for flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com

Venligst klik her til del 1

Venligst klik her til del 3

Hippocampus-afhængig læring oghukommelseblev vurderet ved hjælp af en objektplaceringHukommelse(OLM) opgave, en ikke-aversiv rumlighukommelseopgave, der er afhængig af gnaverens medfødte præference for at udforske den nye placering af objekter44. Alle mus blev testet i OLM under ungdomsårene (P41-42). Stillesiddende og stationære mus med hjul havde ingen signifikante forskelle i deres OLM-præstationer, så disse grupper blev kombineret (ingen ELE). Mus blev udsat for to identiske objekter i enten 3-min eller 10-min under OLM-optagelsesfasen, efterfulgt af en 5-min OLM-retentionstest udført 24 timer senere (fig. 2a). Under OLM-testning blev et af objekterne placeret på et nyt sted, og tid brugt på at udforske kendte og nye objektplaceringer blev kvantificeret og udtrykt som et diskriminationsindeks (DI). Alle mus blev vænnet til OLM-kamrene i tre på hinanden følgende dage, to gange om dagen, og viste tilvænning ved betydeligt at reducere den tilbagelagte afstand på tværs af forsøg uanset træningsgruppe (fig. 2b, c; hanner: hovedeffekt af tilvænningsforsøg: F(3,6) , 146,2)=75.76, p < 0.0001;="" ingen="" effekt="" af="" træningsgruppe:="" f(7,="" 83)="1.48," p="0.19;" gruppe="" x="" forsøgsinteraktion:="" f(15.203)="2.63," p="0.001." kvinder:="" hovedeffekten="" af="" ​​tilvænningsforsøg:="" f(1.201,="" 45.38)="8.93," p="" {="" {36}}.003;="" ingen="" effekt="" af="" træningsgruppe:="" f(3,40)="0.55," p="0.65;" ingen="" gruppe="" x="" prøveinteraktion:="" f(15.189)="" {{46}="" }.81,="" s="">

Klik for atCistanche pulver sundhedsfordele for at forbedre hukommelsen

I OLM-designet under tærskelværdien, der blev brugt til denne undersøgelse, er den 3-min. træningseksponering (opkøbsfasen) en varighed, der tidligere er fastsat som undertærskel for langsigtet støttehukommelsedannelse hos voksne mus, hvorimod den 10-min. træningseksponering typisk er tilstrækkelig45. Vores første eksperimenter testede, om 10-min. træning under OLM-indsamling også var tilstrækkelig til langsigtethukommelsedannelse i ungdomsårene. Ingen objektpræference blev observeret i nogen af ​​grupperne, som angivet ved gennemsnitlige DI'er tæt på {{0}} (fig. 2d; hanner: F(3, 27)=0.47, p { {6}}.70; kvinder: F(3,27)=1.93, s.=0.15). Under OLM-testning 24 timer senere udviste alle 10-min. trænede grupper stærk præference for nye placerede objekter, som demonstreret af en signifikant stigning i test-DI sammenlignet med erhvervelses-DI'er (fig. 2e; hanner: hovedeffekten af ​​OLM session: F(1,27)=143,5, p < 0,0001;="" ingen="" effekt="" af="" løbegruppe:="" f(3,27)="2.06," p="0.12;" og="" ingen="" interaktion:="" f(3,27)="0.73," p="0.54." hunner:="" hovedeffekt="" af="" olm-session:="" f(1,26)="66.4," p="">< 0,0001;="" ingen="" effekt="" af="" løbegruppe:="" f(3,26)="0.78," p="0.52;" og="" ingen="" interaktion:="" f(3,26)="0.80" ,="" s="0.50)." løbeeksponering="" blev="" ikke="" væsentligt="">hukommelsepræstation under OLM-test, hvilket tyder på et muligt plateau for læring, der nås af alle grupper efter at være blevet trænet i 10-min. dagen før (mænd: F(3,27)=1.71, s {{5} }.19; kvinder: F(3,26)=0.23, p=0.87). Yderligere var der ingen forskelle i de samlede objektudforskningstider under OLM-testning (fig. 2f; hanner: F(3,27)=0.56, p=0.65; hunner: F(3, 26)=1.65, s.=0.20). Disse data tyder på, at ydeevne i OLM-opgaven kan bruges som et robust mål for langsigtethukommelsedannelse hos unge han- og hunmus.

