Del 2 Heme Oxygenase 1: En defensiv mediator i nyresygdomme

Del 2

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹og Marie Frimat^2,3,*

^{Klik her til del 1}

^{Kontakt: ali.ma@wecistanche.com}

Klik for at se fordele og bivirkninger ved nyresygdom

4. HO-1 ved nyresygdomme

HO-1 og dets induktion i forskelligenyrepatologier og fysiologiske tilstande vakte interesse for tyve år siden, især i forbindelse med massiv fri hæmfrigivelse, såsom den, der er forbundet med hæmolytiske sygdomme og rabdomyolyse [100]. Imidlertid har HO-1 udvist en beskyttende rolle i mange andre patologier, der ikke klassisk betragtes som hæm-medierede nefropatier. Dette omfatter iskæmi/reperfusionsnyreskader og tubulære nefropatier (som kan være toksiske), septiske og obstruktive nefropatier og desuden glomerulære nefropatier. Denne klassificering af sygdom repræsenterer et spektrum af forskellige bidrag fra HO-1-stimulerende stressorer (figur 3). Faktisk kan iskæmi efterfulgt af reperfusion være en del af mekanismen for nyreskader i hæmolytiske patologier [101] og rhabdomyolyse [102]. På den anden side blev lokal hæmfrigivelse for nylig rapporteret i eksperimentel iskæmi-reperfusion [103], og måske en medvirkende faktor i iskæmi/reperfusionsrelaterede patologier såsom nyretransplantation, dog uden at det er den vigtigste skadelige faktor [104]. Desuden er høje plasmaniveauer af frit hæm blevet målt i nogle patologier, der ikke klassisk anses for at være hæm-relaterede, såsom sepsis [105]. Når dette er sagt, vil vi overveje de to ekstreme dele af spektret for at illustrere den beskyttende rolle af HO-1 i både tilstedeværelse og fravær af intrarenal hæm-overbelastning.

4.1. Sygdomme forbundet med en massiv frigivelse af fri hæm

To brede kategorier af patologi er forbundet med massive frigivelser af hæm, nemlig hæmolytiske sygdomme og rhabdomyolyse. Ved hæmolytiske sygdomme frigives hæm fra hæmoglobin efter brud på de røde blodlegemer. Oxidation af Hb og frigivelse af hæm kan forekomme i kredsløbet eller i tubuli, efter filtrering af Hb-dimererne i glomeruli. Under rhabdomyolyse trænger myoglobin fra skadede skeletmuskelfibre ind

kredsløbet, men hæm frigives ikke der på grund af dets højere affinitet for dette protein sammenlignet med Hb. I stedet for filtreres myoglobin af glomeruli, og hæm frigives i interstitium, især efter indtagelse af dette protein af de proksimale tubuli. I begge tilfælde er HO-1 massivt opreguleret inyre. Ved hjælp af flere eksempler vil vi illustrere og analysere HO-1's rolle i sygdomme forbundet med en massiv frigivelse af hæm.

4.1.1. Hæmolytiske sygdomme

Hæmolyse er en patologisk tilstand, der omfatter forskellige ætiologier, som kan forekomme enten intra- eller ekstravaskulært. Intravaskulær hæmolyse er ødelæggelsen af ​​røde blodlegemer (RBC'er) i kredsløbet, hvilket kan være en komplikation af ekstravaskulær hæmolyse, eller ellers forekomme mekanisk, såsom ved trombotisk mikroangiopati, malign hypertension eller fra mekaniske hjerteklapimplantater [28]. Ekstravaskulær hæmolyse er eliminering af røde blodlegemer i milten, leveren eller knoglemarven af ​​fagocytter. Det er hovedsageligt forbundet med defekter, der kan være iboende (herunder genetiske sygdomme som seglcelleanæmi eller erhvervede sygdomme som paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH)) eller ydre (såsom autoimmun hæmolytisk anæmi, levercirrhose). I begge tilfælde frigiver lyserede røde blodlegemer hæmoglobin, hvis autooxidation frigiver fri hæm, som besidder pro-oxidative og pro-inflammatoriske egenskaber. Haptoglobin og hæmopexin i kredsløbet fjerner henholdsvis hæmoglobin og hæm og driver deres eliminering. Disse beskyttelsesmekanismer udtømmes dog hurtigt og kan ikke forhindre hæmoglobin og hæm i at forårsage skade under en massiv hæmolytisk krise. Faktisk har frit hæm-niveauer vist sig at være forhøjet i plasma fra seglcellesygdom (SCD)-patienter (4-50 umol) [106-108] og en musemodel af SCD (75-120 uM) [109]. De pro-inflammatoriske virkninger af det resterende frie hæm og frie hæmoglobin kan fremkalde organskader, herundernyre[110]. Især er hæmoglobinstøbningsnefropati blevet rapporteret inyrebiopsier af patienter med hæmolyse med forskellige ætiologier, såsom PNH, autoimmun hæmolytisk anæmi, hæmoglobinopatier og transfusionsulykker [111]. Med hensyn til fri hæm, der undslipper hæmopexin-opfangning, er det kun HO, der kan nedbryde det, og dette afgiftende trin er kritisk under hæmolyse, som vist under hæmoglobin-infusion i HO-1--mangelfulde mus, som udviste akut nyresvigt og markant dødelighed [112]. Men før vi beskriver involveringen af ​​HO-1 i specifikke hæmolytiske patologier, vil vi først undersøge hovedresultaterne fra en valideret og meget brugt musemodel for intravaskulær hæmolyse, nemlig phenylhydrazin (PHZ) behandling. Derefter vil vi fokusere på de vigtigste hæmolyse-ætiologier forbundet mednyreskader og variationer i HO-1-ekspression, nemlig: seglcelleanæmi, hæmolytisk uremisk syndrom, malaria og PNH.

PHZ-induceret hæmolysemodel

Den mest anvendte in vivo-model til intravaskulær hæmolyse anvender en injektion af det hæmolytiske lægemiddel PHZ. Det inducerer massiv RBC-destruktion via membranlipidperoxidation [113] og destabilisering af hæmoglobin. Foreslået som en behandling i midten af-20th århundrede for patienter med polycytæmi (uden den store succes), er den blevet brugt i over 200 artikler til at studere hæmolyse hos forsøgsdyr. PHZ-behandlede mus udviser en øget tubulær ekspression af HO-1 [114.115], som kan forhindres ved administration af zinkprotoporphyrin (ZnPP) [116]. Denne opregulering menes at være Nrf2-afhængig, da Nrf2-deficiente mus udviser en mere alvorlig, hæmolyse-induceret AKI-fænotype, forbedrede tubulære skadesmarkører (KIM-1 og NGAL) og celledød, samt lavere HO-1 og ferritin [117]. Andre undersøgelser tyder imidlertid på, at på trods af forhøjet HO-1-ekspression er nyreændringer i denne model i det mindste delvist uafhængige af hæm, da injektion af fri hæm ikke kunne reproducere dem, og administration af hæm-fjerneren hæmopexin ikke kunne forhindre dem. i PHZ-modellen [115]. Hvis komplementoveraktivering i PHZ-induceret hæmolyse er involveret i vævsskade [118], ser HO-1-ekspression ud til at være uafhængig af det, på trods afnyreskadesfænotype, da ekspression af HO-1 var sammenlignelig i vildtype (WT) og C3-/-, PHZ-behandlede [118] og faktor H (FH)-forbehandlede mus [119]. Derfor ser HO-1-ekspression ud til at være afhængig af hæmolytisk status snarere end komplement-medieret tubulær skade [119], og hemopexin forhindrede komplementaktivering i PHZ-modellen uden at påvirke HO-1-ekspression [120]. Således beskytter HO-1 i PHZ-modellen nyren mod hæm-afhængige nyreændringer, sandsynligvis uden at påvirke komplementaktivering eller andre hæm-uafhængige skader.

