Del 2 Antidepressiv-lignende virkninger af Cistanche Tubulosa-ekstrakt på kronisk uforudsigelig stressrotter gennem restaurering af tarmmikrobiota-homeostase

KLIK HER FOR DEL 1

For mere information kontakt venligst:Joanna.jia@wecistanche.com

DISKUSSION

Identifikation af anti-depression aktivitet af CTE og dens kliniske fordele

Cistancheer antioxidant og harneurobeskyttendeeffekter

Denne undersøgelse evaluerede den antidepressive aktivitet af CTE i CUS-rotter, bekræftede effektiviteten af ​​in vivo-modeller såsom FST, SPT, OFT og NSFT og bekræftede den antidepressive aktivitet afC. tubulosai CUS-rotter, som ofte bruges til behandling af nyremangel, impotens og kvindelig infertilitet ved TCM. I øjeblikket er de mest almindeligt ordinerede antidepressiva serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmeren (SNRI) venlafaxin, efterfulgt af den selektive serotonin-genoptagelseshæmmer (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). Imidlertid har disse antidepressiva vist sig at have alvorlige bivirkninger, herunder hjertetoksicitet, blodtryk, seksuel dysfunktion og søvnforstyrrelser (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). Blandt alle klasser af antidepressiva er SSRI og SNRI korreleret med den højeste forekomst af seksuel dysfunktion (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). Særligt bemærkelsesværdigt er den samlede forekomst af seksuel dysfunktion, som er på 59,1 procent (604/1.022), når alle antidepressiva betragtes som en helhed; og omkring 40 procent af patienterne udviser lav tolerance over for seksuel dysfunktion, hvorfor lægemiddelcompliance er alvorligt påvirket (Clayton, 2001). I lyset af ulemperne ved den nuværende depressionsbehandling,CistancherHerba viser et stort potentiale for klinisk anvendelse, ikke kun på grund af dets potente antidepressive-lignende aktivitet, men også pgaCistancherHerba er traditionelt blevet brugt til at behandle impotens, hvilket i det mindste burde fjerne en bekymring for de mest almindelige bivirkninger forårsaget af andre antidepressiva (Fu et al., 2017). Derudover viser Cistanches Herba ingen tegn på toksicitet og behandlingsrelaterede ændringer hos rotter, hvilket får os til at tro, at det har mindre skadelige bivirkninger og er meget sikkert, når det bruges terapeutisk (Gao et al., 2016).

CTE modulerer neurotransmittere og neurotrofiner

Resultater fra denne undersøgelse indikerer, at CTE-administration signifikant kan øge CUS-induceret hippocampus 5-HT-niveau og BDNF-ekspression sammen med 5-HT-niveau i tyktarmen. Dette kunne godt forklare de antidepressive aktiviteter, som CTE udøver. Mere end 90 procent af 5-HT i kroppen syntetiseres af specialiserede endokrine celler i tarmen kaldet enterochromaffinceller (Gershon og Tack, 2007; Yano et al., 2015). Tidligere forskning har vist, at sporedannende bakterier i mus og menneskelig mikrobiota fremmer 5-HT-biosyntese fra colon enterochromaffin-celler, som leverer 5-HT til slimhinden, lumen og cirkulerende blodplader til hosting af 5- HT-regulering (Yano et al., 2015). Så det ville være kritisk at klarlægge sammenhængen mellem ændret tarmmikrobiotastruktur og 5-HT-koncentration i tyktarmen efter oral administration af CTE, hvilket vil kaste lys over den farmakologiske virkningsmekanisme for CTEs antidepressiv-lignende aktivitet. Selvom CTE-administration førte til signifikante tarmmikrobiotaændringer og 5-HT-mængdestigninger i tyktarmen, blev der ikke fundet nogen sammenhæng mellem den ændrede tarmmikrobiota og det ændrede 5-HT-niveau i tyktarmen baseret på Pearsons korrelationskoefficienter. Derfor er det stadig uklart, om homeostasen af ​​tarmmikrobiota førte til 5-HT-biosyntese i tyktarmen efter CTE-administration af CUS-rotterne. Vores igangværende eksperiment med mikrobiotatransplantation i bakteriefri mus er at undersøge dette yderligere.