3-min. OLM-træning har vist sig at være utilstrækkelig til langsigtethukommelsedannelse hos voksne, der ikke motionerer, men kan blive tilstrækkelig, hvis det umiddelbart går forud for motion42,43. I betragtning af de træningsinducerede forbedringer i langsigtede rumligehukommelsehos voksne mus søgte vi at afgøre, om dette fænomen også gælder i ungdomsårene. Alle grupper trænet i 3-min udviste ikke væsentlig objektpræference under OLM-indsamling (fig. 2g, hanner: F(3, 27)=1.17, p=0.34; kvinder : F(3,24)=0.03, s.=0.99). Stillesiddende han- og hunmus havde væsentligt lavere DI'er end 10-min. trænede stillesiddende mus, hvilket tyder på, at 3-min. trænede, ikke-motionerede unge (P42) mus ikke danner stærke langtidsmus.hukommelsefor objektplacering (uparrede t-tests, hanner: t(14)=4.73, p=0.{{20}}003; hunner: t(16) {{ 7}}.90, s=0.01). Sammenligninger af tilsvarende OLM-test DI med erhvervelse DI afslørede, at enhver udsættelse for tidlig træning hos hanmus fører til signifikant ny objektplaceringspræference under testning, hvorimod hos hunmus kun juv ELE og juv-adol ELE grupperne havde signifikante objektpræference under test sammenlignet med træning (fig. 2h; hanner: ingen ELE: p=0.18; juv-adol ELE: p=0.0002; juv ELE: p < 0.0001;="" adol="" ele="" :="" p="0.03;" hunner:="" ingen="" ele:="" p="0.15;" juv-adol="" ele:="" p="0.002;" juv="" ele:="" p="">< 0,0001;="" adol="" ele:="" p="" {="" {31}}.47).="" når="" man="" sammenlignede="" hver="" træningsgruppe="" med="" stillesiddende="" kontroller,="" viste="" hanmus,="" der="" gennemgik="" træning="" i="" den="" unge="" periode="" (juv="" ele="" og="" juv-adol="" ele),="" stærk="" præference="" for="" placering="" af="" nye="" objekter,="" når="" de="" blev="" trænet="" i="" 3-="" min="" (fig.="" 2h;="" f(3,="" 27)="7.78," p="0.0007;" no="" ele="" vs="" juv-adol="" ele:="" p="0.009;" no="" ele="" vs="" juv="" ele:="" p="" {{46="" }}.001),="" hvorimod="" adol="" ele-mus="" ikke="" gjorde="" det="" (ingen="" ele="" vs.="" adol="" ele:="" p="0.84)." hos="" kvinder="" havde="" kun="" juv="" ele-gruppen="" signifikant="" større="" præference="" for="" placering="" af="" nye="" objekter="" sammenlignet="" med="" stillesiddende="" kontroller="" (fig.="" 2h;="" f(3,22)="5.23," p="0.007;" nej="" ele="" vs="" juv="" ele:="" p="0.01;" ingen="" ele="" vs="" juv-adol="" ele:="" p="0.38;" ingen="" ele="" vs="" adol="" ele:="" p="0.92)." alle="" grupper="" af="" 3-min.="" trænede="" mus="" brugte="" lignende="" tid="" på="" at="" udforske="" objekter="" under="" olm-test="" (fig.="" 2i;="" hanner:="" f(3,27)="0.16," s.="0.92;" hunner="" :="" f(3,22)="0.39," s.="">

Endelig blev en tre-vejs ANOVA udført for at bestemme virkningen af ​​og interaktioner mellem alle nominelle variabler på DI'erne i hver gruppe, inklusive køn som en biologisk variabel (i alt tre nominelle variabler: OLM træningsvarighed, ELE gruppe og køn; målbar variabel: DI). Hver individuel variabel var en signifikant kilde til variation (OLM-træningsvarighed: F(1,102)=13.23, p=0.0004; køn: F(1.102)=4.74, p=0.03; ELE-gruppe: F(3.102)=4.42, p=0.006). Der var en signifikant interaktion mellem træningsvarighed og ELE-gruppen, understøttet af tidligere analyser (p < 0,0001);="" der="" var="" dog="" ingen="" andre="" signifikante="" interaktioner="" (ele-gruppe="" x="" køn,="" træningsvarighed="" x="" køn,="" ele-gruppe="" x="" træningsvarighed="" x="" køn:="" alle="" med="" p=""> 0,05). Disse resultater tyder på, at motion, der finder sted i en specifik ungdomsudviklingsperiode (P21-27) hos begge køn, er tilstrækkelig til at forbedre langsigtethukommelsetil et OLM-opkøbsforsøg, der normalt er utilstrækkeligt til langtidshukommelse i stillesiddende kontroller, og juv ELE-induceret muliggørelse af langtidshukommelsehukommelseer til stede mindst 2 uger efter ungdomsmotionsperiodens ophør.