Seglcelleanæmi

Seglcelleanæmi (SCA) er en monogen sygdom, karakteriseret ved et muteret Hb-gen (HbS), som kan polymerisere og dermed deformere erytrocytter, hvilket reducerer deres levetid [101]. Lokal hypoxi i et begrænset område, for eksempel under en vaso-okklusiv krise, øger deres polymerisationskapacitet og ustabilitet og inducerer massiv, intravaskulær hæmolyse, som kan ændre nyrestruktur og funktion [121,122]. Både SCA og dets heterozygote tilstand (seglcelleegenskab, med en svækket fænotype) er forbundet med en øget risiko for CKD [123]. Ud over seglcellefølsomhed over for hæmolyse er HbS ustabilt og tilbøjeligt til autooxidation og frigivelse af dets cofaktorhæm.NyreSkader i SCA beskrives som resultatet af systemisk endotelial vaskulopati, der fører til nedsat nyrehæmodynamik og ledsaget af hyperglomerulær filtration og hyperfunktion af de proksimale tubuli. Disse egenskaber er forbundet med glomerulære skader, såsom focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) og interstitiel kronisk inflammation (sekundær til medullær hypoperfusion), som begge er ansvarlige for CKD [121]. HO-1-ekspression er øget i nyretubuli, interstitielle celler og i vaskulaturen af ​​biopsier fra SCA-patienter sammenlignet med normale nyrer [124]. Imidlertid er HO-1 ikke opreguleret i mesangiale celler på trods af hyppig mesangial celleproliferation i SCA [125], hvilket tyder på, at det kunne medieres direkte af hæm som diskuteret ovenfor [76]. Interessant nok var lange GT tandem-gentagelser, ansvarlige for nedsat inducerbarhed af HO-1-ekspression [126], uafhængigt forbundet med forekomsten af ​​AKI i en monocentrisk SCA-patientkohorte [127], hvilket øgede muligheden for en beskyttende effekt af HO -1 udtryk hos patienter; HO-1-ekspression induceres også i nyrerne fra forskellige SCA-musemodeller [124,128,129]. Dette murine udtryk synes at være relativt organspecifikt: sammenlignet med kontrolmusene (Townes-AA), var nyre- og lever-HO-1-ekspression 10-fold større i Townes SS-mus (en valideret SCD-model), men kun 3- for at 4-folde større i hjertet og milten [128]. I en global transkriptionel analyse af SCA-patienter blev HO-1 og dets biprodukter desuden opreguleret i cirkulerende mononukleære blodceller sammen med gener involveret i hæmmetabolisme, cellecyklusregulering, antioxidant- og stressresponser, inflammation og angiogenese [130], hvilket tyder på, at cirkulerende mononukleære celler kunne deltage i at kompensere for seglcelle vaskulær skade. SCD-patienter udviste en øget population af cirkulerende monocytter, der udtrykte høje niveauer af HO-1 med anti-inflammatoriske egenskaber (37 procent vs. 7 procent i kontroller) og kunne være involveret i at fjerne hæmolyse-beskadigede endotelceller og dermed bekræfte nøglen rolle af cirkulerende celler, der udtrykker HO-1 [131]. Interessant nok er CO (et af biprodukterne af hæm-nedbrydning af HO-1) blevet foreslået som værende involveret i hyperperfusion og hyperfiltrering (begge observeret inyreaf SCA-patienter [121,132,133]), og kan således modvirke de vasokonstriktive virkninger af NO-depletering ved hæmoglobinopfangning [108], såvel som vasa recta-sjældenhed i medulla [134].

Mikropartikler (MP'er - beriget med hæm i SCA) er også involveret i nyrepatologi ved at inducere endotelskade og lette akutte, vaso-okklusive hændelser i transgene SAD-mus [129]; de har også vist sig at opregulere HO-1-ekspression i humant EC [135]. Endelig har nyere undersøgelser identificeret en nøglerolle for komplementoveraktivering i vævsskaden set i SCD [115,136,137], men som diskuteret i forhold til PHZ-modellen, synes HO-1-ekspression at være uafhængig af komplementaktivering. En anden model af muse-SCD viste angiveligt nedsat vaskulær overbelastning og nedregulering af skadesrelaterede gener sammenlignet med ubehandlede mus (SCD-modellen havde -globin erstattet af transgener for humane S- og S-Antiller-globiner på en C57Bl6-baggrund og blev behandlet kronisk med SnPP, en kortvarig HO-1-hæmmer, som også inducerer HO-1-ekspression på længere sigt [138]). Dette afspejler manglen på specificitet af SnPP, som allerede er blevet foreslået til brug mod et andet protoporphyrin [139,140]. Som konklusion er der bevis for både en lokal og systemisk (gennem cirkulerende celler) beskyttende effekt af HO-1 på beggenyrehæmodynamik og niveauer af pro-oxidant stress i SCA-associerede nyreskader.

Således er HO-1 blevet impliceret i SCA med hensyn til bevarelse af lokal nyrehæmodynamik og beskyttelse af endotelceller og tubulære celler mod oxidativt stress.

