliniske parametre, opstår spørgsmålet, i hvilket omfang glutamatexitotoksicitet er relevant for neurodegenerative processer i MS. På den anden side fører det høje antal af glutamatafhængige cellemål og virkningsmekanismer til pleiotropiske virkninger af disse glutamatantagonister [208]. Til sidst kunne yderligere identifikation af relevante involverede signalveje sammen med design af meget specifikke forbindelser fremme vores forståelse af rollen af ​​glutamat excitotoksicitet i neurodegeneration under MS.

4.1.4 Ubiquinon—Idebenone

4.1.4.1 Baggrund

Ubiquinon (CoQ) er en antioxidant og lipofil elektronbærer i den mitokondrielle elektrontransportkæde. Men lav vandopløselighed gør CoQ upraktisk til klinisk anvendelse [215]. Idebenone, en vandopløselig kortkædet analog af CoQ [216], bruges terapeutisk til behandling af Friedreichs ataksi og Lebers arvelige optiske neuropati, begge forårsaget af mitokondriel dysfunktion [217]. Ligesom CoQ blev idebenon-administration vist at afgifte frie radikaler og hæmme lipidperoxidation [218]. Desuden regenererer behandling med idebenon mitokondriel funktion potentielt ved at genoprette elektronstrømmen ved hjælp af en bypass-mekanisme [219, 220]. Da oxidativt stress og mitokondriel dysfunktion også bidrager til neuroaksonal skade ved neuroinflammation og neurodegeneration [8], betragtes idebenon som et formodet middel i MS [215].

Ud over densneurobeskyttendefunktioner, idebenone har også anti-inflammatoriske egenskaber. I mikroglia undertrykte det produktionen af ​​pro-inflammatoriske faktorer (f.eks. interleukin (IL)-1, tumornekrosefaktor-) og inducerede et skift mod en M2-fænotype, der er relateret til anti-inflammation og regenerering [221] . På grund afneurobeskyttendeog immunmodulerende egenskaber, kunne idebenon være en lovende medicin ved MS.

4.1.4.2 Undersøgelser

I et dobbeltblindt, placebokontrolleret fase I/II-studie blev idebenon evalueret i 77 PPMS-patienter (IPPoMS) [222]. En 1-års forbehandlingsperiode blev efterfulgt af en aktiv fase på 2 år med en daglig påføring af 2250 mg idebenon. PSE undersøgte ændringen i Combinatorial Weight-Adjusted Disability Score (CombiWISE) bestående af EDSS, T25FW, 9HPT og Scripps Neurological Disability Scale [223]. Behandlingen havde dog ingen indflydelse på CombiWISE. Derudover afslørede evaluering af sekundære mål, herunder ændringer i udvidelsen af ​​ventrikulært volumen samt forskelle i de enkelte kategorier af CombiWISE, ikke nævneværdige forbedringer induceret af idebenon.

Bagefter blev alle patienter, der havde gennemført IPPoMS-studiet, inviteret til et åbent forlængelsesstudie [224]. Der skal alle patienter modtage idebenone i yderligere 1 år. Desværre mangler offentliggørelsen af ​​forlængelsesundersøgelsen.

4.1.4.3 Kommentar

Manglen på tilgængelige kliniske data hæmmer analysen af ​​idebenons rolle i MS. Desuden er præklinisk indsigt sparsom. Idebenone blev engang testet i EAE, idet den ikke påvirkede sygdomsforekomst, debut og sværhedsgrad [225]. Ydermere havde idebenone ingen indflydelse påneuroinflammationeller aksonal skade.

Det kan spekuleres i, at idebenons svigt var relateret til afhængigheden af ​​dets funktion af cytoplasmatisk NAD(P)H: quinonoxidoreduktase 1 (NQO1). NQO1 katalyserer reduktionen af ​​idebenon til idebenon [220]. Mens idebenon selv udviser oxidative egenskaber [226] og forringer elektrontransportkæden [227], tilskrives de gunstige virkninger idebenon [215]. Desværre er NQO1-ekspression hovedsageligt begrænset til astrocytter og en undergruppe af oligodendrocytter, mens det er sjældent i neuroner [228]. Derfor er potentialet for direkteneurobeskyttelseer begrænset [229]. Men da NQO1-ekspression er inducerbar, kan kombination med midler, der selektivt opregulerer NQO1 i neuroner, fremtvinge idebenonbehandling ved neurodegeneration [229].