Synaptisk plasticitet og hippocampus excitabilitet i CA1 moduleres i hanmus efter træning i tidligt liv. Tidligere undersøgelser har bekræftet dethukommelsefor objektplacering kræver en intakt, fungerende dorsal hippocampus46. Derfor blev synaptisk plasticitet undersøgt i CA3-CA1 Schafer collateral pathway af hippocampus i stillesiddende og ELE mus for at teste hypotesen om, at ELE også fører til en forbedring af synaptisk styrke i den samme region involveret i aktiverethukommelsepræstation efter juv og juv-Adol ELE. Langtidsforstærkningsundersøgelser (LTP) blev udført i akutte hippocampale skiver fra juvenile, adolescente og juvenile-adolescent ELE-mus. Kun hanmus blev brugt i elektrofysiologiske undersøgelser. Mus blev aflivet mellem P42-P51. LTP blev induceret med et enkelt tog på 5 theta-bursts til Schafer collateral input, og ekstracellulære felt excitatoriske postsynaptiske potentialer (fEPSP'er) blev registreret fra apikale dendritter af CA1b. LTP var bemærkelsesværdigt øget i juv-Adol ELE mus, men ikke i juv ELE eller adol ELE grupperne (fig. 3a; F(3,42)=7.20, p=0.0005). Den forstærkede LTP i juv-Adol ELE-gruppen blev opretholdt i 50-60 minutter efter TBS (fig. 3b; sammenlignet med stillesiddende: p=0.0006). Dette fund er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der viser, at en uges frivillig fysisk aktivitet typisk er en utilstrækkelig varighed af træning til at øge LTP hos voksne gnavere (specifikt i dentate gyrus10).

Input/output-kurver blev genereret ved at registrere fEPSP-hældninger som reaktion på stigende stimulusintensiteter for at teste hypotesen om, at ELE kan forbedre hippocampus synaptisk transmission. Input/output-relationen for fEPSP versus stimulusintensitet (aktuel) afslørede en hovedeffekt af ELE-gruppen (fig. 3c; F(3,38)=5.93, p=0.{{ 12}}02), effekt af stimulusintensitet (F(9.342) {{10}}.3, p < 0.0001),="" og="" signifikant="" interaktion="" (f(27.342)="5,08," p="">< 0,0001).="" post-hoc-analyse="" afslørede="" forbedrede="" fepsp-hældninger="" i="" juv="" ele-="" og="" juv-adol="" ele-grupperne="" sammenlignet="" med="" kontroller,="" kun="" set="" ved="" de="" højere="" stimulusintensiteter="" (mellem="" 7-10="" (x10)="" ua;="" p="">< 0,05).="" derudover="" blev="" aferente="" fber-salve-amplituder="" (som="" anses="" for="" at="" repræsentere="" præsynaptiske="" fysiologiske="" responser="" i="" skiven)="" også="" plottet="" mod="" stimulusintensitet="" og="" demonstrerede="" igen="" hovedeffekter="" af="" ele-gruppen="" (fig.="" 3d;="" f(3.420)="34.07" ,="" p="">< 0,0001),="" hovedeffekt="" af="" stimulusintensitet="" (f(9.420)="148.2," p="">< 0.0001)="" og="" signifikant="" interaktion="" (f(27.420)="2.02," p="" {{44}="" }.002).="" for="" at="" evaluere="" forholdet="" mellem="" fepsp-hældningen="" og="" den="" tilsvarende="" præsynaptiske="" fber-salve-amplitude="" plottede="" vi="" disse="" værdier="" mod="" hinanden="" og="" udførte="" en="" lineær="">

