Del 2: Del 1: Entorhinal Tau-patologi, episodisk hukommelsesfald og neurodegeneration ved aldring

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Venligst klik her til del 1

Robuste korrelationer afslørede ikke en signifikant sammenhæng mellem PiB DVR og episodiskhukommelse(r {{0}}.07, [ 0.23, 0.{{10}}9]) i enten A (r 0.00, [ 0.27, 0.29]) eller A-fag (r 0.22, [ {{25} }.52, 0.13]; Fig. 2A). Associationer af episodisk hukommelse med alder og entorhinal tykkelse på tværs af alle forsøgspersoner var ikke signifikante (se tabel 2 for CI'er; fig. 2B). Hvis forsøgspersonerne blev divideret med A-status, var alder relateret til hukommelsen hos A-personerne (r 0.35 [ 0.58, 0.07]), men ikke A-emnerne (r 0.{{40}}7 [ 0.27, 0.41]). HC-volumen var positivt relateret til episodisk hukommelsespræstation på tværs af alle emner (r 0.24[0.01, 0.43]) og i A-personer (r 0.33[0.07,0.54]), men ikke i A-emner (r 0.02 [ 0.26, 0,31]).

Vi vurderede også sammenhænge mellem episodiskehukommelseog tau-tracer optagelse separat til visuel (rumlig figur) og verbal (ordliste) genkaldelsehukommelse(Tabel 2). Verbal hukommelse viste signifikante tilknytninger til AV-1451SUVRi både Braak-sammensatte ROI'er (BraakI/II r 0.25 [ 0.43, 0.{{10 }}7], BraakIII/IV r 0.27 [ 0.44, 0.08]), men med ingen af ​​de andre variable. Vi bemærker, at der heller ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem verbal episodisk hukommelse og volumen- eller tykkelsesmål, når disse blev vurderet separat for venstre og højre hemisfære, selvom korrelationsstyrkevaskeroverforhelvenstreside(EC: venstre 0.19 [ {{27 }}.02, 0.40]; højre 0.02 [ 0.18, {{41} }.23]; HC: venstre 0.20 [ 0.{{50}}1, 0.4{{56} }]; højre 0.05 [ 0.18, 0.25]). Visuel hukommelse var også relateret til AV-1451 SUVR i alle Braak ROI'er (BraakI/II r 0,38 [ 0,53, 0,20], BraakIII/IV r 0,31 [ 0,51, 0,11]) samt til HC volumen (r 0,23 [ 0,02, 0,39]). Forholdet mellem visuellehukommelseog HC-volumen var mest robust, hvis der blev beregnet et gennemsnit på tværs af halvkugler (venstre 0.17 [ 0.04, 0.36], højre {{9 }}.19 [ 0.02, 0.36]).

At vurdere specificiteten af ​​forholdet mellem tau-tracer optagelse og episodiskhukommelsei vores befolkning undersøgte vi også foreninger med udøvende funktion og arbejdehukommelse. Den executive-funktions sammensatte score var ikke signifikant relateret til AV-1451 SUVR i nogen Braak ROI (tabel 2) i hverken Aorin eller A-emnerne. Arbejdshukommelsen viste heller ikke en signifikant sammenhæng med tau-traceruptakeinanyBraakROI (tabel 2) i nogen af ​​grupperne. For associationer af eksekutiv funktion eller arbejdshukommelse med alder, PiB DVR og MR-målinger, se også tabel 2.

Cistanche kan forbedre hukommelsen

Braak/II tau er den bedste forudsigelse afhukommelse

Vi udførte trinvise lineære regressionsanalyser for at identificere, hvilket sæt variabler, der bedst forudsagde episodiskhukommelsehos vores ældre deltagere. Vores sæt af forudsigere inkluderede alder, PiB DVR, AV-1451 SUVR i BraakI/II og BraakIII/IV ROI'er, HC-volumen og entorhinal tykkelse. Braak/II SUVR var den bedste forudsigelse af episoderhukommelse(F(1,81) 20.8, r2adj 0.194, p 0.{{20}}01, ANOVA Model 1 i tabel 3) uden nogen anden variabel, der signifikant forbedrer modellen. Den eneste anden variabel, der var marginalt signifikant, var HC-volumen (t(81) 1,7,p 0,09), som kan dele varians med AV-1451 SUVR'er af en række årsager, herunder PVC. Andre demografiske variabler, såsom køn (t(81) 1,49,p 0,14) eller uddannelse (t(81) 0,61, p 0,54), tog heller ikke signifikant højde for yderligere varians.