Konklusionen er, at mangel på data hindrer en antagelse om virkningen af ​​idebenon påneuroinflammation. Ikke desto mindre modsiger den undervældende præstation i IPPoMS-forsøget og indsigt afledt af dyreforsøg en gavnlig rolle af idebenon i PPMS, i det mindste når det bruges som monoterapi.

cistanche anmeldelser: Cistanche har en meget god neurobeskyttende effekt

4.2 Neurogenerative tilgange

4.2.1 Erythropoietin

4.2.1.1 Baggrund

Erythropoietin (EPO) er et indre kropshormon, der stimulerer erytropoiese. Interessant nok identificerede en vævsekspressionsundersøgelse EPO og dets receptor (EPOR) i neuroner, glia og også endotelceller i CNS [230-232]. Nye beviser beskriver EPO-EPO-R-aksen som en endogenneurobeskyttendesystemet bliver aktiveret som reaktion på neuronal skade i form af hypoxi, metabolisk stress eller inflammation, ligesom observeret i EAE [233, 234]. Følgelig forbedrede eksogent administreret EPO de kliniske tegn påneuroinflammationi mus [235-237]. Klinisk forbedring afhænger i det mindste delvist af induktionen af ​​remyelinisering. In vitro, for eksempel, fremmer EPO OPC-differentiering og oligodendrocytmodning [230, 238]. Yderligere øger det ekspressionen af ​​myelinmarkører efter cuprizon-induceret demyelinisering og proliferation af OPC'er under EAE [239, 240].

Udover remyelinering forhindrer EPO forskellige kendetegn ved autoimmunneuroinflammation, såsom BBB-nedbrydning eller aksonal skade [235-237]. De underliggende mekanismer vedneurobeskyttelseinvolverer neurotrofiske [241], antioxidative [242] og anti-apoptotiske processer [243]. Endnu mere modulerer EPO den inflammatoriske respons, hvilket fører til øget udvidelse af regulatoriske T-celler og undertrykt differentiering af TH 17-celler [236].

Ud over de førnævnte prækliniske observationer viste et lille eksplorativt åbent fase I/IIa-forsøg på højdosis EPO-behandling en langvarig signifikant stigning i gåafstand og forbedringer af kognitiv svækkelse i PPMS og SPMS [244]. Forlænget EPO-behandling blev yderligere vurderet i en lille undersøgelse i en SPMS-kohorte, hvilket indikerer gavnlige effekter af EPO i form af neurofysiologiske kriterier (f.eks. øget intrakortikal facilitering) og en tendens til forbedret træthed [245].

4.2.1.2 Undersøgelser

Efter de første lovende kliniske resultater blev der udført et randomiseret, dobbeltblindt fase II-studie med 18 PPMS- og 34 SPMS-patienter (uden tilbagefald inden for de sidste 2 år) [246]. Den gennemsnitlige sygdomsvarighed varierede mellem 16,7 år i EPO og 14,9 år i placebogruppen. Deltagerne modtog enten 48,000 IE EPO eller placebo i 24 uger (i den første halvdel ugentligt, derefter hver anden uge) efterfulgt af en 24-uges observationsperiode. IVMPS 1 g blev påført før den første og anden infusion af EPO eller placebo. PSE undersøgte ændringen af ​​en sammensat score bestående af den maksimale gangdis-

tance, håndfærdighed og kognition efter 24 uger. Patienter behandlet med EPO viste en lille stigning i den sammensatte score, hvilket indikerer klinisk forbedring. Denne tendens var dog ikke signifikant og kunne ikke observeres efter 48 uger. Analyse af kliniske parametre (f.eks. EDSS og MSFC), MR-vurdering (f.eks. T2 læsionsvolumen og PBVC) samt patientrapporterede resultater (36-Item Short-Form Health Survey [247]) afslørede ikke nogen fordel ved EPO-behandling. Med hensyn til sikkerhedsprofilen havde de fleste patienter i den aktive behandlingsgruppe behov for blodudladninger på grund af øget hæmatokrit og oplevede hyppigere hypertensive episoder.

4.2.1.3 Kommentar

Mens en første eksplorativ pilotundersøgelse indikerede forbedringer under EPO-behandling, især med hensyn til motoriske funktioner [244], kunne disse resultater ikke gengives i det gennemgåede fase II-forsøg, selvom en positiv tendens blev observeret [246]. En underliggende årsag til svigt kan være den gennemsnitlige sygdomsvarighed på over 16 år. Faktisk aftager remyelinisering med MS-varigheden og er mindre til stede i kroniske læsioner [6, 87]. Således kan midler, der fremmer remyelinisering, være mere effektive i tidligere sygdomsforløb, da en effekt på langvarige, inaktive læsioner er tvivlsom. I overensstemmelse med denne antagelse understøttede en lille dobbeltblind undersøgelse effektiviteten af ​​EPO-behandling hos RRMS-patienter med et akut tilbagefald [248]. De første lovende resultater af EPO i AON i et placebokontrolleret fase II-forsøg understøtter yderligere denne hypotese [249]. Konklusivt kan udvælgelsen af ​​patienter i fremskredne stadier af sygdomsprogression have maskeret potentielt eksisterende gavnlige effekter af EPO-behandling.