Hæmolytisk uræmisk syndrom

Hæmolytisk uremisk syndrom (HUS) er en sjælden,nyre- fremherskende, trombotisk mikroangiopati (TMA) relateret til en dysregulering af den alternative komplement-vej (AP-"atypisk" eller aHUS) og/eller tilstedeværelsen af ​​et Shiga-lignende toksin, udskilt af et patogen ("typisk" eller STEC-HUS ) [141]. Dannelsen af ​​fibrin-blodpladepropper i de glomerulære mikrokar, fremmet af endotelial pro-inflammatorisk aktivering, fører til intrarenal mekanisk hæmolyse. Genetisk eller erhvervet komplement dysregulering i aHUS, eller ekspression af Shiga-lignende toksin af et patogen i STEC-HUS, forklarer ikke desto mindre fuldt ud forekomsten af ​​disse patologier, da dens penetrering er ufuldstændig i begge tilfælde og interesse for hæm som en yderligere faktor i endotelskader er steget [60]. Tubulær HO-1-farvning ved immunhistokemi blev rapporteret inyrebiopsier fra to aHUS-patienter, proportionalt med graden af ​​hæmolyse; ingen glomerulær endothelial HO-1-farvning blev observeret, mens positiv farvning blev påvist på podocytter [27]. Indtil for nylig i typisk HUS, på trods af hæmolysen i denne patologi, der tyder på involvering af hæm og HO-1, har data været sparsomme. Kun én artikel foreslog, at Shiga-lignende toksin (Stx), udskilt af E. Coli, kunne hæmme HO-1-ekspression i nyreepitelceller [142]. Imidlertid rapporterede en nylig artikel signifikant forhøjede niveauer af plasmahæm hos STEC-HUS-patienter sammenlignet med kontroller, omvendt korreleret med lave plasmahæmopexinniveauer, men signifikant forbundet med forhøjede plasmaniveauer af HO -1 [64]. Desuden har mikrovaskulær glomerulær EC inkuberet med hæm opreguleret HO-1-ekspression uafhængigt af tilstedeværelsen af ​​STx.

Glomerulær ECs kapacitet til at opregulere HO-1 er svagere end andre EC-typer [27]; dog kunne den nedsatte inducerbarhed af HO-1 i glomerulær EC forklare deres specifikke modtagelighed i HUS.

Malaria

Infektion med parasitten Plasmodium er ansvarlig for omfattende hæmolyse med hæmoglobin og fri hæmfrigivelse. Spidsnyreskade er et klinisk kendetegn for sygdommens sværhedsgrad, og malaria er også forbundet med kollapsende glomerulopati [143]. Labil hæm-koncentrationer er øget i plasma fra patienter og i musemodeller; interessant nok steg labile hæmniveauer i sidstnævnte kraftigere i urin sammenlignet med plasma [144]. HO-1-ekspression blev vist at være beskyttende i en cerebral malariamus-model af P. berghei ANKA via CO-generering, som, fordi den binder til hæmoglobin, forhindrer dens oxidation og dannelsen af ​​fri hæm [145]. Malaria var forbundet med HO-1 opregulering i proksimale tubulære epitelceller i samme model såvel som i en Plasmodium chabaudi chabaudi musemodel [144,146]. I sidstnævnte model havde HO-1-/- mus omfattende proksimal tubulær nekrose med hæmoglobinstøbninger, og de gavnlige virkninger af HO-1-ekspression for overlevelse var afhængige af dets specifikke proksimale tubulære placering (i modsætning til lever-, endotel- eller cerebral ekspression) og var Nrf2-afhængig [144].HO-1 opregulering i tubulære epitelceller ser således ud til at være reno-beskyttende i forbindelse med malaria.

Paroxysmal Nocturne Hæmoglobinuri

Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >6 gange) [153]. Interessant nok supplerer hæmning af Eculizumab

forbedrer nyrefunktionen i alle stadier af CKD (inden for 6 måneder). Den foreslåede mekanisme til en sådan forbedring var genoprettelse af NO-tilgængelighed og efterfølgende ændringer i renal vaskulær tonus. Øget ekspression af HO-1 er blevet rapporteret i cortex og ydre medulla tubulære EC og makrofager (mærkeligt i hæmosiderin-rige områder) [154,155]; in vitro blev øget ekspression af HO-1 observeret, når renale tubulære epitelceller blev udsat for PNH-patienters urin [155]. Men rollen af ​​dette forbedrede HO-1-ekspression hos PNH-patienternyrerkræver yderligere undersøgelse, især i sammenhæng med kliniske data vedrnyrefunktion og virkningerne af komplementhæmning.

4.1.2. Rhabdomyolyse

Rhabdomyolyse er en massiv skeletmuskelskade af forskellig ætiologi, især traumer ("crush-syndrom"), muskelhypoxi, genetiske defekter, medicin eller stofmisbrug [102]. Denne ødelæggelse er ansvarlig for overdreven frigivelse i kredsløbet af det intracellulære indhold af muskelfibre, herunder elektrolytter, myoglobin og andre sarkoplasmatiske proteiner (kreatinkinase, aldolase osv.). Myoglobin og dets iltbærer, hæm, er især involveret i den mest livstruende komplikation af rhabdomyolyse, akutnyreskade (RIAKI), ansvarlig for en signifikant morbi-dødelighed på intensivafdelinger [156]. Mekanismen for nyreskader er klassisk beskrevet som en sammenhæng mellem renal vasokonstriktion [157], proksimal tubulær aggression (ved oxidativ stress, lipidperoxidation [158.159] og makrofagaktivering [160.161]) og intra-tubulær udfældning af myoglobin. For nylig er komplementet også blevet rapporteret at spille en medvirkende rolle - på en delvis hæm-afhængig måde - i RIAKI [30,162].

Induktion af HO-1-ekspression blev opdaget for næsten 30 år siden i en rottemodel af glycerol-induceret rhabdomyolyse [34]. I denne model forbedrede en enkelt infusion af hæmoglobin før glycerol-udfordringen HO-1-ekspressionen tilstrækkeligt til at forhindrenyresvigt, og dødeligheden blev drastisk reduceret (fra 100 procent til 14 procent). Tværtimod ser kompetitiv hæmning af HO-1 ud til at øge AKI: i den samme glycerolmusemodel havde HO-1 -/- mus fulminant, irreversibelt nyresvigt og 100 procent dødelighed [112]. HO-1-ekspression steg til et maksimum på 48 timer efter glycerolinjektion og faldt derefter, hvorefter et samtidig fald i beskyttende anti-inflammatoriske virkninger blev observeret [163]. HO-1 udtryk inyresom reaktion på glyceroludfordring er særligt udtalt i sammenligning med andre modeller af AKI (såsom ureteral obstruktion, cisplatin, iskæmisk/reperfusionsskade), da plasmakoncentration og intrarenalt HO-1-protein og mRNA nåede maksimale niveauer i denne model [ 164.165]. Opregulering af HO-1-ekspression med pyruvat (en hydrogenperoxidopfanger) før glycerolinjektion var forbundet med nyrebeskyttelse mod RIAKI [166], men også øgede renale glucosekoncentrationer og IL-10-mRNA'er, mens det reducerede monocytter kemoattraktant protein 1(MCP-1) og tumornekrosefaktor (TNF-a) [167]. Dette tyder på en immunmodulerende rolle for HO-1 i RIAKI. Imidlertid er den cytobeskyttende rolle for HO-1 inyreer utilstrækkelig til dets beskyttelse mod RIAKI; for eksempel, på trods af signifikant højere ekspression af HO-1, havde mus, der manglede tungkædet ferritin, en mere alvorlig fænotype efter glycerolinjektion [168]. HO-1 kunne således spille en passiv, tilskuerrolle, da HO-1-ekspression har vist sig at være opreguleret samtidigt med ferritin [34]. På den anden side er HO -1 ikke alene om at give cytobeskyttelse i glycerol-induceret RIAKI, da N-acetylcysteinbehandling (en renser for frie radikaler) også viste gavnlige virkninger [169].