Tabel 3. GLM-forudsigelse af episodisk hukommelse bytau, A og deres interaktion

Vi kørte derefter GLM'er for at teste, om der var en interaktionseffekt mellem A og BraakI/II tau på episodiskhukommelse(Tabel 3). I en model, der kun inkluderede hovedeffekter af begge biomarkører (Model 2., F(2,80) 10.6, r 0.190, p 0.001, ANOVA), BraakI/II SUVR signifikant forudsagthukommelse(B 1.91, SE 0.53,p 0.001) selv når der tages højde for PiB DVR (B {{10}} .36, SE 0.46, s. 0.44). I en model, der omfattede BraakI/II SUVR, PiB DVR og deres interaktionsudtryk (Model 3., F(3,79) 7.0, r 0.180, p. 0.001, ANOVA), interaktionen var ikke signifikant (B 0.34, SE 1.91, p 0.{{26} }). Vi bemærker, at der heller ikke var bevis for en interaktion mellem A og BraakI/II tau på episodisk hukommelse, når A blev defineret som en kategorisk variabel (interaktion: B 0.57, SE 0.97, p 0.56; A: B 0.83, SE 1.27, p 0.52; Braak I/II SUVR: B 1.78, SE 0.66, p 0.001). Dette afspejles også af opdagelsen af, at hældningerne for den lineære regression af hukommelse på BraakI/II SUVR var ens mellem A-personer (hældning2.35, r2 0.18,F(1,45) 9.97,p 0.003 ) og A-fag (hældning 1,78, r2 0.19, F(1,34) 8,21, s. 0,007). Vi bemærker, at resultaterne var konsistente ved brug af ikke-PV-korrigerede BraakI/II gennemsnitlige SUVR'er.

Alder og A forudsiger uafhængigt øget BraakI/II tau. Vi testede yderligere, hvordan global A og alder var relateret til tautracer-optagelse i BraakI/II og BraakIII/IV ROI'er. Sammenhængen mellem PiB DVR og AV-1451 SUVR i BraakI/II og BraakIII/IV sammensatte ROI'er er illustreret i figur 3A. I A-fag var højere PiB DVR relateret til højere AV-1451 SUVR i BraakI/II ROI'er (r 0.51 [0.23, 0.73]) , hvorimod tilknytningen ikke opnåede betydning i BraakIII/IV ROI'er ved brug af robuste korrelationer (r {{10}}.32 [ 0.01, {{2{{22 }}}}.62]). I A-personer var der ingen signifikant sammenhæng mellem PiB DVR og AV-1451 SUVR i nogen Braak ROI (BraakI/II r 0.05 [ 0. 24, 0,36]; BraakIII/IV r 0,11 [0,17, 0,39]). Sammenhængen mellem alder og AV-1451 SUVR i BraakI/II og BraakIII/IV sammensatte ROI'er er illustreret i figur

3B. I A-emner var højere alder relateret til højere AV-1451 SUVR i BraakI/II ROI'er (r 0.40 [0.06, {{10}}.63]), men ikke i BraakIII/IV ROI'er (r 0.23 [ 0.{{20}}6, 0.51]). Der var ingen signifikant sammenhæng mellem alder og AV-1451 SUVR'er hos A-emner (BraakI/II r 0.00[ 0.30,0.33]; BraakIII/IV r 0.07[ 0.26, 0,42]), men vi bemærker igen, at aldersintervallet var mindre i denne gruppe (69–86 år).