Figur 3. Træning i det tidlige liv øger hippocampus synaptiske plasticitet i CA1. (a) Hippocampus-skiver fra mus, der gennemgik 3 ugers træning (just-adol ELE) havde en signifikant stigning i LTP som reaktion på theta-burst-stimulering (TBS) sammenlignet med stillesiddende kontroller, 1-ugers træning i unge mus under P21-27 (juv ELE) og 1-ugers træning hos unge mus under P35-41 (Adol ELE). (b) Denne øgede potensering i juv-Adol ELE-skiver blev opretholdt 50-60 minutter efter TBS. (c) I/O-kurve, der plottede EPSP-hældning mod strøm genereret i Schafer-kollateralerne, viste en signifikant stigning i fEPSP-hældninger i både juv ELE og juv-Adol ELE sammenlignet med adol ELE og stillesiddende kontroller. (d) I/O-kurve, der plotter EPSP-hældning mod præsynaptiske fibersalver, viser også en signifikant effekt af træning i tidligt liv på fibersalve-amplitude sammenlignet med stillesiddende kontroller. (e) I/O-kurve, der plotter forholdet mellem fibersalve-amplitude og EPSP-hældning. (f) Der blev ikke fundet signifikante forskelle mellem grupperne efter parret pulsfacilitering. ***p Mindre end eller lig med 0,005.

analyse (fig. 3e). Denne analyse afslørede ingen ændring i fibersalve-amplitude-fEPSP-hældningsforholdet i juv ELE-gruppen sammenlignet med kontrol (p > 0.05), men en signifikant forskel var til stede i juv-Adol ELE (p=0.002) og adol ELE (p < 0,0001)="" grupper.="" parret-pulsfaciliteringseksperimenter="" blev="" også="" udført="" for="" at="" undersøge="" præsynaptisk="" funktion.="" tese="" viste="" ingen="" forskel="" mellem="" grupperne="" (fig.="" 3f;="" f(3,41)="1.75," s.="0.171)." samlet="" set="" tyder="" disse="" data="" på="" en="" betydelig="" indvirkning="" af="" ele="" på="" at="" forbedre="" hippocampus="" langsigtet="" potensering.="" selvom="" dette="" fund="" står="" i="" modsætning="" til="" data="" fra="" voksne="" mus,="" der="" viser="" manglende="" forbedring="" af="" ca1-ltp="" efter="" kronisk,="" frivillig="" hjulløb9,="" kan="" det="" implicere="" en="" specifik="" 1-ugers="" periode="" med="" ungdomstræning,="" der="" kan="" føre="" til="" varig="" ændringer="" i="" hippocampus="" ca3-ca1-kredsløbsfunktion="" og="">

Diskussion

Vi har med succes designet en musemodel af frivillig træning tidligt i livet til evaluering af hippocampus-afhængigehukommelseog synaptisk plasticitet under postnatal udvikling. Vores mål var at undersøge muligheden for, at fysisk træning i det tidlige liv kan føre til varige fordele i hippocampus funktion. Til det formål blev vores model designet til at målrette mod tidlige livsperioder med hippocampus modning for at afdække tidsspecifikke cellulære og molekylære mekanismer, der er unikt engageret af motion i det tidlige liv. Dette eksperimentelle design gav os mulighed for at teste hypotesen om, at ungdomstræning i en uge (P21-27) er tilstrækkelig til at påvirke hippocampus funktion på en varig måde. Vi opdagede, at træning i 4. -6. postnatale uge (juv-Adol ELE) samt en kortere træningsoplevelse kun i den 4. postnatale uge (juv ELE) muliggør hippocampus-afhængig spatialhukommelsedannelse hos hanmus. Dette var ikke sandt for mus, der kun trænede i den 6. postnatale uge (adol ELE), hvilket tyder på, at den 4. postnatale udviklingsuge var særligt følsomme over for træningsoplevelsen med hensyn til at muliggøre langtidshukommelsesfunktion på en varig måde. CA1-LTP var signifikant øget hos mus, der trænede i 3-uger, men som ikke blev yderligere forbedret hos 1-ugers unge eller 1-ugers unge, sammenlignet med stillesiddende kontroller. Et interessant fund var, at egenskaber, der afspejler hippocampus excitabilitet (I/O-kurver), blev signifikant moduleret i begge grupper af mus, der trænede i den 4. postnatale uge; desuden varede disse ændringer i mindst 2 uger i juv ELE-gruppen. Dette resultat svarede til den varige effekt af juv ELE på at forbedre hukommelsesfunktionen i OLM, hvilket også blev påvist to uger efter træningsophør. Så vidt vi ved, er denne erkendelse ikke tidligere blevet testet eller beskrevet i andre eksisterende modeller for gnaveres tidlige liv eller voksentræning.