Derudover er forebyggende HO-1-induktion sammen med induktionen af ​​andre anti-inflammatoriske og cytobeskyttende stressproteiner såsom ferritin, haptoglobin, hæmoexin, alfa 1-antitrypsin og IL-10 blevet foreslået at fremskaffe beskyttende virkninger, især i en glycerol-induceret RIAKI-model. Dette er ofte blevet kaldt en "prækonditioneringsbehandling" i litteraturen. For eksempel spillede infusion af nitreret myoglobin eller SnPP en synergistisk rolle i HO-1-induktion, hvilket bevarer nyrefunktionen [170]. Det antikolinerge middel Penehyclidin hydrochlorid (PHC) [171], men også curcumin (en polyphenol med antioxidant, anti-apoptotiske og anti-inflammatoriske egenskaber) [172,173], har begge vist sig at

udøve en forebyggende effekt på glycerol-induceret AKI, samtidig med at det reducerer celleapoptose i nyrevæv, hvilket øger Nrf2-aktivering og HO-1-induktion.

Interessant nok er hæmreceptoren TLR4 muligvis ikke impliceret i de observerede virkninger, da TLR4-/- mus ikke var beskyttet mod glycerol-induceret RIAKI, og TLR4-hæmmeren TAK-242 ikke bevaredenyrefunktion på trods af at blodgennemstrømningen bevares [174]. Ydermere blev HO-1-ekspression i tubulære celler in vitro ikke hæmmet af TAK-242; dette tyder på, at andre hæm-receptorer er involveret i HO-1-induktion. Receptor for avancerede glycation slutprodukter (RAGE) er også blevet bekræftet som en receptor for hæm [175] og udtrykkes i tubulære celler [176] - det vil være interessant at udforske dens rolle i RIAKI. Ekspression af HO-1 blev rapporteret at være uafhængig af komplementsystemaktivering i RIAKI, da HO-1 var opreguleret ligeligt i både vildtype- og C3-/- mus injiceret med glycerol, på trods af reduceretnyrelæsioner i C3-/- mus [30].

Endelig har HO-1 en beskyttende rolle hovedsageligt ved at forbedre nyrernes mikrocirkulation, reducere oxidativt stress og sandsynligvis også ved at regulere immunresponset induceret i RIAKI. Denne beskyttende rolle er imidlertid utilstrækkelig i sig selv til fuldstændig at beskyttenyrefra RIAKI læsioner.

4.2. Sygdomme uden massiv cellefri hæmfrigivelse

Denne kategori omfatter flere patologier, der påvirkernyresom ikke klassisk er forbundet med massiv hæmfrigivelse, og i overensstemmelse med formålet med denne gennemgang vil vi præsentere de talrige patologier, hvor HO-1s rolle har vakt forskningsinteresse. Vores mål er udførligt at undersøge, hvordan HO-1-ekspression er involveret i fysiopatologien af ​​sygdomme med lidt tilfælles bortset fra nyreskade snarere end at være udtømmende. Faktisk har HO-1 været involveret i toksicitet (gentamycin, cisplatin, calcineurinhæmmer, radiokontrastprodukt, kviksølvchlorid), septisk, mekanisk (obstruktion), hæmodynamisk (hypertension, iskæmi-reperfusion), metabolisk (diabetes), genetisk (polycystiskNyreSygdom (PKD)) og nyrespecifikke (membranøse nefropatier, anti-GBM) og systemiske (Lupus nefropati) immunologiske patologier (tabel 1). Desuden påvirker disse sygdomme podocytter, mesangiale, tubulære epitelceller, endotelceller og interstitielle celler på en række forskellige måder, hvilket bekræfter de pleiotrope virkninger af HO -1 i både fysiologi og sygdom. Endelig har HO-1 været involveret i den akutte fase af nyreskade, men også i de kroniske faser af nyreskade. Vi valgte at fokusere på at dechifrere HO-1s roller i patologier, der er genstand for en betydelig mængde litteratur eller genstand for et eller flere kliniske forsøg vedrørende HO-1 (med undtagelse af præeklampsi og PKD, for hvilke data stadig er knappe). De beskyttende funktioner af HO-1 i andre patologier, som fra litteraturen kunne være lige så vigtige som dem, der i øjeblikket er genstand for kliniske forsøg, vil blive opsummeret i tabel 1, og fremtidige terapeutiske perspektiver vedrørende disse vil blive diskuteret i det næste afsnit.

forbedre klinisk praksis, især for interventioner, der er (i det mindste delvist) planlagte, såsom hjerte-kar-kirurgi eller transplantation.

4.2.2. Sepsis

Sepsis-associeret AKI (S-AKI) er en hyppig komplikation hos kritisk syge patienter og er forbundet med morbiditet og dødelighed [291]. Sepsis har en kompleks og unik patofysiologi, ufuldstændigt forstået, der adskiller den fra andre AKI-fænotyper. Hvis S-AKI tidligere blev anset for blot at være den naturlige udvikling fra nedsat nyreperfusion til tubulær epitelcelledød (eller akut tubulær nekrose), inkluderer den bredere moderne fortolkning mikrovaskulær dysfunktion, inflammation og metabolisk omprogrammering [291,292]. Modstand og tolerance er blevet foreslået som to forskellige mekanismer, der bevarernyrefunktion og opretholder sårheling under sepsis [293]. Lipopolysaccharid (LPS) har været kendt for at inducere HO-1-ekspression i næsten 50 år [294]. Det er blevet antydet, at HO-1 giver specifiknyreresistens mod LPS, fordi HO-1-/- mus udviste en større reduktion i GFR og renal blodgennemstrømning, øget renal cytokinekspression og øget aktivering af NF-kB efter LPS-injektion [279]. I en model af polymikrobiel sepsis (cecal ligering og punktur) udviste HO-1--mangelfulde mus en højere dødelighed [280], men også øgede blodurea-nitrogen-niveauer (BUN) og tubulær epitelnekrose [105]. Niveauer af plasmatisk, cellefri hæm var forhøjet efter højgradig infektion, mens hæmopexinbehandling reducerede dødeligheden og forbedredenyrefunktion (især forbedrede BUN-niveauer), hvilket tyder på, at en hæmafhængig mekanisme er ansvarlig for de observerede resultater [105]. Forbedret HO-1-ekspression, og især dets evne til CO-dannelse i makrofager, blev rapporteret som essentiel for patogenclearance og som bidragende til nyrebeskyttelse mod AKI [281].

Tilsammen er HO-1-ekspression, som forstærkes af endotoksiner og sandsynligvis af forhøjede hæm-niveauer under sepsis, kritisk i nyreresistens over for patogen-induceret tubulær epitelnekrose, men også mere generelt for clearance af patogener i hele- kropsniveau.