GLM'er viste, at både PiB DVR og alder var signifikante (uafhængige) forudsigere for BraakI/II SUVR (F(2,80) 16.2, r 0.27, p 0.{ {10}}01, ANOVA; PiB DVR: B 0.42, SE 0.08, p 0.001; alder: B 0.01, SE 0.003, p 0,01), selvom effektstørrelsen for alder var lille (tabel 4). For at opsummere på dette punkt, episodiskhukommelsevar bedst forudsagt af BraakI/II SUVR, som steg med både højere alder og højere PiB DVR. Navnlig var de to PiB-personer med den højeste SUVR i BraakI/II-regioner og den laveste episodisk hukommelsesscore begge 90 år gamle.

Entorhinal tau viser det stærkeste forhold til episodisk hukommelse

ROI-baserede analyser på tindingelappen tau associationer med hukommelse

For at undersøge lokale sammenhænge mellem tindingelappens tau-tracer-optagelse og hukommelse brugte vi de FreeSurfer-afledte ROI'er af HC, EC, PHC, FuG, ITG og MTG (Desikan et al., 2006) og underinddelte dem langs den langsgående akse af tindingelappen. Parcellationen er skematisk illustreret i figur 1A, og underregioner er vist for gruppe T1-skabelonen i MNI-rum i figur 1B. Vi brugte den forreste, den midterste og den mest bageste HC-skive (fig. 2, skærepunkter 1-3) som vartegn for at skære hver gyrus (PhG, FuG, ITG, MTG) ind i fire segmenter (myre, med, post, post-HC). En detaljeret beskrivelse af parcelleringen og mærkningen (som delvist adskiller sig fra FreeSurfer) er givet i afsnittet Materialer og metoder. Bemærk, at vi fusionerede Free-Surfer EC og PHC ROI'er før parcellering for at opnå et kontinuerligt PhG ROI. Vores PhG- og PhGmed-segmenter svarer til henholdsvis anterior og posterior EC, hvorimod PhGpost-segmentet svarer til PHC. Vi kørte robuste korrelationsanalyser mellemhukommelseydeevne og bilaterale (dvs. venstre og højre hemisfære i gennemsnit) AV-1451 SUVR-værdier afledt af hver temporallaps-subregion i emnerum efter PVC og i MNI-rum (CI'er justeret for flere sammenligninger).

Absolutte springede Pearson-korrelationskoefficienter for sammenhængen mellem temporallaps SUVR'er afledt af emnerum og episodisk hukommelse vises som et varmekort i figur 4A. Episodisk hukommelses sammensatte score var signifikant forbundet med AV-1451 SUVR'er i alle PhG-regioner, omfattende anterior EC ( PhGant, r 0.39 [ 0.63, 0. 10]), posterior EC ( PhGmed, r0.41[ 0.62, 0.14]), og PHC( PhGpost, r {{17 }}.37 [ 0.60, 0.10]). Desuden var korrelationen signifikant med den posteriore FuG (FuGpost, r 0.37 [ 0.63, 0.08]). Det er bemærkelsesværdigt, at LiG, som slutter sig til PhG posteriort, ikke viste en signifikant korrelation med hukommelse (r 0,18, [0,45, 0,04]). Scatterplots for sammenhængen mellemhukommelseog alle tre segmenter af PhG såvel som LiG er illustreret i figur 4B. Forbindelser mellem tau-traceruptakinPhG-subregioner og episodisk hukommelse var signifikante i både A- og A-personer (Fig. 4B).

De ikke-PV-korrigerede MNI-rumdata afslørede et lignende mønster med den stærkeste korrelation mellem episodiskehukommelseog tau-tracer-optagelse fundet med den posteriore EC (r 0.43 [ 0.67, 0.14]; alle andre r's 0.36; data ikke vist).

Desuden var disse fund konsistente på tværs af modaliteter med den posteriore EC SUVR, der viste stærkeste associationer med verbal huskehukommelse (r {{0}}.37 [ 0.60, 0.08], alle andre r'er 0,33) og visuellehukommelse(r {{0}}.50 [ 0.69, 0.26], alle andre r'er 0.32) sammenlignet med andre temporallapsregioner. Dette er vist i figur 4C.