Alle mus, der dyrkede motion i ungdomsperioden, blev dannet på lang sigthukommelseaf en læringsbegivenhed, der typisk er undertærskel for langsigtethukommelsedannelse45. Mest bemærkelsesværdigt vedblev effekten af ​​juv ELE på langtidshukommelsesdannelse i både han- og hunmus. Vores data fra juv-adol ELE-gruppen er i overensstemmelse med tidligere arbejde, der viser, at hos voksne hanmus aktiverede frivilligt hjul, der kører i 3-ugerhukommelsei det samme hippocampus-afhængige OLM-paradigme42. I denne undersøgelse frembragte administration af histon-deacetylase (HDAC)-hæmmeren natriumbutyrat (NaB) virkninger, der ligner træning påhukommelseog opretholdt hukommelsesforbedringer i længere tid end træning. Yderligere var både træning og NaB-behandling forbundet med øget ekspression af BDNF såvel som beriget BDNF-promotor H4K8-acetylering (en markør for transkriptionel aktivering42,47). Disse resultater tyder på, at træning muliggørhukommelsedannelse ved at modificere kromatinstrukturen, potentielt for at tillade transkriptionel aktivering af gener, der kræves til træningsinduceret plasticitet og langtidshukommelsesdannelse. Tidligere arbejde har hentydet til dette koncept som en "molekylær hukommelse" af træning17,43,48. Hos Abel og Rissman18 inducerede 1-uge med ungdomsmotion (P46-52) adskillige hippocampale gener relateret til synaptisk plasticitet og cellesignalering (inklusive Bdnf, Cbln1, Syn1 og Syp), øget global H3-acetylering og ned- regulerede adskillige HDAC-gener9. I betragtning af den afgørende rolle af histon-modificerende mekanismer ihukommelseog synaptisk plasticitet49,50 og vores nye konstatering af, at ungdomstræning kan føre til vedvarende effekter påhukommelsefunktion, vil en fremtidig retning være at vurdere, om der er en underliggende persistens af kromatinmodifikationer, der kan øge effektiviteten af ​​langsigtethukommelsedannelse efter ELE.

Nylige data tyder på, at voksenmotion vedvarende kan muliggørehukommelsefunktion efter en kort øvelse geneksponering43. Ved at bruge det samme OLM-opkøbsparadigme, som blev brugt i denne undersøgelse, var der påkrævet mindst to uger af den frivillige øvelse forhukommelseforbedringer til at fortsætte. Disse hukommelsesforbedringer varede også i omkring tre dage efter tilbagevenden til stillesiddende aktivitet. 2 ugers motionerede mus fik yderligere 2 dages "genaktiverende øvelse" (typisk utilstrækkelig til at forbedre OLM-ydeevnen) inden for et specifikt tidsvindue (syv dage, men ikke 14 dage, efter tilbagevenden til stillesiddende aktivitet), som kunne genforstærke hukommelsesydelsen i OLM43. Denne undersøgelse, taget med vores nuværende resultater, fremhæver både, at timing og varighed af træning kan have forskellige indvirkninger på hukommelsesydelsen og kan afsløre nye neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for den vedvarende effekt af øvelser på hukommelsen42.