Ikke desto mindre er den potentielle brug af EPO i MS hæmmet af bivirkninger. Administration af EPO inducerer ikke kun erytropoiese, men har flere andre implikationer, såsom vasokonstriktion eller trombocytæmi, hvilket øger risikoen for tromboemboliske hændelser og hypertension [233]. Patienter med kardiovaskulære risikofaktorer, en historie med tromboemboliske hændelser eller immobilitet blev således udelukket fra kliniske forsøg [246, 249, 250]. Desuden kan EPO forårsage sjælden, men potentielt dødelig pure red cell aplasia [251]. På grund af ekspressionen af ​​EPO og EPO-R på adskillige maligne tumorer [252] og rapporter om tumorudvidelse under EPO-behandling [253, 254], bør patienter med tidligere maligniteter heller ikke modtage dette lægemiddel. Samlet set ville en bemærkelsesværdig andel af patienterne, især patienter, der lider af multimorbiditet, ikke være berettiget til behandling, selvom EPO skulle være effektivt ved MS.

På den anden side kan vævsbeskyttende processer ikke kun medieres via den klassiske EPO-R. Disse effekter synes først og fremmest at være induceret af interaktionen af ​​en særskilt EPO-region med en heteromer receptor bestående af én EPO-R-underenhed og den fælles kæde, der deles af medlemmer af IL-3-receptorfamilien [233, 255] . Det viste sig således at udvise derivater af EPOneurobeskyttelseuden at påvirke erythropoiesis [235]. Blandt disse derivater er JM-4 [256]. Dette peptid beskyttede mus mod demyelinisering og lindrede det pro-inflammatoriske respons og forbedrede derved kliniske tegn på EAE [256]. Det skal bemærkes, at et tidligt fase I-studie for nylig blev påbegyndt for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​JM-4 i forbindelse med MS [257].

4.2.2 Carboxylase-enzymer - Biotin

4.2.2.1 Baggrund

Biotin er et allestedsnærværende vandopløseligt vitamin, der fungerer som et essentielt co-enzym for adskillige carboxylaser [258]. Baseret på en case-rapport om effektiviteten af ​​biotin i SPMS, blev de første undersøgelser introduceret for at evaluere biotin som et potentielt mål i progressiv MS [259]. Reducerede niveauer af biotin observeret i cerebrospinalvæsken (CSF) og serum fra MS-patienter gav yderligere anledning til genbrug af biotin i forbindelse medneuroinflammation[260]. Derudover fører mangel på biotinidase, et enzym, der kræves til biotingenanvendelse [261], til demyelinisering og neurologiske symptomer, der kan sammenlignes med MS [262].

Rationalet bag brugen af ​​biotin er baseret på hypotesen om en 'virtuel hypoxi' i MS [258]. Det antages, at mitokondriel dysfunktion og et øget behov for energi på grund af demyelinisering resulterer i et misforhold mellem energiudbud og efterspørgsel. Følgelig ville denne mismatch føre til neuroaksonal skade. Biotin adresserer potentielt både reduceret energiproduktion og øget efterspørgsel. For det første, da det er et kritisk co-enzym af tre carboxylaser involveret i tricarboxylsyrecyklussen, kan øgede koncentrationer af biotin fremme neuronal ATP-forsyning [263]. For det andet kræves biotin i oligodendrocytter for aktiviteten af ​​to carboxylaser, der producerer et substrat for fedtsyresyntese [263]. På denne måde kan biotin forbedre remyelinisering på grund af øgede niveauer af disse fedtsyrer, som er nødvendige for myelinproduktion [264]. Ved at genoprette saltholdig ledning og dermed begrænse membranexcitation til Ranviers noder, kan biotin reducere energibehovet [265].

Yderligere beviser, der understøtter en gavnlig rolle af biotin i MS stammer fra et lille, ukontrolleret studie i 23 PPMS- og SPMS-patienter, der rapporterer forbedrede visuelle og motoriske funktioner hos næsten alle patienter [266]. Efter dette pilotstudie viste et første fase III-forsøg med 154 PPMS- og SPMS-patienter (SPI) lindring af handicap gennem biotinbehandling [267].

4.2.2.2 Undersøgelser

Et andet dobbeltblindet fase III-studie blev påbegyndt i 2016 (SPI2) [268], hvor 227 PPMS- og 415 SPMS-patienter uden tilbagefald i de foregående 2 år blev tilfældigt tildelt enten 300 mg/dag biotin eller placebo. Alle patienter forblev i den dobbeltblindede, placebokontrollerede fase af forsøget, indtil den sidst tilmeldte deltager nåede måned 15. På det tidspunkt skiftede alle patienter til biotinbehandling ved det næste planlagte besøg. Derfor varede den placebokontrollerede del af undersøgelsen mellem 15 og 27 måneder (gennemsnitlig varighed: 20,1 måneder). Fortsættelse af behandling med DMT'er var tilladt under hele forsøget. PSE evaluerede forskelle i andelen af ​​patienter med en bekræftet forbedring i EDSS-score eller T25FW efter 12 måneder. Desværre formåede biotin ikke at give væsentlige fordele med hensyn til pSE. Desuden opfyldte undersøgelsen ikke noget sekundært endepunkt (f.eks. tid til EDSS-progression, ændring i T25FW).