Det er blevet rapporteret, at det vandige ekstrakt afC. tubulosaudviste en antidepressiv effekt i musemodellen, modulation af monoaminsystemet og HPA-aksen bidrager begge til den antidepressive effekt afC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). I vores nuværende undersøgelse forbedrede CTE signifikant depressionslignende adfærd hos rotter under CUS ved at regulere neurotransmittere og neurotrofiner i hippocampus. Dette veldefinerede ekstrakt, som er sammensat af 48,6 procent PhG'er, 6,9 procent iridoidglycosider og 20,0 procent totale saccharider, antyder, at denne blanding kan udøve den antidepressive effekt på flere måder. PhG'er kan for eksempel øge DA-niveauer i striatum (Tian og Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoider kan genoprette HPA-aksedysfunktioner og opregulere BDNF-ekspression (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015 ). Men det nøjagtige mål for den antidepressive effekt af CTE på det molekylære niveau og bidragene fra hovedbestanddelene i ekstraktet forbliver ukendt, yderligere undersøgelse er nødvendig for at belyse den omfattende antidepressive mekanisme af CTE.

Cistanchekan modståapoptose

CTE genopretter tarmmikrobiotasammensætning og SCFA-produktion

I denne undersøgelse blev homeostasen af ​​tarmmikrobiota-sammensætningen genoprettet af CTE i CUS-modellen. En overflod af Bacteroides, strenge anaerober med stor betydning i tarmen fra tidligt liv (Arboleya et al., 2015), var forhøjet efter CTE-administration. Tidligere undersøgelser indikerer, at Bacteroides fragilis kunne vende autisme-lignende adfærd hos mus (Hsiao et al., 2013). Vores resultater viser, at Bacteroides var positivt forbundet med 5-HT i hippocampus og negativt forbundet med SCFA'er, hvilket er korreleret med den observerede antidepressive effekt af CTE. Desuden er ændringer i mikrobiel sammensætning for nylig blevet forbundet med værtsimmunitet (Round og Mazmanian, 2009). For eksempel kan forskellige Bacteroides spp. kan udvide Treg-cellepopulationen, påvirke TH1/TH2-fænotypen eller undertrykke værtsinflammatoriske responser af SCFA'er (Samuelson et al., 2015). Immunsystemet giver en yderligere forbindelse mellem tarmmikrobiota og depression (Miller et al., 2009). Om CTE påvirker Bacteroides-populationen, regulerer immunsystemet yderligere og derefter udøver dets anti-depressive virkning på værten, skal derfor undersøges i fremtiden. En tidligere publikation indikerede, at præbiotisk administration resulterede i en signifikant stigning i mængden af ​​Bacteroides og Parabacteroides og et fald i overfloden af ​​Ruminococcus (Burokas et al., 2017). CTE-administration førte også til en lignende stigning af Bacteroides og Parabacteroides, såvel som et fald i Ruminococcus. Dette skyldes sandsynligvis, at oligosacchariderne og polysacchariderne i CTE er potentielle kilder til præbiotika. Lav forekomst af Deinococcus blev kun påvist i den CUS-inducerede modelgruppe, men ikke påvist i kontrol- og CTE-administrationsgruppen. Dette tyder på, at disse ikke-dominante bakteriers rolle i depression ikke bør ignoreres.

Deinococcus blev først opdaget i 1956 og er kendt for sin bemærkelsesværdige modstand mod skader forårsaget af en række faktorer, ioniserende stråling, udtørring, UV-stråling og oxidationsmidler (Gerber et al., 2015). Derudover besidder Deinococcus evnen til at nedbryde og metabolisere sukkerarter på grund af tilstedeværelsen af ​​gener, der koder for sukkermetaboliserende enzymer (Gerber et al., 2015). I denne undersøgelse blev en dramatisk stigning i den relative mængde af Deinococcus observeret i den CUS-inducerede gruppe, og efter CTE-administration faldt niveauet af Deinococcus signifikant til kontrolgruppens niveau. Dette indebærer, at CUS kan føre til et forstyrret sukkermetabolismeniveau i tarmmikrobiota, og en stigning i Deinococcus kan tilskrives stressreaktionen hos CUS-rotter. Efter langvarig behandling af CTE kunne CUS-rottens sukkerstofskifteniveauer blive normale, og den unormale vækst af Deinococcus ville derefter forsvinde. Baseret på dette kan ikke-dominante bakterier såsom slægten Deinococcus tjene som en diagnostisk markør for indtræden af ​​depression og demonstrere praktisk anvendelighed for studiet af reguleringen af ​​tarmmikrobiota som et terapeutisk mål.