ITG er en region af særlig interesse, da den viser stærke forskelle i tau PET-signal mellem AD-patienter og kontroller (for gennemgang, se Saint-Aubert et al., 2017). Vi sammenlignede sammenhængen mellem episodicmemory og AV-1451middelSUVRin EC versus ITG ved hjælp af en percentil bootstrapping-tilgang (Wilcox, 2016; se Materiale og metoder). Vi fandt, at korrelationen af ​​episodiskhukommelsemed EC var signifikant stærkere end med ITG-middel-SUVR (r {{0}}.13 [ 0.24 0.02], p 0.02, en -sidet 0,05).

Helhjerne voxelvise analyser på tau-hukommelsesassociationer

WealsoperformedvoxelwiseregressioneriMNIspacefor yderligere at undersøge det rumlige mønster afhukommelse–tau associationer i hele hjernen og bekræfter vores ROI-baserede fund. Forudsigelse af episodisk hukommelse ved AV-1451 tau-tracer-optagelse afslørede fire signifikante klynger, alle lokaliseret i den mediale eller laterale temporallap (cluster(FWE) 0.05, voxel(kerne) 0,001, ingen eksplicit maske). Det globale maksimum var lokaliseret i venstre laterale EC ved overgangen mod den perirhinale cortex på det rostrocaudale niveau af det forreste HC-hoved (fig. 5, blåt kryds). Klyngen dækkede den posteriore EC samt dele af den anteriore EC og PHC. Den samme region var signifikant på højre side. Ydermere blev der fundet signifikante voxelvise relationer med regioner i venstre medial til posterior IT Gandle ftposteriorMTG. Peak-koordinater er opsummeret i tabel 5.

Entorhinal-tykkelse atrofi afspejler tæt tau patologi

57 af 83 OA'er havde longitudinel MR samt kognitive data (2 scanninger/testsessioner). Longitudinelle MR-data omfattede 5 scanninger over en periode på 4.5 2.6 år og en gennemsnitlig forsinkelse på 2 år mellem scanningerne. Longitudinelle kognitive data omfattede 10 sessioner over en periode på 5.6 2.5 år og en gennemsnitlig forsinkelse på 1 år mellem sessionerne. Flere detaljer om de longitudinelle data kan findes i Materialer og metoder. I denne delprøve vurderede vi forholdet mellem entorhinal-tykkelsesændring med AV-1451 SUVR, PiB DVR og episodisk-hukommelselave om. Vi brugte alle tilgængelige MRI-data og kognitive data til at udlede hældninger ved hjælp af lineære blandede effekter-modeller. AV- 1451 tau-scanningen blev foretaget mellem 2,7 år før til 0,7 år efter den sidste MR og tilsvarende mellem 2,8 år før til 0,7 år efter den sidste kognitive session. For 40 procent af forsøgspersonerne blev tau-scanningen erhvervet efter eller på tidspunktet for den sidste MR-scanning, således at atrofidata var fuldt retrospektive. Hvad angår de kognitive data, måler 30 procent af forsøgspersonerne forhukommelsefaldet var fuldt tilbagevirkende på tau-scanningen.

Vi fandt, at ændringer i entorhinaltykkelse var stærkt korreleret med BraakI/II SUVR'er (r 0.60 [ 0.78, 0.36]; Fig. 6A ), hvorimod forholdet til BraakIII/IV ROI'er ikke var signifikant (r 0.15 [ 0.38, 0.11]). Navnlig var entorhinal-atrofi-mål relateret til BraakI/II tau-mål i begge A (r 0.53 [ {{20}}.82, 0.{{27} }8], n 28) og A-fag (r 0.64 [ 0.82, 0.34], n 29). Ved brug af ikke-PV-korrigerede data var korrelationsstyrken lavere (OA: r 0,40 [0,63, 0,15];