4.2.3. Hypertensiv nefropati

Hypertension er den første eller anden primære årsag til progressiv CKD (afhængigt af geografisk placering) og er en af ​​de vigtigste og hyppigste årsager til nyrekomplikationer. Under hypertension er rollen som angiotensin II (Ang II) central, udover dens hæmodynamiske rolle, og er i dyremodeller blevet forbundet med podocyttab [295], forøgelse af matrixproduktion af mesangiale celler [296] og glomerulosklerose, men også med ændringer i transportørekspression i tubuli [297] og interstitiel fibrose [298], såvel som oxidativt stress og inflammation [299].

Hos dyr havde HO-1-/- mus angiveligt det samme blodtryk som kontroller, hvilket tyder på, at HO-1 ikke er involveret i opretholdelsen af ​​blodtrykket under fysiologiske forhold [261]; ikke desto mindre ensidigtnyrefastklemning i HO-1-/- dyr inducerede mere alvorlig hypertension og hjertehypertrofi end i heterozygote eller HO-1 plus/plus-mus, med omfattende iskæmisk skade ved corticomedullary junction [261]. Infusion af Angiotensin II (Ang II) øgede HO-1 mRNA-niveauer og dets ekspression i adventitial- og endotelceller i Ang II-inducerede, hypertensive rotteaorta, men losartan- eller hydralazinbehandlinger forhindrede både Ang II-induktion af hypertension og opregulering af HO-1 udtryk [262]. Overekspression af HO-1 og efterfølgende øget generering af CO, blev vist at reducere virkningerne af Ang II på blodtrykket [263]. HO-1 -/- mus havde også forhøjet blodtryk sammenlignet med HO plus/plus efter Ang II infusion, og dette var forbundet med endothelial inflammation in vivo og med aorta infiltration af pro-inflammatoriske monocytter og neutrofiler [264]. Effekten af ​​Ang II på HO-1 er blevet foreslået medieret af angiotensinreceptor 1 (AT1) [265].

Heme-administration, som øger renal HO-1-ekspression, nedsatte blodtrykket hos spontant hypertensive rotter, både når det kombineres med administration af arginin [266] eller alene [267]. Virkningerne af hæm på blodtrykket blev opvejet af administrationen af ​​HO-1-hæmmeren ZnPP [267].

Den medullære ekspression af HO-1 er blevet iterativt undersøgt: faktisk faldt medullær interstitiel infusion af HO-1-hæmmeren zink-deuteroporphyrin 2,4-bisglycol (ZnDPBG – af en intramedullær dialysesonde) medullær blodstrøm og foreslog en vigtig rolle for HO-1 i dets vedligeholdelse [25]. På den anden side bevarede medullær infusion af CoPP, en potent HO-1-induktor, uni-nephrektomiserede mus fra Ang II-afhængig hypertension [268]. Adskillige modeller af HO-1-specifik overekspression i TALH blev udviklet og har indikeret en specifik rolle for HO-1 med hensyn til beskyttelse af TALH-celler mod Ang II (især nedsatte prostaglandin E2 (PGE2) niveauer og Ang II- induceret DNA-skade) [269] og i faldende blodtryk, men også ved at reducere marv Na-K-Cl cotransporter 2 (NKCC2) transportørekspression og følsomhed over for furosemid [270], og derved modulere natriurese som tidligere foreslået [271].

Som konklusion, hvis HO-1 ikke er afgørende for at bevare arterielt blodtryk under fysiologiske tilstande, har det ikke desto mindre en afgørende rolle i at reducere blodtrykket under patologiske tilstande, især under stigninger i Ang II. Ydermere ser det ud til, at medullær og især TALH-ekspression af HO-1 har indflydelse på mange faktorer, der er involveret i kroniske vaskulære nefropatier, såsom nedsat blodgennemstrømning og natriurese, hvilket gør det meget velegnet som et mål for fremtidig behandling.

4.2.4. Diabetisk nefropati

Diabetisk nefropati (DN), som er en væsentlig mikroangiopatisk komplikation af diabetes, beskrives som et resultat af kronisk hyperglykæmi og akkumulering af de resulterende avancerede glykoserede produkter [300], tab af podocytter [301], øget oxidativt stress [302] og svækket mikrocirkulation [303], især orkestreret af medfødt immunitet [304], hvilket fører til fibrose, matrixaflejring og progressiv nyreskade [305].

Glomerulær HO-1-ekspression, som er svag i de fleste nyresygdomme, er uventet blevet rapporteret som øget i forskellige dyremodeller af diabetes, såsom streptozotocin (STZ)-induceret diabetes mellitus [72.187.188] og i en genetisk model af diabetiske dB/db mus [189]. Selv delvis genetisk mangel i HO-1 er tilstrækkelig til at sensibilisere mus over for udviklingen af ​​diabetiske glomerulære mikrovaskulære læsioner [190]. In vitro øgede høje glucosekoncentrationer HO-1-ekspression i podocytter og også deres apoptose. HO-1-hæmning (ved ZnPP eller HO-1 siRNA) øger antallet af apoptotiske podocytter både in vitro og in vivo, hvilket igen tyder på en beskyttende rolle for HO-1 [72]. Effekterne af HO-1-induktion af CoPP på apoptose og glomerulær skade blev bekræftet i en model af STZ-behandlede, spontant hypertensive rotter (SHR), som udviste nedsat NF-kB-induceret inflammation og oxidativt stress [191].

Den beskyttende rolle af HO -1 i DN påvirker ikke kun podocytter, men også mesangiale celler via påvirkningen af ​​Nrf2 [192]. Muse mesangiale celler, der overudtrykte Nrf2 og udsatte for høj glucose, viste opreguleret ekspression af HO-1, såvel som nedsat ROS-produktion og celleproliferation. Disse observationer blev bekræftet af eksperimenter med Nrf2-knockout-mus, hvor det modsatte blev rapporteret.

Forbedret HO-1-ekspression spiller også en rolle i nyrehæmodynamikken, som vist i STZ-behandlede rotter, der modtager CoPP, gennem opregulering af ekstracellulær superoxiddismutase (SOD) og endotel nitrogenoxidsyntase (NOS), hvilket fører til endotelafslapning og nedsat ROS-produktion [193]. Ydermere øgede HO-1-hæmning af SnMP renal vaskulær modstand og ændrede GFR og renal blodgennemstrømning, og denne effekt blev vendt ved samtidig administration af et SOD-mimetikum eller et CO-frigivende molekyle [194].

Endelig spiller HO-1 også en rolle i insulinfølsomhed: dets forbedring kan reducere fedtvævsvolumen og forårsage ombygning af fedtvæv i en diabetisk rottemodel af fedme-induceret insulinresistens [195]. Hos type 2-diabetespatienter med dårlig glykæmisk kontrol var T(-413)A SNP i HO-1-promotoren signifikant forbundet med albuminuriudvikling [196], men større undersøgelser er nødvendige for at bekræfte disse resultater.