Ud over SPI2-forsøget blev to undersøgelser udført i virkelige omgivelser. Den første blev udført i syv PPMS- og 36 SPMS-patienter, herunder også recidiverende patienter [269]. Ved at bruge et åbent design modtog alle patienter 300 mg/dag biotin i 1 år som tillægsmedicin i tilfælde af en allerede eksisterende DMT. En tredjedel af patienterne rapporterede subjektiv forværring af MS, hvilket førte til en øget EDSS-score i to tilfælde. Kun to deltagere oplevede kliniske forbedringer, som dog ikke var tilstrækkelige til at reducere EDSS. Påfaldende nok gennemførte kun 24 ud af 43 patienter hele undersøgelsens varighed. Hovedårsagerne til abstinenser omfattede manglende effekt og forværring af symptomer.

Den anden åben-label undersøgelse i en virkelig verden omfattede 84 PPMS- og 94 SPMS-patienter [270]. Samtidig indtagelse af DMT'er var tilladt. PSE vurderede forbedringen af ​​invaliditet efter 12 måneders højdosis biotinbehandling, målt ved et fald i EDSS. En reduktion af EDSS-scoren blev observeret hos kun seks patienter. Sekundære udfaldsparametre, analyse af handicap, behandlingshastighed og radiologisk aktivitet, afslørede ingen andre fordele end en signifikant forbedring af smerte- og ubehagsdimensionen i et patientspørgeskema. Selvom ARR ikke var forbedret i forhold til tiden før biotinbehandling, viste MR-vurdering radiologisk aktivitet hos omkring 30 procent af patienterne med MR-scanninger.

4.2.2.3 Kommentar

Ikke kun fiasko i kliniske forsøg, men også uoverskueligheden af ​​biotins udbredte rolle i autoimmun neuroinflammation stiller spørgsmålstegn ved yderligere anvendelse. Klinisk forbedring gennem biotinsubstitution i tilfælde af biotinidasemangel synes konsistent i lyset af alvorlig mangel på biotin. Det virker dog usandsynligt, at den blotte stigning i fedtsyretilførslen øger de meget komplekse processer af remyelinisering i MS. Desuden giver nyere prækliniske data beviser, der modsiger en gavnlig virkning af biotin på autoimmun neuroinflammation. Buonvicino et al rapporterede, at biotin ikke formåede at øge ATP-niveauer i murine kortikale neuroner [271]. Desuden var biotin ikke i stand til at beskytte neuroner mod glutamat-induceret excitotoksicitet og oligodendrocytter mod cuprizon-medieret skade. Endnu mere påvirkede biotinbehandling ikke EAE-progression hos ikke-overvægtige diabetiske mus, der ligner progressiv MS [271]. Så vidt vi ved, har biotin heller aldrig vist sig at fremme remyelinisering in vitro eller in vivo. I betragtning af manglen på gavnlige effekter af biotinbehandling på hjerneatrofi og serum neurofilamentniveauer i SPI2-forsøget [268], enneurobeskyttendeeffekt er også højst usandsynlig.

Udover tvivlen om dens virkningsmekanisme, rapporterede nogle undersøgelser øgede rater af tilbagefald og MR-læsioner under højdosis biotinbehandling, selv hos patienter uden tidligere tilbagefald [267, 269, 270, 272-276]. En mulig biotin-medieret indflydelse på BBB-integritet er ikke blevet vurderet. Desuden er de immunmodulerende virkninger af højdosis biotin ikke tilstrækkeligt afklaret. Undersøgelse af PBMC'er opnået fra biotinbehandlede patienter med klinisk eller MR-forværring indikerede ændringer i immuncellefrekvenser [277]: et fald i det samlede antal lymfocytter, en reduktion af CD4 plus såvel som CD8 plus T-celler og en stigning på klasse-switched hukommelse IgD-CD27 plus B-celler blev rapporteret. Desværre blev subpopulationer af CD4 plus T-celler ikke yderligere karakteriseret, hvilket begrænsede konklusioner om biotin-medierede virkninger på det inflammatoriske respons.

SPI2-studiet bekræftede dog ikke frygten for en højere tilbagefaldsrate [268]. Derudover undersøger et stort retrospektivt studie (IPBio-SeP) forekomsten af ​​tilbagefald hos biotinbehandlede patienter [278]. Mellemliggende analyse af 1279 biotin-modtagende patienter og 483 kontroller viste ingen forskel i hyppigheden af ​​tilbagefald efter 16 måneder.

En årsag til de forskellige resultater af biotinbehandling i SPI sammenlignet med SPI2-studiet kan have været den markant højere placebo-responsrate i SPI2-studiet, hvilket kraftigt reducerede styrken af ​​denne undersøgelse [268]. Men i betragtning af det meget højere antal patienter i SPI2-studiet, er det mere sandsynligt, at de gavnlige effekter observeret i SPI-forsøget skyldes en type 1-fejl [268]. Derudover blev hastigheden af ​​handicapprogression reduceret i begge grupper af SPI2-forsøget. Dette kan til gengæld have bevirket, at observationsperioden er for kort til at afbildeneuroregenerativeffekter. Et slående punkt i undersøgelsesdesignet af SPI2-forsøget er pSE, da det evaluerede forbedringen af ​​handicap. En forsinkelse af sygdomsprogression synes dog at være meget mere realistisk end en signifikant forbedring af kliniske symptomer.