A :r{{0}}.45[ 0.80,0.{{10}}2];A :r 0.42[ 0.69, 0.05]), selvom det stadig er signifikant for hele gruppen (data ikke vist). Global PiBDVR var ikke signifikant relateret til entorhinal-tykkelsesændring (r0.11[ 0.33,0.14]). Entorhinal-tykkelsesændring var også korreleret med ændring i episodiskhukommelse(r {{0}}.33 [0.09, 0.54]; Fig. 6A). Tilsvarende var BraakI/II SUVR relateret til ændring i episodiskhukommelse(r{{0}}.37[ 0.55, {{10}}.17];Fig.6A).Vi bemærker, at det er i overensstemmelse med vores tværsnitsanalyser på episodisk hukommelsesydelse (fig. 2A), var ændring i hukommelse relateret til BraakI/II SUVR i både A (r0.41[ 0.55, 0.17]) og A ( r 0.61 [ 0.78, 0.29]) emner.

Desuden vurderede vi den regionale specificitet af associationer mellem ECatrophyorepisodic-hukommelsetilbagegang og temporallap tau PET-sporretention. Et varmekort, der viser oversprungne Pearson-koefficienter på tværs af alle tindingelappens underregioner, afledt af parcellation som beskrevet i den foregående tekst, er afbildet i figur 6B. Korrelationer mellem EC-tykkelsesændring og AV-1451 SUVR var kun signifikante i MTL (r 0.46) inklusive PhG- og HC-underregionerne samt amygdala (alle andre r'er 0 .29). Korrelationen mellem EC-tykkelsesændring og AV-1451 SUVR var stærkest i den posteriore EC (PhGmed, r 0.58

[ {{0}}.75, 0.34]), den samme region, der viste de stærkeste associationer med episodisk hukommelse i den fulde prøve (fig. 4). Navnlig var dette mønster af associationer mellem entorhinal atrofi og tau-mål, der var begrænset til MTL-underregioner, konsistent ved brug af ikke-PV-korrigerede SUVR'er, selvom korrelationerne var lidt svagere. Tilsvarende var episodisk hukommelsesændring negativt relateret til AV-1451SUVRinMTL-regioner (r 0,40) inklusive PhG, amygdala, anterior HC og FuGmed (ROI, der inkluderer den perirhinale cortex). Mønstret af associationer mellem tindingelappens tau-tracer-retention og hukommelsesændring svarede til tværsnitsassociationer (fig. 4A), men med involvering af amygdala og HC ud over EC og PHC. Sammenfattende fandt vi stærke lokale sammenhænge mellem entorhinal-tykkelse atrofi og in vivo tau patologi, som tæt afspejlede forholdet mellem tau og tværsnit såvel som longitudinelle mål for episodisk hukommelse.

Diskussion

Vi undersøgte, hvordan alder og in vivo målinger af regional tau, global A-byrde og MTL-atrofi bidrager til episodisk hukommelsesydelse hos kognitivt normale ældre. Vi fandt, at tau-tracer-optagelse i BraakI/II-regioner omfattende EC og HC bedst forklarede episodisk-hukommelseydeevne uden yderligere værdi fra nogen anden variabel. Der var ingen vekselvirkning mellem AandBraakI/II tauonmemory. Associationer af autracerretention med episodisk hukommelse var stærkest i EC og til stede hos forsøgspersoner med og uden tegn på A-akkumulering. Hos A-personer var højere MTL tau PET-mål relateret til en højere alder. Ydermere var entorhinale tau-målinger forbundet med entorhinal atrofi og episodisk hukommelsesfald hos forsøgspersoner med longitudinelle MR og kognitive data. Vores resultater er i overensstemmelse med neuropatologiske data, der viste en tæt sammenhæng mellem NFT'er i PhG og hukommelsessvækkelser på tværs af OA'er og patienter (Mitchell et al., 2002). Vores data udvider også tidligere resultater ved at vise, at virkningerne af tau på hukommelsen er uafhængige af flere yderligere variabler, især A, at der er regional specificitet til dette forhold, især involverer EC/transentorhinal cortex, og at tau-aflejring er relateret til longitudinelle EC atrofi. Sammen tyder vores data, opnået i løbet af livet, på, at entorhinal tau-patologi og relateret atrofi ligger til grund for hukommelsessvækkelser, der typisk ses i høj alder, selv i fravær af A. Disse resultater af en A-uafhængig/aldersafhængig tau-pati relateret til kognition er i overensstemmelse med konceptet af PART (Josephs et al., 2017; Crary et al., 2014).