Blandt HO-1-inducere er hemin blevet nøje undersøgt i samtidig administration med STZ og var forbundet med drastisk øget HO-1-ekspression, især i tubuli, hvilket interessant nok var forbundet med forbedret nyrefunktion, nedsat inducerbar NOS (iNOS), blodsukkerniveauer, mikroalbuminuri, glomerulosklerose og fibrose efter 60 dage [197]. Disse observationer tyder yderligere på krydstale mellem glomeruli og tubuli vedrørende HO-1. Hemin er blevet foreslået at virke gennem selektiv forbedring af en anti-inflammatorisk makrofag-M2-fænotype og IL-10 efter en undersøgelse, der hæmmer pro-inflammatorisk makrofag-M1-fænotype og undertrykker den ekstracellulære matrix/profibrotiske faktorer, der er ansvarlige for nyrelæsioner og interstitiel makrofaginfiltration hos STZ ND-rotter [198]. Hemin kunne også udøve beskyttende funktioner på endotelet gennem syntesen af ​​bilirubin, som foreslået i den genetiske db/db-musemodel for diabetes, hvor hemin og bilirubin angiveligt blev forbedret, svarende til den endotelmedierede afslapning af aorta [189]. Adskillige andre HO-1-inducere, nemlig sinapinsyre [199], artemisinin [200] og puerarin [201], angiveligt reduceredenyreskader hos STZ-behandlede gnavere, hvilket giver mulighed for nye terapeutiske tilgange.

Som nævnt ovenfor er HO-1 ikke den eneste HO, der er impliceret i beskyttelsen mod diabetisk nefropati, og HO-2-mangel har vist sig at øge STZ-induceret nyredysfunktion og -skade, mens HO{{3} } opregulering forhindrede disse negative effekter af DN [306].

For at konkludere, spiller HO-1 en mangefacetteret og uventet rolle i DN ved at begrænse apoptose af podocytter og mesangial proliferation, modulere nyrehæmodynamikken og styrke insulinfølsomheden, men det kan også påvirke glomerulo-tubulær krydstale på en hæmafhængig måde .

4.2.5. Kronisk nyresygdom

Mens HO-1 har pleiotrope roller i specifikke nefropatier, tæller disse ikke op til totalen af ​​kendtenyrepatologier. Faktisk kan hver af de tidligere beskrevne patologier i dette afsnit, såvel som adskillige andre, der ikke er nævnt her, føre til progressiv og permanent død af nyrevæv og udskiftning af funktionelle nefroner med interstitiel fibrose, der er karakteristisk for kronisknyresygdom (CKD). Unilateral ureteral obstruktion (UUO) er guldstandard-gnavermodellen til at studere hurtig, progressiv interstitiel fibrose [272]. Tidlig HO-1-ekspression er blevet observeret i det peri-glomerulære og peritubulære interstitium [273]. Interessant nok svækkede forebyggende forøgelse af HO-1-ekspression af hemin 48 timer før UUO fibrose hos rotter ved at nedregulere inflammatoriske og pro-fibrotiske gener og faldende pro-apoptotiske veje (caspase-3 aktivering), proteinuri nyredysfunktion [274,275]; ZnPP (en HO-1-hæmmer) forhindrede disse beskyttende virkninger. Som bekræftelse af denne beskyttende rolle udviste HO-1 -/- mus med UUO øget fibrose, tubulær TGF-ß1-ekspression og inflammation og havde forbedret epitel- til mesenkymal overgang med øget infiltration af makrofager [276] samt øget ekspression af M2-markører og tungkædet ferritin H [277]. HO-1-overekspression i transgene mus blev rapporteret at reducere nyre-interstitiel fibrose signifikant, hæmme tabet af peritubulære kapillærer, undertrykke aktivering og proliferation af myofibroblaster, begrænse tubuli-interstitiel infiltration af makrofager i U-kinnesekretion og sekretion i U-kin. mus [278]. Tilsammen indikerer disse undersøgelser en pleiotrop rolle for HO-1 i accelereret, obstruktionsinduceret fibrose, hvilket begrænser makrofaginfiltration, mens de giver dem en regulatorisk fænotype, fremmer mikrocirkulationsvedligeholdelse og hæmmer profibrotiske processer. Det er derfor ikke overraskende, at der er stigende interesse for HO-1-målrettede terapier til behandling af accelereret fibrose.

Blandt de vigtigste vedligeholdelsesfaktorer, der er vigtige under CKD, er de metaboliske affaldsstoffer og toksiner, som de resterende nefroner til sidst ikke er i stand til at eliminere. Blandt dem har indoxylsulfat, et uremisk toksin, vist sig at nedregulere den renale ekspression af Nrf2 gennem aktivering af NF-kB, og dermed nedregulere HO-1 og NQO1 og øge produktionen af ​​ROS [307]. Faktisk er ineffektiv HO-1-opregulering blevet beskrevet i en musemodel for progressiv postiskæmisk inflammation [308], mens en nedsat Nrf2-ekspression (HO-1-transskriptionsfaktor) også blev rapporteret i en anden musemodel af CKD [309.310] efter opregulering af Nrf2-repressoren Keap1. Denne ineffektive opregulering af HO-1 blev også rapporteret hos patienter med signifikant suppression af plasmatisk HO-1-opregulering efter administration af lave koncentrationer af SNPP hos CKD-patienter versus raske frivillige [311].

Interessant nok, blandt patienter med koronararteriesygdom, er et større antal GT-dinukleotid-gentagelser i HMOX1-genpromotoren, hvilket reducerer dets ekspression, blevet forbundet med en øget risiko for CKD [312]. Således kan manglende opregulering af anti-inflammatoriske enzymer såsom HO -1 fremkalde oxidativ stress og inflammation, hvilket igen kan bidrage til denne selvopretholdende, skadesfremmende tilstand [308]. På trods af nedsat iltforsyning i CKD er HIF nedreguleret og er blevet rapporteret som værende involveret i HO-1-nedregulering: HIF-induktion i en musemodel af CKD-gendannet HO-1-ekspression, sammen med VEGF og angiogenese [313]. Endelig kan HO-1 i den proksimale tubuli reducere den albumin-stimulerede produktion af cytokiner såsom MCP-1 [314]. Således ser undertrykkelse af HO-1-ekspression af enten Nrf2 eller HIF ud til at deltage i CKD-progression ved ugunstigt at påvirke angiogenese og proteinuri.

For at konkludere, kan mangler i HO-1 opregulering under CKD favorisere fibrose, især ved at reducere angiogenese og etablere og opretholde en pro-inflammatorisk tilstand, især med hensyn til makrofagfænotypen.

5. Modulering af HO-1-aksen: tidligere, nuværende og fremtidige strategier

Bevis på sundhedspåvirkningen af ​​HO-1 og dets involvering inyresygdomme akkumuleres og har motiveret mange forskere til at undersøge det som et terapeutisk mål. Selvom dette har ført til nogle behandlingsforslag, er ingen lægemidler med fokus på HO-systemet endnu blevet oversat til klinikpraksis. Kompleksiteten af ​​de undersøgte sygdomsprocesser, og nogle gange modstridende resultater fra dyremodeller, bidrager til vanskeligheder i dens kliniske anvendelse. I dette afsnit vil vi kort beskrive nylige og igangværende kliniske forsøg med mennesker, før vi diskuterer nogle problemer, hvor HO-1 kan være en lovende terapeutisk vej.