OLM kræver en intakt dorsal hippocampus46. Aktiveret OLM-ydeevne i juv-Adol ELE-mus komplementerer vores opdagelse af forbedret CA1-LTP i disse mus. Undersøgelser, der fokuserer på virkningerne af træning på LTP i hippocampus CA1 er relativt underrepræsenteret i litteraturen, da finansieringen af, at LTP var uændret efter kronisk, frivillig hjulløb hos voksne rotter9,10, men træning kan redde CA1-LTP-svækkelser i indstillinger for stress13 eller søvnmangel14. I denne undersøgelse blev LTP forstærket efter theta-burst-stimulering i gruppen af ​​dyr, der gennemgik tre ugers motion (just-adol ELE), men ikke i de mus, der gennemgik en uges motion (kun ELE- og Adol ELE-grupper, fig. 3a). Dette tyder på, at LTP-forbedringer efter ELE i ungdoms- og ungdomsperioder kan kræve langvarig (større end 1-uges) træningseksponering, hvilket er blevet foreslået tidligere9. LTP anses for at være den cellulære korrelat mellem indlæring og hukommelse51. Teta-burst-stimulering var vores valgte LTP-induktionsprotokol, fordi denne form for LTP er afhængig af BDNF52,53 og potentielt efterligner kredsløbsaffyringsmønstre, der opstår under indlæring hos gnavere54 og mennesker55. Denne undersøgelse præsenterer også den nye konstatering, at hippocampus excitabilitet var vedvarende forstærket efter netop ELE, som afspejlet i forbedrede fEPSP-skråninger og fibersalve-amplituder med stigende stimulusintensitet i både juv ELE- og juv-Adol ELE-grupper. Yderligere eksperimenter, der karakteriserer det hippocampale netværks elektrofysiologiske egenskaber efter ungdomstræning, især når de testes godt efter træningsoplevelsen er afsluttet, ville kaste lys over, hvordan hippocampus synaptiske funktion kan ændres på en varig måde.

ELE har lignende virkninger på OLM ydeevne hos kvinder i juv ELE (men ikke juv-Adol ELE) gruppen sammenlignet med stillesiddende kontroller. Generelt giver frivillig aerob fysisk aktivitet hos både han- og hungnavere i voksenalderen lignende fordele hos hippocampus-afhængigehukommelseopgaver56. Selvom det er veletableret, at BDNF er en af ​​de vigtigste mediatorer, der letter virkningerne af træning på hippocampus funktion hos hanmus57, kan der være kønsafhængige variationer i BDNF-splejsningsvarianter efter træningspåvirkning.hukommelseydeevne58. Østrogener har vist sig at modulere strukturel plasticitet i hippocampus59 og kan øge hippocampus-afhængigehukommelsevia BDNF60. I den aktuelle undersøgelse blev unge kvinder ikke formelt tjekket for stadiet af brunstcykling, men de kunne have været i forskellige cyklusstadier på tidspunktet for ELE eller hukommelsestestning og derved påvirket dereshukommelseydeevne61,62.

I denne undersøgelse løber både han- og hunmus lignende kumulative afstande uanset træningstiming. Voksne hunmus løber typisk længere distancer end hanner i frivillige løbehjulsparadigmer63, og østrus cykling påvirker løb64. Manglen på kønsforskelle i distancen, der løb, kan skyldes kohorteeffekter af fasen af ​​østroscykling. Et andet interessant fund var, at kvindelige stationery (sta) mus tog mere på i vægt end mus, der var stillesiddende eller motionerede i ungdomsperioden (fig. 1b), hvilket kunne afspejle skeletmuskulaturtilpasninger fra klatring på hjulet. Flere undersøgelser er nødvendige for at karakterisere de fysiologiske tilpasninger til ELE hos han- og hunmus, og om de påvirker langsigtede resultater i træningsadfærd (motivation til at træne eller de givende virkninger af træning) oghukommelsefunktioner.

Sammenfattende er det velkendt, at træning er en meget potent, positiv modulator af kognitiv funktion hos voksne. Alligevel eksisterer der i øjeblikket ikke træningsparametre for optimal kognitiv udvikling hos typisk udviklede børn, såvel som kognitivt svækkede børn. Ydermere er, hvordan træning i tidligt liv kan bidrage til kognitive funktioner senere i livet, og de molekylære mekanismer, der er ansvarlige for de vedvarende virkninger af ELE, et forskningsområde, der er modent til yderligere udforskning19. På grund af mangel på prækliniske og kliniske data om emnet, er træningsretningslinjer for børn i øjeblikket vage65. Hvis resultaterne i denne undersøgelse er relevante for mennesker, implicerer de en varig effekt af ELE på indlæring oghukommelsefunktioner. En mekanistisk forståelse af ELE kan udnyttes til at informere træningsbaserede interventioner til at forbedre og bevare kognitive funktioner gennem hele børns liv.