Adskillige tidligere PET-undersøgelser i prøver, der inkluderede AD-patienter, rapporterede sammenhænge mellem episodiskehukommelseog tautracer-optagelse i MTL, hvorimod global kognition var forbundet med tau i bredere neokortikale regioner (Cho et al., 2016a; Ossenkoppele et al., 2016; Maass et al., 2017). Brier et al. (2016) undersøgte sammenhænge mellem tau og A PET topografier og kognition i en prøve af kontroller og lettere svækkede patienter. Deres data afslørede tau PET som den dominerende topografi, der bidrager til episodisk hukommelse. De fandt dog, at tau-topografierne var sparsomme og omfattede for det meste tidsmæssige regioner, for alle domæner undtagen hukommelse, hvor topografien dækkede bredere neokortikale regioner. I en lille prøve på 18 A OA'er, Shimada et al. (2016) rapporterede voxelvise associationer (ved en ukorrigeret tærskel) mellem logisk hukommelse og 11 [C]PBB3 tau-traceruptakei HC og flere kortikale regioner. Hvorvidt forholdet mellem hukommelse og tau-mål er begrænset til MTL eller set med bredere neokortikale områder er sandsynligvis relateret til prøven, med patienter, der bærer mere udbredt tau-patologi og mere alvorlige hukommelsessvækkelser, der ofte fører til associationer.

Vores temporallaps-parcellation afslørede de stærkeste sammenhænge mellem episodisk hukommelse og tau-tracer-retention i PhG, mest fremtrædende i den posteriore EC. Dette var sandt på tværs af hukommelsesmodaliteter. Voxel-vise analyser bekræftede disse resultater og viste, at toppen forhukommelse-tau PET-foreninger var placeret i venstre laterale EC ved overgangen mod den perirhinale cortex på det rostrocaudale niveau af det forreste HC-hoved. Et lignende område viste den stærkeste sammenhæng på højre side. Braak og Braak definerede det transentorhinale område på et afsnit, der omfattede HC på onkelniveau, og en fuldstændig beskrivelse af dets anterior-posteriore udstrækning mangler. Navnlig dækkede vores EC ROI også den mediale bank af collateral sulcus og inkluderede derfor sandsynligvis det transentorhinale område. På grund af den lave opløsning af vores PET-data (6-7 mm isotropisk), kan vi ikke adskille de laterale og mediale dele af PhG. Alligevel er det slående, at blandt alle temporallapsregioner var EC - den første kortikale region, hvor NFT'er akkumuleres - stærkest forbundet med episodisk hukommelse. Denne sammenhæng var mest fremtrædende i den bageste del af EC, men også til stede i naboregioner, såsom den anteriore EC og PHC. MR-undersøgelser med højere billedopløsning kan kaste mere lys over dysfunktion eller atrofi af entorhinale subregioner (Maass et al., 2015; Olsen et al., 2017; fx anterolateral vs posteromedial) i forhold til in vivo tau patologi.