Alt i alt, givet de negative resultater af SPI2-forsøget og to undersøgelser i virkelige omgivelser, er en gavnlig effekt af biotin i progressiv MS usandsynlig.

4.3 Andre tilgange

4.3.1 Glykogensyntasekinase-3—lithium

4.3.1.1 Baggrund

Da lithium er et af de første FDA-godkendte lægemidler, er lithium en stemningsstabilisator, der er afgørende for behandlingen af ​​bipolære lidelser [279]. Prækliniske data opnået fra flere EAE-modeller giver anledning til brugen af ​​lithium i neuroinflammatoriske tilstande [280, 281]. Selvom lithium påvirker forskellige mål, forbedring afneuroinflammationsynes hovedsageligt at være medieret af suppression af glykogensyntase-kinase-3 (GSK-3) [280]. Hæmning af GSK-3 interfererer for eksempel med dannelsen af ​​TH 1 [282] og TH 17 celler [283]. Undertrykkelse af GSK-3 kan også bevare BBB-integritet gennem opregulering af WNT/-catenin-vejen [284]. Der er yderligere evidens for involvering af lithium og GSK-3 i MS, da serumlithiumniveauer er reduceret hos RRMS-patienter [285], mens ekspression af GSK-3 blev opreguleret hos patienter, der led af PPMS [286] .

4.3.1.2 Undersøgelser

Efter lovende prækliniske resultater blev et åbent, rater-blindet fase I/II-forsøg udført i 3 PPMS- og 20 SPMS-patienter [287]. Sygdommens varighed varierede fra 3 til 43 år. Undersøgelsen blev udført i et cross-over design med tilfældig tildeling til lithiumbehandling i enten første eller andet år. Lithiumdoser varierede mellem 150 og 300 mg/dag. Samtidig behandling med DMT'er (natalizumab, interferon-, GA) var tilladt. Anvendelsen af ​​lithium resulterede i positive, men ikke-signifikante tendenser for pSE, dvs. PBVC. Desuden påvirkede lithiumbehandling ikke sekundære kliniske mål (f.eks. ændring i EDSS, MSFC), men forbedrede signifikant patientrapporterede resultater med hensyn til de mentale domæner i MS Quality of Life-54-spørgeskemaet [288].

4.3.1.3 Kommentar

Udover det åbne design hindrer heterogene baseline-karakteristika i form af divergerende sygdomsvarigheder og samtidig anvendelse af DMT'er hos nogle patienter fortolkning af resultaterne. Desværre er der ingen data om sammenhænge mellem udfaldsresultater og DMT-indtag eller patienters lithium-serumniveauer, hvilket kunne have været interessant givet de lave doser, der blev givet.

På grund af de mange forskellige berørte mål kan lithium-induceret forværring af neuroinflammation endvidere ikke udelukkes. Blandt de muligvis involverede mekanismer er den WNT/-catenin-medierede dysfunktion af remyelinisering [289]. Et andet eksempel er aktiveringen af ​​proteinkinasen Akt-1 af lithium, da nyere data viser en skadelig rolle af Akt-1 i EAE [290]. I overensstemmelse hermed afslørede en retrospektiv analyse af lithiumbehandling, herunder 101 amerikanske veteraner med alle typer MS, øgede tilbagefaldsrater. Forværringen af ​​EDSS blev dog betydeligt bremset [291].

I betragtning af det lille antal deltagere, metodiske begrænsninger og manglen på andre prospektive forsøg, er lithiums rolle i MS fortsat uhåndgribelig.

5 Diskussion

I denne anmeldelse giver vi en opdatering om kliniske forsøg, der evaluerer remyelineringsfremmende strategier,neurobeskyttendebehandlinger og andre tilgange, der enten fejlede eller blev afbrudt af andre årsager. Derved fortsætter vi vores serie af tidligere anmeldelser om mislykkede forsøg i forbindelse med MS [292-295]. Det skal bemærkes, at en aktuel opdatering om mislykkede eller afbrudte undersøgelser af immunmodulerende midler for nylig er blevet givet i en separat artikel [9].