5.1. Tidligere og nuværende kliniske forsøg med mennesker

I forbindelse med en akut eksponering, der overstiger reguleringssystemerne, er fri hæm skadelig. Hæm er dog også en af ​​de vigtigste inducere af HO-1. Derfor kan HO-1-opregulering ved kontrolleret administration af lave doser hæm (eller en anden HO-1-inducer) resultere i en gunstig biologisk respons via produktionen af ​​antioxidanter og cytobeskyttende metabolitter. Administration af hæm som en HO-1-inducer er blevet betragtet som en terapeutisk tilgang og, som beskrevet ovenfor, forbehandling med lave doser hæm i forskellige dyremodeller afnyresygdom er blevet forbundet med et fald i inflammation, oxidativt stress og vævsskade [315-317]. Hos mennesker inducerede både hæm og hæmarginat (et terapeutisk middel mod porfyri) HO-1-ekspression hos raske frivillige [318.319], mens hæmarginat forbedrede eksperimentelle iskæmi-reperfusionslæsioner hos raske individer [320]. Disse data vakte håb om den terapeutiske anvendelse af HO-1-induktion ved hjælp af hæm. Behandling med hemin (den oxiderede form af hæm) er dog ikke uden bivirkninger: efter intravenøs administration af hemin hos raske frivillige forekom tromboflebitis i 45 procent af tilfældene (4/9 patienter) [321]. Trombotiske komplikationer er også blevet beskrevet hos patienter med intermitterende akut porfyri behandlet med hemininfusion. Der eksisterer få undersøgelser af effektivitet, og deres resultater er inkonklusive. I en undersøgelse af patienter med metabolisk syndrom forbedrede hæmarginat ikke endotelfunktionen eller insulinfølsomheden, men reducerede signifikant det vasodilatatoriske respons på nitroglycerin [322]. Disse negative resultater står i skarp kontrast til de prækliniske data, muligvis på grund af den korte behandlingsvarighed og begrænset induktion af HO-1 samt interferensen af ​​signifikant forhøjede plasmahæmniveauer [322]. Fremtidige undersøgelser bør ikke kun fokusere på nøjagtig bestemmelse af en effektiv dosis og dens timing, men også på fuldt ud at beskrive de specifikke betingelser, under hvilke normaliseringen af ​​plasmahæmniveauer opnås. Andre molekyler, såsom statiner [323,324] og 5-aminosalicylsyre [325], fører til positiv regulering af HO-1. Et klinisk forsøg i en SCD-population for at evaluere effekten af ​​atorvastatin på endotelfunktion og inflammatoriske og oxidative stressmarkører, herunder HO-1-aktivitet, er i øjeblikket i gang (tabel 2).

Manglen på kliniske forsøg rettet mod HO-1 hos mennesker er bemærkelsesværdig, og tabel 2 beskriver de forsøg, der i øjeblikket refereres til på webstedet ClinicalTrials.gov. En søgning med søgeordene "heme-oxygenase-1" OG "nyre" identificerede kun 15 kliniske forsøg, hvoraf tre ikke havde fået deres status opdateret i mere end to år, på trods af at deres afslutningsdato var passeret og derfor ikke var inkluderet i tabel 2.

5.2. Terapeutiske udfordringer

Den tilsyneladende ubalance mellem omfanget af forskningsinteresse i HO-1-induktion – både in vitro og in vivo – og de relativt få igangværende kliniske forsøg er bemærkelsesværdig. Der er faktisk stadig mange gråzoner med hensyn til konsekvenserne af HO-1-induktion, hvilket hæmmer overgangen fra in vivo-eksperimenter til kliniske forsøg. De langsigtede virkninger af HO-1-induktion i væv og celler er dårligt forstået og kan have skadelige virkninger med hensyn til for eksempel tumorgenese, effektiviteten af ​​behandlinger for cancer eller mere generelt modtagelighed for infektion.

Faktisk, i modsætning til alle de beskyttende virkninger beskrevet inyrepatologier, HO-1 pro-overlevelsesegenskaber fremmer cancerprogression [326]. Faktisk er forbedret HO-1-ekspression blevet korreleret med tumorvækst, aggressivitet, metastatisk og angiogent potentiale, resistens over for terapi, tumorflugt og dårlig prognose [327]. Ydermere viste HO-1-hæmning fordele i en række cancermodeller [328]. Selvom HO-1s rolle i cancer sandsynligvis er dobbelt (både beskyttende og skadelig), kan kronisk induktion af HO-1 spille en rolle i tumorprogression ved at hjælpe tumorer med at undslippe værtens immunsystem, hvilket mangler at blive ordentligt undersøgt.

HO-1-induktion kan også påvirke effektiviteten af ​​kræftbehandlinger, som bør overvåges i potentielle fremtidige undersøgelser. For eksempel er HO-1-induktion blevet grundigt undersøgt for at forhindre cisplatin-toksicitet [8,23,94,202-204], som stadig ofte fører til akutnyreskade gennem glomerulær, vaskulær og tubulær skade [329]. Forskellige molekyler, der øger HO-1-ekspression, er blevet undersøgt for at forhindre cisplatin-induceret apoptose og betændelse i nyrerne på muse- eller rottemodeller: microRNA-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], zinkoxidnanopartikler [209], human vækstfaktor [210], bardoxolonmethyl [205] og capsaicin (en aktiv komponent i chilipeber) [211] er alle blevet undersøgt i denne henseende. Desværre rapporterede kun få af disse artikler om virkningen af ​​disse molekyler på den proapoptotiske, antitumorale virkning af cisplatin på tumorceller [207], som er den største anstødssten for deres anvendelse til at udligne iatrogen nyreskade hos cancerpatienter.

Endelig kan immunregulerende virkninger af HO-1 i cirkulerende og residente monocytter og makrofager påvirke følsomheden over for infektion. Faktisk er alle de her beskrevne patologier, uanset om de er medieret af hæm eller ej, forbundet med en øget forekomst af infektioner: ved transplantation eller autoimmune sygdomme er det delvist et resultat af immunsuppression; ved kroniske, hæm-associerede patologier såsom PNH (inklusive før behandling med Eculizumab [330]), SCD, etc., er tilbagevendende infektioner et kendetegn for sygdommen. HO-1 menes at være afgørende for at forhindre vævsskade under infektion; denne rolle er dog dobbelt - især i henhold til patogentypen, som beskrevet for intracellulære patogener [331] - og dens tolerogene egenskaber kan reducere patogenclearance [332]. Undersøgelse af, i hvilket omfang de immunregulerende funktioner af HO-1 kunne være immunsuppressive (måske kun moderat), især under langvarig HO-1-induktion, bør vurderes i fremtidige undersøgelser for at garantere sikkerheden af ​​sådanne applikationer.