ECisamajorcorticalhub (Botaetal.,2015) formidler HC-neocortical kommunikation og er afgørende for hukommelsesdannelse. På den ene side er nedgang i episodisk hukommelse et af de tidligste kognitive tegn på AD demens, og entorhinal atrofi er en følsom markør, der forudsiger konverteringen fra "normal aldring" til AD (Killiany et al., 2002; Desikan et al., 2009). Højopløsnings MR-billeddannelse har vist de mest signifikante volumen- og tykkelsesforskelle mellem MCI-patienter og ældre kontroller i venstre BA35, svarende til den transentorhinale region (Yushkevich et al., 2015). BA35 var også den eneste region, hvor tykkelsesmål skelnede A fra A OA'er (Wolk et al., 2017). Olsen et al. fundet reduktioner i anterolateralt EC-volumen, inklusive det transentorhinale område, i klinisk normale OA'er "i risiko" for MCI på grund af lav kognitiv ydeevne (2017). Beviser for tidlig metabolisk dysfunktion i den laterale EC i præklinisk AD understøttes af nedsat perfusion hos de voksne, der udvikler sig til AD (Khan) et al.,2014). På den anden side er transentorhinal tau-patologi og nedsat episodisk hukommelsesydelse almindelig hos klinisk normale ældre. Fjell et al. (2014) fandt lignende hastigheder af entorhinal udtynding hos deltagere med en meget lav sandsynlighed for begyndende AD sammenlignet med en større prøve af OA'er, og ændringerne var forudsigelige for ændringer i hukommelsen. Dette antydede, at EC-udtynding i høj alder, selv i områder, der er sårbare over for AD, kan være en del af en "normal" ældningsproces.

Da tau-patologi er aldersrelateret, akkumuleres tidligt i MTL og ubønhørligt skrider frem i forløbet af AD (Braak og Braak, 1997), er det rimeligt at antage, at forringelse af hukommelsesfunktionen er til stede hos både kognitivt normale ældre og i AD demens. I vores undersøgelse var høje entorhinale tau-mål sammen med entorhinal atrofi og lav hukommelsesydelse til stede i emner uden A (sidstnævnte stemmer overens med begrebet PART). Vores data kan ikke optrevle, om disse personer er på vej mod AD. I den nuværende opfattelse er denne overgang karakteriseret ved spredningen af ​​tau-tangles uden for MTL, som synes at kræve tilstedeværelsen af ​​A, og fører til forværring af global kognition (Sperling et al., 2014).

Vores data understøttede ikke nogen forbindelse mellem tau- eller A PET-målinger, hverken med arbejdshukommelse, hvilket bekræfter resultater af Brier et al. (2016), eller med eksekutiv funktion hos normale ældre. Dette er i overensstemmelse med en meta-analyse, der ikke afslørede evidens for sammenhænge mellem PiB-mål og arbejdshukommelse eller eksekutiv funktion i kognitivt normale OA'er (Hedden et al., 2013). Effekter af A- og tau-patologi på eksekutiv funktion eller arbejdshukommelse kan være dybtgående i senere stadier af AD, når hentaupatologi har spredt sig til BraakVareas. Inden for OAs uden en diagnose af demens, menes nedbrydning af grå og hvid substans af frontal-striatale netværk at være den væsentligste årsag til underliggende mangler i eksekutiv funktion (Buckner, 2004; Hedden og Gabrieli, 2004).

Med hensyn til episodisk hukommelse udgjorde BraakI/II tau-tracer retention 20 procent af variansen i vores data. Mål for MTL

struktur, en byrde, alder, køn eller uddannelse forklarede ikke yderligere varians i hukommelsens ydeevne. I en neuropatologisk undersøgelse af bidragene fra A-belastning, NFT-densitet, faktiske forhold og Lewy-legemer til kognitivt fald i OA'er, var det kun sammenfiltringer, der tegnede sig for et episodisk hukommelsesfald, når alle patologier blev betragtet samtidigt (Boyle et al., 2013b) . Desuden forklarede de patologiske indekser for AD, cerebrovaskulær sygdom og Lewy body-sygdom tilsammen kun 41 procent af variansen i global kognitiv tilbagegang (Boyle et al., 2013a). Hedden og kolleger fandt ud af, at flere in vivo-hjernemarkører (strukturelle mål, hyperintensiteter af hvidt stof, fraktioneret anisotropi, funktionel forbindelse og PET-mål for glukosemetabolisme og A) tilsammen tegnede sig for 20 procent af variationen i episodisk hukommelse. Disse data indikerer, at mens mange forskellige variabler ligger til grund for hukommelsesfald, forbliver en stor del af den kognitive varians i det sene liv uforklaret, selv når neuropatologiske data er tilgængelige. Andre potentielle faktorer foder-relateret variabilitet i hukommelsesfunktion omfatter ændringer i det dopaminerge system, der primært er rettet mod frontal-striatale netværk