Den vigtigste lære fra de mislykkede forsøg er efterspørgslen efter yderligere forskning. Mange af de involverede veje er kendte. Men vi forstår i sidste ende ikke deres samspil, der resulterer i remyelinisering og, endnu vigtigere, de mekanismer, der ligger til grund for dens insufficiens [6]. Der er mangel på forståelse af, hvorfor remyelinisering svigter hos nogle patienter, mens andre viser en høj andel af remyeliniserede læsioner [87]. Yderligere indsigt i de afgørende processer ved remyelinisering er påkrævet for at løse dem tilstrækkeligt. I betragtning af læsioners heterogenitet, mangfoldigheden af ​​sygdomsforløb og kompleksiteten af ​​MS, forekommer det derfor usandsynligt, at målretning af enkelte veje vil være effektiv [296]. Derfor synes en kombination af tilgange, der fremmer ikke kun OPC-spredning og -differentiering, men også etablerer et gunstigt mikromiljø, at være mere lovende [297]. Desuden kan kombinationen med immunmodulerende lægemidler skabe et mindre inflammatorisk, men mere gunstigt miljø, der forbedrer remyelinisering og giver en yderligere fordel ved at tackle MS patofysiologi mere bredt. Af de gennemgåede lægemidler, der blev testet i kombination med immunmodulerende midler, blev de fleste midler undersøgt som tillægsterapi til interferon- [22, 60, 71, 98, 120, 169]. På grund af overfloden af ​​interferon-medierede mekanismer er der dog en høj risiko for (uforudsete) interaktioner [38]. I betragtning af disse uforudsigelige interaktioner kan brugen af ​​forbindelser i kombination med interferon føre til antagonistiske effekter. I tilfælde af atorvastatin, for eksempel, har kombineret brug med interferon potentielt antagoniseret interferon-medieret suppression af MMP'er og phosphorylering af STAT 1 [36, 37]. Dette kan have svækket gavnlige kliniske effekter i den aktive behandlingsgruppe. På den anden side kan kombinationen af ​​interferon- med forbindelser, der inducerer sammenlignelige processer, dække forskelle mellem den aktive behandling og kontrolgruppen, som beskrevet for inosin (se 3.1.4) og minocyclin (se 3.3.2). I modsætning hertil kunne monoklonale antistoffer såsom natalizumab være et mere egnet alternativ, da de giver flere fordele i forhold til interferon. For det første letter de mere selektive virkningsmekanismer kombinationer med lovende forbindelser, da interaktioner på molekylært niveau er lettere at forudsige [298]. For det andet giver monoklonale antistofterapier en højere grad af sygdomskontrol samt en stærkere undertrykkelse af den inflammatoriske aktivitet, hvilket gør dem til en gunstig partner i tillægsundersøgelser medneuroregenerativagenter [299].

Vi observerede også en tendens til at genbruge velkendte lægemidler, der er godkendt til andre sygdomme i forbindelse med autoimmunneuroinflammation. Derved minimerer efterforskerne ikke kun risikoen for uforudsete bivirkninger, men reducerer også omkostningerne og fremskynder progressionen gennem de forskellige faser af kliniske forsøg for at komme ind på markedet. Imidlertid har ingen af ​​disse stoffer været bragende succesrige [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Sammen med manglende effektivitet viser den første indikation for godkendelse i nogle tilfælde at forårsage bivirkninger, der begrænser brugen i MS, som det ses for EPO [233]. Ikke desto mindre viser det sidste eksempel, at design af nye og mere specifikke derivater kan være en måde at reducere bivirkninger på, men stadig drage fordel af den indledende begrundelse.

I betragtning af den hyppige fejl i tilgange, der beviste effektivitet i prækliniske eksperimenter, bliver det indlysende, at dyremodeller hjælper med at studere specifikke facetter af CNS-autoimmunitet, men ikke kan ligne hele forviklingen af ​​MS. Cuprizon-modellen giver for eksempel værdifuld indsigt i processer af remyelinisering, men negligerer den inflammatoriske påvirkning [110]. Et andet nyttigt værktøj til at studere neuroregenerative evner er en model, der bruger injektioner af det hvide stof gliotoksin lysolecithin [300]. Denne akutte skade i et lokaliseret område gør det muligt at vurdere remyelinisering i fravær af igangværende vævsskade [301]. Imidlertid opstår denne skade uden den kroniske involvering af lymfocytter [296]. EAE, på den anden side, deler mange immunologiske og histologiske karakteristika med MS. Alligevel kan intensiteten af ​​det igangværende inflammatoriske respons hæmme undersøgelsen af ​​remyelinisering [296].

Desuden er det yderst relevant at udvælge dyremodeller i henhold til de testede forbindelsers formodede virkningsmekanisme. For eksempel bør midler, der behandler neurodegeneration, studeres i modeller, der deler patofysiologiske træk ved progressiv MS, såsom EAE i ikke-overvægtige diabetiske MS-mus [271, 302]. Ikke desto mindre skal lovende midler evalueres i ikke kun én dyremodel, men forskellige in vivo- og in vitro-tilgange, der dækker en række aspekter involveret i MS.

Et andet vigtigt aspekt involverer ofte observerede problemer vedrørende reproducerbarheden af ​​prækliniske data mellem forskellige laboratorier. Disse problemer er delvist baseret på eksperimenters stærke afhængighed af faktorer som dyrenes stamme eller genetiske baggrund, miljøet eller kosten [303]. En håbefuld tilgang til at forbedre reproducerbarheden af ​​indsigt opnået fra dyreforsøg kan være prækliniske randomiserede kontrollerede forsøg (pRCT'er), der udføres i en række forskellige laboratorier under standardiserede forhold [304]. Disse RCT'er kunne give en højere grad af sammenlignelighed og validitet af prækliniske data. Derfor kunne disse pRCT'er være et vigtigt skridt til at bygge bro mellem prækliniske studier og fase I kliniske forsøg.