Mange arter fra slægten Weissella er blevet isoleret og brugt som probiotiske mælkesyrebakterier (LAB) på grund af deres gavnlige antiinflammatoriske, immunmodulerende og antioxiderende virkninger (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al. al., 2017). Der er indtil videre ingen publikation, der fokuserer på sammenhængen mellem slægten Weissella og depression. Vores resultater viser, at 28 dages stressprocedure forårsagede en signifikant reduktion i den relative forekomst af Weissella i CUS-modelgruppen sammenlignet med de ikke-stressede kontrolrotter, og daglig oral administration af CTE forårsagede en signifikant stigning i den relative forekomst af Weissella sammenlignet med CUS rotter. Interessant nok viste W. beninensis på artsniveau konsistente resultater, som Weissella gjorde på slægtsniveau. Dette bekræfter en væsentlig sammenhæng mellem Weissella og anvendelsen af ​​CTE til behandling af depression. Kombinationsbrug af Weissella probiotika og CTE ville således være endnu mere gavnlig for depressionspatienter.

Kortkædede fedtsyrer er nøglemolekylerne, der modulerer mikrogliamodning og funktion, såvel som depression (Erny et al., 2015; Dinan og Cryan, 2017). I denne undersøgelse blev det fundet, at CTE kunne vende den uordnede koncentration af acetat og hexansyre til et rimeligt niveau. Tidligere forskning har vist, at acetat interagerer direkte med de hypotalamiske mekanismer i hjernen (Frost et al., 2014), hvilket antyder, at CTE kunne regulere forstyrret acetat og HPA-aksen til anti-depression. Der er dog ingen publiceret undersøgelse med fokus på sammenhængen mellem hexansyre og depressionsudvikling, som vi vil undersøge nærmere i fremtiden.

Cistanche deserticola har mange effekter

KONKLUSION

Som konklusion udøvede CTE potente antidepressive aktiviteter ved at genoprette niveauet af 5-HT, BDNF og SCFA'er og modulere den relative mængde af tarmmikrobiota i slægtsniveauet hos CUS-rotter. Korrelationsanalyse afslørede, at ændrede tarmmikrobiota-slægter også var væsentligt med ændrede neurotransmittere, neurotrofiner og SCFA-niveauer. Derfor blev CTE identificeret som et potentielt terapeutisk middel til depression rettet mod mikrobiota-tarm-hjerne-aksen.

Arkiv under adgangsnummer SRP128788. Forfatterne erklærer, at alle andre data, der understøtter resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige i artiklen og dens supplerende materiale, eller er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter på anmodning uden begrænsninger.

FORFATTERS BIDRAG

YL, YP, PT og XL designede eksperimenterne. YL, PM, HY og HX udførte eksperimenterne. YL, YP, MW, CP og LX analyserede dataene. YL, YP og XL skrev manuskriptet.

FINANSIERING

Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Kinas nationale nøgleforsknings- og udviklingsprogram (SQ2017YFC170458) og Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (16-K02).

SUPPLERENDE MATERIALE

Det supplerende materiale til denne artikel kan findes online på: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/fuld#tillæg- materiale

Cistancheer antioxidant og harneurobeskyttendeeffekter

REFERENCER

Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N., et al. (2015). Intestinal mikrobiota udvikling hos præmature nyfødte og virkning af perinatale antibiotika. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041

Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J. og Forsythe, P. (2017). Oral behandling med Lactobacillus rhamnosus dæmper adfærdsmæssige underskud og immunforandringer ved kronisk social stress. BMC Med. 15:7. doi: 10.1186/s12916-016-0771-7

Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG, et al. (2011). Indtagelse af Lactobacillus-stamme regulerer følelsesmæssig adfærd og central GABA-receptorekspression i en mus via vagusnerven. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108

Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G., et al. (2017). Målretning mod mikrobiota-tarm-hjerne-aksen: præbiotika har anxiolytiske og antidepressiv-lignende virkninger og vender virkningen af ​​kronisk stress hos mus. Biol. Psykiatri 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031

Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY og Wu, TN (2015). Antidepressiv-lignende effekt af geniposid på kronisk uforudsigelig mild stress-induceret depressive rotter ved at regulere hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009

Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM, et al. (2017). Ganoderma lucidum reducerer fedme hos mus ved at modulere sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen. Nat. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130

Chow, PS og Landhausser, SM (2004). En metode til rutinemæssige målinger af totalt sukker- og stivelsesindhold i træagtige plantevæv. Træ Physiol. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129

Clayton, AH (2001). Anerkendelse og vurdering af seksuel dysfunktion forbundet med depression. J. Clin. Psychiatry 62, 10-21.

Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC, og Schuck, AE (2014). Seksuel dysfunktion forbundet med svær depressiv lidelse og Arkiv under tiltrædelsesnummer SRP128788. Forfatterne erklærer, at alle andre data, der understøtter resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige i artiklen og dens supplerende materiale, eller er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter på anmodning uden begrænsninger.