For at opsummere, forudsagde tau-tracer-optagelse i en region, der faldt sammen med placeringen af ​​den transentorhinale cortex, episodisk hukommelsesydelse i vores kohorte af kognitivt normale OA'er uafhængigt af A-status. Desuden var tau-mål og episodisk hukommelsesfald tæt forbundet med entorhinal atrofi. Vores data tyder på, at entorhinal tangle-patologi er en vigtig faktor, der bidrager til hukommelsesfald i alderdommen. Mens A kan accelerere tau-patologi inden for og initiere spredning uden for MTL, synes det ikke at ligge til grund for aldersrelateret hukommelsesnedgang. Longitudinelle tau- og A PET-data er nødvendige for bedre at forstå den kausale og tidsmæssige sammenhæng mellem begge patologier og for at belyse, hvilke faktorer der forudsiger konverteringen mod AD.

Referencer

Arenaza-Urquijo EM, Wirth M, Chtelat G (2015) Kognitiv reserve og livsstil: bevæger sig mod præklinisk Alzheimers sygdom. Front Aging Neurosci 7:134.

Bckman L, Lindenberger U, Li SC, Nyberg L (2010) Forbindelse af kognitiv aldring til ændringer i dopamin-neurotransmitters funktion: nyere data og fremtidige veje. Neurosci Biobehav Rev 34:670-677. Baker SL, Maass A, Jagust WJ (2017a) Overvejelser og kode for delvis volumenkorrektion [18F]-AV-1451 tau PET-data. Data i korte træk 15, 648657.

Baker SL, Lockhart SN, Price JC, He M, Huesman RH, Schonhaut D, Faria J, Rabinovici G, Jagust WJ (2017b) Referencevævsbaseret kinetisk evaluering af 18F-AV-1451 ved aldring og demens. J Nucl Med 52:332-338.

Bennett DA, Schneider JA, Wilson RS, Bienias JL, Arnold SE (2004) Neuro-fibrillære sammenfiltringer medierer sammenhængen mellem amyloidbelastning og klinisk Alzheimers sygdom og niveau af kognitiv funktion. Arch Neurol 61:378-384.

Berron D, Vieweg P, Hochkeppler A, Pluta JB, Ding SL, Maass A, Luther A, Xie L, Das SR, Wolk DA, Wolbers T, Yushkevich PA, Dzel E, Wisse LEM (2017). tesla MR. Neuroimage Clin 15:466-482.

Berry AS, Shah VD, Baker SL, Vogel JW, O'Neil JP, Janabi M, Schwimmer HD, Marks SM, Jagust WJ (2016) Aldring påvirker dopaminerge neurale mekanismer for kognitiv fleksibilitet. J Neurosci 36:12559–12569.CrossRef Medline

Bota M, Sporns O, Swanson LW (2015) Arkitektur af cerebral cortical association connectome underliggende kognition. Proc Natl Acad Sci USA 112:E2093–E2101.

Boyle PA, Wilson RS, Yu L, Barr AM, Honer WG, Schneider JA, Bennett DA (2013a) Meget af det kognitive fald i det sene liv skyldes ikke almindelige neurodegenerative patologier. Ann Neurol 74:478-489.

Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Schneider JA, Bennett DA (2013b) Relation mellem neuropatologi og kognitiv tilbagegang blandt ældre personer uden demens. Front Aging Neurosci 5:50.

Braak H, Braak E (1985) Om områder med overgang mellem entorhinal allocortex og temporal isocortex i den menneskelige hjerne. Normal morfologi og lamina-specifik patologi ved Alzheimers sygdom. Acta Neuropathol 68: 325-332.