Ydermere skal det diskuteres, i hvilket omfang forbindelser i tidlige kliniske forsøg nødvendigvis bør evalueres udelukkende på basis af opnåelsen af ​​statistisk signifikans af undersøgelsens endepunkter. I nogle tilfælde, såsom GSK239512 [120], kan effektstørrelsen være blevet overvurderet. Derfor, muligvis også i lyset af de i forvejen høje omkostninger, var mange undersøgelser sandsynligvis underpowered. Ikke desto mindre kan disse undersøgelser give vigtig indsigt i virkningsmekanismerne for de evaluerede forbindelser. Endnu vigtigere er det, at undergruppeanalyser kan bruges til at udvælge patienter, der kan have gavn af behandling i efterfølgende kliniske forsøg. Derfor bør lovende kandidater ikke kasseres, bare fordi de ikke har opfyldt PSE.

6 Konklusioner

Nøglekonklusionen er det kritiske krav om passende undersøgelsesdesign. Vigtigst af alt er der stadig et behov for pålidelige og følsomme udfaldsparametre i undersøgelserneuroregenerativterapeutiske midler. Til dato er der ingen tilgængelig markør, der kan skelne mellem allerede eksisterende og remyeliniseret myelin [6]. Derudover er det ikke klart, hvordan man korrekt kvantificerer remyelinering. En række billeddannelsesteknikker, herunder MTR, DTI eller positronemissionstomografi, er dukket op og har allerede vist sig at afbilde omfanget af remyelinisering [305-307]. Imidlertid er disse metoder ikke udbredt eller tilstrækkeligt validerede [308]. I de gennemgåede forsøg var det kun undersøgelsen af ​​GSK239512, der gjorde brug af en af ​​disse teknikker i henhold til [120]. En anden tilgang til at detektere remyeliniserende effekter er måling af multifokale VEP'er, en teknik, der bruger samtidige stimuleringer af synsfeltet [96]. På denne måde giver multifokale VEP'er en højere grad af sensitivitet og specificitet til at detektere regenerering af den forreste visuelle vej sammenlignet med konventionelle VEP'er [309].

Med hensyn til undersøgelser, der undersøgerneurobeskyttendetilgange, kan fremtidige forsøg også omfatte neurofilament light chain (NFL) måling. Neurofilamenter er en del af det neuronale cytoskelet og er særligt beriget i axoner. Således frigives neurofilamenter til CSF og serum ved neuroaksonal skade [310], hvilket gør NFL-måling til et lovende værktøj til at belyseneurobeskyttendeeffekter. Selvom det ikke var MS-specifikt, blev NFL vist at være en biomarkør for sygdomsaktivitet og prædiktor for det langsigtede resultat i MS, der sporer både neuroinflammatorisk og neurodegenerativ skade [310-312].

Ud over disse parametre er efterspørgslen efter passende kliniske resultatkriterier endnu mere kritisk. Forbindelser vil kun være vellykkede terapeutiske muligheder for patientbehandling, hvis de ikke kun forbedrer parakliniske parametre, men giver en relevant fordel for patienterne. Derfor er følsomme kliniske endepunkter, der viser virkningerne af neuroregenerering (f.eks. forbedringer af kognitive symptomer), påtrængende påkrævet. Især ser integrerede kliniske scores, der afspejler forskellige kliniske dimensioner, som brugt i SYNERGY [98] og IPPoMS forsøgene [222], ud til at være gunstige til at vurdere de kliniske effekter afneurobeskyttendeogneuroregenerativagenter.

Yderligere de gavnlige virkninger afneurobeskyttelsetilskrives hovedsageligt regenerering fra axonal skade og reduceret akkumulering af neuronal skade over tid [6]. Det er derfor usandsynligt, at kliniske effekter vil blive observeret efter et enkelt tilbagefald. De kan snarere ses efter år i form af forsinket handicap og sygdomsprogression, og derved kræve langsigtede forsøg [308]. Alligevel opfylder de fleste af de nuværende forsøg ikke dette behov for en omfattende opfølgningsperiode.

Et andet vigtigt aspekt med hensyn til studiedesignet, især af remyeliniserende terapier, er alderen på de inkluderede patienter. Tager man subgruppeanalysen af ​​RENEW-studiet som et eksempel, bliver aldersafhængige forskelle i effektiviteten af ​​remyeliniserende tilgange tydelige [106]. Remyeliniseringskapaciteter falder for eksempel med alderen [107]. Fremtidige undersøgelser skal vise, om dette fald fører til en reduceret succes med remyeliniserende terapier eller muligvis tværtimod til et forbedret resultat af remyeliniserende terapier på grund af en bredere forbedringsmargin. Derfor skal deltagernes alder tages i betragtning i studiets design af disse terapier i form af strengere aldersbegrænsninger og alderstilpasningstilgange. Ud over alderens indflydelse ser sygdomsvarigheden også ud til at have stor betydning for effekten afneuroregenerativsåvel somneurobeskyttendeterapier. Underliggende årsager synes at involvere fremskreden beskadigelse af neuroaksonale strukturer. For det første er tilstedeværelsen af ​​funktionelt intakte axoner en obligatorisk forudsætning for remyelinering [6]. For det andet ser integriteten af ​​neuronale netværk ud til at være væsentligt reduceret i fremskredne stadier af sygdommen, hvilket reducerer den potentielle succes forneurobeskyttendenærmer sig [111]. Derfor er en mere nøjagtig overvejelse af sygdomsvarighed afgørende for undersøgelsesdesignet af fremtidige forsøg.