Mens in vitro og in vivo data viser lovende resultater i flerenyrepatologier, er der behov for flere data om de potentielle tilskuereffekter af langvarig HO-1-induktion for at forbedre vores forståelse af, hvordan HO-1 kan målrettes, og for at udvide spektret af kliniske forsøg vedrørende HO{{ 3}} induktion til andre patologier. Forskningsinteressen i det seneste årti i andre strategier, såsom administration af hæm-nedbrydningsprodukter, afspejler behovet for forskere til at omgå dualiteten af ​​hæm- og HO-1-effekter. Stigende niveauer af CO gennem administration af CO-frigivende molekyler har især vist lovende resultater i AKI og i forbedring af transplantationssucces [333-335].

6. Konklusioner

HO-1 har væsentlige funktioner til at bevarenyremod skade, ikke kun i hæm-medierede patologier, men også i en lang række sygdomme, der differentielt påvirker glomeruli, kar og tubuli på en akut eller kronisk måde. Selvom der forventes store fordele ved dets induktion, står rigdommen af ​​HO-1-litteratur in vitro og in vivo i kontrast til det lille antal kliniske forsøg, der er i gang til dato. Dette tyder på et behov for data vedrørende bivirkningerne af HO-1-induktion, men også for mere detaljerede undersøgelser med det formål at udvikle terapeutiske værktøjer til specifik induktion af HO-1 i forskellige strukturer/celletyper.

Forfatterbidrag:AG, LTR og MF var alle involveret i planlægningen og skrivningen af ​​denne anmeldelse. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Francophone Society of Nephrology, Dialysis and Transplantation—ASTELLAS 2020 til MF og Fondation pour la Recherche Médicale til AG

Anerkendelser:Forfatterne er Mike Howsam taknemmelige for engelsk korrekturlæsning. Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Jager, KJ; Kovesdy, C.; Langham, R.; Rosenberg, M.; Jha, V.; Zoccali, C. Et enkelt nummer for fortalervirksomhed og kommunikation — på verdensplan har mere end 850 millioner individerNyreSygdomme. Nyre Int. 2019, 96, 1048-1050.

2. Foreman, KJ; Marquez, N.; Dolgert, A.; Fukutaki, K.; Fullman, N.; McGaughey, M.; Pletcher, MA; Smith, AE; Tang, K.; Yuan, C.-W.; et al. Forudsigelse af forventet levetid, mistede leveår og dødsfald for alle årsager og årsager for 250 dødsårsager: Reference og alternative scenarier for 2016-40 for 195 lande og territorier. Lancet 2018, 392, 2052-2090.

3. Luyckx, VA; Al-Aly, Z.; Bello, AK; Bellorin-Font, E.; Carlini, RG; Fabian, J.; Garcia-Garcia, G.; Iyengar, A.; Sekkarie, M.; van Biesen, W.; et al. Mål for bæredygtig udvikling Relevant forNyreSundhed: En opdatering om fremskridt. Nat. Rev. Nephrol. 2020.

4. Cassis, P.; Zoja, C.; Perico, L.; Remuzzi, G. En præklinisk oversigt over nye terapeutiske mål for glomerulære sygdomme. Ekspert udtalelse. Ther. Mål 2019, 23, 593-606.

5. Ruiz-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamas, S.; Ortiz, A.; Rodrigues-Diez, RR Targeting the progression of ChronicNyreSygdom. Nat. Rev. Nephrol. 2020, 16, 269-288.

6. Tenhunen, R.; Marver, HS; Schmid, R. Microsomal Heme Oxygenase Karakterisering af enzymet. J. Biol. Chem. 1969, 244, 6388-6394.

7. Maines, MD; Gibbs, PEM 30 Nogle år med hæmoxygenase: Fra en "molekylær ødelæggende kugle" til en "betagende" udløser af cellulære begivenheder. Biochem. Biofys. Res. Commun 2005, 338, 568-577.

8. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 som et terapeutisk mål i akutte tilfældeNyreSkade. Er. J.NyreDis. 2017, 69, 531-545.

9. Lever, JM; Boddu, R.; George, JF; Agarwal, A. Heme Oxygenase-1 iNyreSundhed og sygdom. Antioxid. Redox signal. 2016, 25, 165-183.

10. Drummond, GS; Baum, J.; Greenberg, M.; Lewis, D.; Abraham, NG HO-1 Overekspression og underekspression: kliniske implikationer. Arch. Biochem. Biofys. 2019, 673, 108073.

11. Kishimoto, Y.; Kondo, K.; Momiyama, Y. Heme Oxygenases beskyttende rolle-1 i aterosklerotiske sygdomme. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 628.

12. Layton, AT Seneste fremskridt inden for nyrehypoxi: Indsigt fra bænkeksperimenter og computersimuleringer. Er. J. Physiol. Ren. Physiol. 2016, 311, F162–F165.

13. Ware, LB; Johnson, ACM; Zager, RA renal kortikal albumin-geninduktion og urinalalbumin-udskillelse som reaktion på akutNyreSkade. Er. J. Physiol. Ren. Physiol. 2011, 300, F628–F638.

14. Zager, RA; Vijayan, A.; Johnson, ACM Proximal Tubule Haptoglobin Genaktivering er en integreret komponent i den akutteNyreSkade "Stressrespons.". Er. J. Physiol. Ren. Physiol. 2012, 303, F139–F148.

15. Gazzin, S.; Vitek, L.; Watchko, J.; Shapiro, SM; Tiribelli, C. Et nyt perspektiv på biologien af ​​bilirubin i sundhed og sygdom. Trends Mol. Med. 2016, 22, 758-768.

16. Nath, KA; Garovic, VD; Grande, JP; Croatt, AJ; Ackerman, AW; Farrugia, G.; Katusic, ZS; Belcher, JD; Vercellotti, GM Heme Oxygenase-2 Beskytter mod iskæmisk akutNyreSkade: Påvirkning af alder og køn. Er. J. Physiol. Ren. Physiol. 2019, 317, F695–F704.

17. Kawashima, A.; Oda, Y.; Yachie, A.; Koizumi, S.; Nakanishi, I. Heme Oxygenase-1-mangel: Den første obduktionssag. Hum. Pathol. 2002, 33, 125-130.

18. Radhakrishnan, N.; Yadav, SP; Sachdeva, A.; Pruthi, PK; Sawhney, S.; Piplani, T.; Wada, T.; Yachie, A. Human Heme Oxygenase-1-mangel med hæmolyse, nefritis og aspleni. J. Pediatr. Hæmatol. Oncol. 2011, 33, 74-78. [CrossRef]

19. Poss, KD; Tonegawa, S. Reduceret stressforsvar i heme-oxygenase 1-mangelfulde celler. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 10925-10930.

20. Atsaves, V.; Detsika, MG; Poulaki, E.; Gakiopoulou, H.; Lianos, EA Fænotypisk karakterisering af en ny HO-1-udtømningsmodel i rotten. Transgen Res. 2017, 26, 51-64.