Kontrasterende resultater af det samme middel i forskellige sygdomsenheder, som observeret i forsøg med atorvastatin (se 3.1.1) eller EPO (se 4.2.1), understreger vigtigheden af ​​en streng adskillelse af disse enheder i kliniske undersøgelser. Sammen med relevansen af ​​de forskellige patofysiologiske begreber, der ligger til grund for sygdomsforløbene [3], fremhæver denne observation vigtigheden af ​​en omhyggelig udvælgelse af den passende patientpopulation for succesen af ​​kliniske forsøg.

Endelig understreger hans anmeldelse yderligere behovet for offentliggørelse af mislykkede kliniske undersøgelser. Selvom disse forsøg ikke levede op til forventningerne, giver de ikke desto mindre væsentlig information om MS patofysiologi. Derudover hjælper de med at forstå spørgsmål vedrørende oversættelse af indsigt opnået fra prækliniske studier og er uundværlige for fremskridt i studiedesign. Derfor bør efterforskere og tidsskrifter opmuntres yderligere til at offentliggøre negative resultater.

Cistanche har en meget god neurobeskyttende effekt

Erklæringer

Finansiering Open Access-finansiering aktiveret og organiseret af Projekt DEAL.

Interessekonflikter Niklas Huntemann: erklærer ingen interessekonflikter. Leoni Rolfes erklærer ingen interessekonflikter. Marc Pawlitzki: erklærer ingen interessekonflikter. Tobias Ruck: modtog personlige honorarer fra Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche og Teva, tilskud fra Alexion og Sanofi-Genzyme og ikke-finansiel støtte fra Merck Serono. Stefen Pfeufer: modtog rejsegodtgørelser fra Sanofi Genzyme og Merck Serono, honorar for at forelæse fra Sanofi Genzyme, Biogen og Mylan Healthcare og forskningsstøtte fra Merck Serono, Diamed og det tyske multipel skleroseselskab Nordrhein-Westfalen. Heinz Wiendl: modtog tilskud fra det tyske ministerium for uddannelse og forskning

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Fresenius Foundation, Den Europæiske Union, Hertie Foundation, NRW Ministry of Education and Research, Interdisciplinary Center for Clinical Studies (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo-SmithKline GmbH, Roche og Sanofi-Genzyme; konsulenthonorarer fra AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Swiss Multiple Sclerosis Society og UCB; støtte til rejser til møder til andre formål fra Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme,Teva og WebMD Global; gebyrer for deltagelse i revisionsaktiviteter såsom dataovervågningstavler fra Polpharma Biologics; betaling for foredrag fra Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme,Teva og WebMD Global; honorar for sagkyndig vidnesbyrd fra den tyske lægeforenings lægemiddelkommission. Sven G. Meuth: modtog honorar for foredrag og rejsegodtgørelse for deltagelse i møder fra Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS og Teva. Hans forskning er finansieret af det tyske ministerium for uddannelse og forskning (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), German Academic Exchange Service, Hertie Foundation, Interdisciplinary Center for Clinical Studies (IZKF) Muenster, German Foundation Neurology and Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche og Teva.

Tilgængelighed af data og materiale Ikke relevant.

Etisk godkendelse Ikke relevant.

Samtykke til deltagelse Ikke relevant.

Samtykke til offentliggørelse Ikke relevant.

Kode tilgængelighed er Ikke relevant.

Forfatterbidrag NH: studiekoncept og design, indhentning af data, analyse og fortolkning af data, skrivning af manuskript. LR: studiekoncept og design, indhentning af data, skrivning af manuskript. MP: kritisk revision af manuskriptet for intellektuelt indhold. TR: kritisk revision af manuskriptet for intellektuelt indhold. SP: kritisk revision af manuskriptet for intellektuelt indhold. HW: kritisk revision af manuskriptet for intellektuelt indhold. SGM: studiekoncept og design, kritisk revision af manuskriptet for intellektuelt indhold.

Open Access Denne artikel er licenseret under en Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, som tillader enhver ikke-kommerciel brug, deling, tilpasning, distribution og reproduktion i ethvert medie eller format, så længe du giver passende kreditering til den eller de originale forfattere og kilden, angiv et link til Creative Commons-licensen og angiv, om der er foretaget ændringer. Billederne eller andet tredjepartsmateriale i denne artikel er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, medmindre andet er angivet i en kreditgrænse til materialet. Hvis materiale ikke er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, og din påtænkte brug ikke er tilladt i henhold til lovbestemmelser eller overskrider den tilladte brug, skal du indhente tilladelse direkte fra indehaveren af ​​ophavsretten. Besøg http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ for at se en kopi af denne licens.