Del 1 Marine naturlige produkter: lovende kandidater i moduleringen af ​​tarm-hjerneaksen mod neurobeskyttelse

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstrakt

I de seneste årtier har flereneurobeskyttendemidler er blevet tilvejebragt til bekæmpelse af neuronale dysfunktioner; der er imidlertid ikke fundet nogen effektiv behandling til fuldstændig udryddelse af neurodegenerative sygdomme. Fra et patofysiologisk synspunkt indikerer voksende undersøgelser et tovejsforhold mellem tarm og hjerne kaldet tarm-hjerne-akse i sammenhæng med sundhed/sygdom. Afsløringen af ​​tarm-hjerne-aksen har overlevet nye håb inden for forebyggelse, håndtering og behandling af neurodegenerative sygdomme. Derfor synes introduktion af nye alternative terapier til regulering af tarm-hjerne-aksen at være et nyt koncept for at bane vejen for at bekæmpe neurodegenerative sygdomme. Voksende undersøgelser har udviklet marine-afledte naturlige produkter som håbefulde kandidater i en samtidig målretning af tarm-hjerne dysregulerede mediatorer mod neurobeskyttelse. Af marine naturprodukter, carotenoider (f.eks. fucoxanthin og astaxanthin), phytosteroler (f.eks. fucosterol), polysaccharider (f.eks. fucoidan, chitosan, alginat og laminarin), makrovirkninger (f.eks. prolaktin A), diterpener (f.eks. lobocrasol) , excavatolid B og crassumol E) og sesquiterpener (f.eks. kontrol) har vist sig at være lovende kandidater til at modulere tarm-hjerne-aksen. De førnævnte marine naturprodukter er potentielle regulatorer af inflammatoriske, apoptotiske og oxidative stressmediatorer mod en tovejsregulering af tarm-hjerne-aksen. Denne undersøgelse sigter mod at beskrive tarm-hjerne-aksen, betydningen af ​​tarmmikrobiota i neurologiske sygdomme, som samt marine naturprodukters modulerende rolle i forhold til neurobeskyttelse.

Nøgleord: marine naturprodukter;tarm-hjerne-akse; neurobeskyttelse; signalvej; terapeutisk mål; farmakologi

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei og Javier Echeverria

1Pharmaceutical Sciences Research Center, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2Student Research Committee, Det Farmaceutiske Fakultet, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6714415153, Iran

3Medical Technology Research Center, Health Technology Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Chile

1. Introduktion

Den moderne livsstil med indtagelse af forarbejdede fødevarer, kød og hvede har ændret den normale flora i mave-tarmkanalen (GIT) [1]. Nylige undersøgelser udløser ideen om at afsløre forholdet mellem tarmflora og sygdomme i centralnervesystemet (CNS) som Parkinsons sygdom (PD), Alzheimers sygdom (AD), multipel sklerose (MS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS), autismespektrumforstyrrelser (ASD) og humørforstyrrelser såsom angst og depression [2]. Voksende beviser har bevist den tovejskommunikation af GIT og CNS kaldet tarm-hjerneakse. Regulering af den menneskelige tarm-hjerne-fysiologi kan blive påvirket af milliarder af bakterier, der findes i kroppen. GIT er det vigtigste sted, der holder størstedelen af ​​denne flora, og disse beboere kaldes tarmmikrobielle (GM) [3]. Tarmhomeostase kan kompromitteres af flere faktorer, herunder antibiotikaeksponering, kost og infektioner, og denne ændring i sammensætningen af ​​GM deltager i patogenesen af ​​tarm-hjerne-associerede sygdomme [4]. Tarm-hjerne-aksen er den vigtigste komplekse anatomiske måde, hvorpå tarmen og hjernen holder deres tovejsforhold og kan kommunikere med hinanden i sundhed og sygdomme. Undersøgelser har vist virkningen af ​​GM på hjernens udvikling, humør og immunfunktion [3]. GM kommunikerer med tarmepitel for at forbedre kroppens hæmostase og immunitet. Den stærkeste evidens for GMs rolle i hjernens udvikling blev opnået fra undersøgelser af bakteriefrie (GF) mus [2]. I denne henseende spiller den dysregulerede sammensætning af tarmbakterier en afgørende rolle i patogenesen af ​​tarm-hjernelidelser [5]. Dette viser et tovejsforhold, hvorigennem forstyrrelsen i GM kan påvirke de neurologiske tegn og omvendt [2]. Med et andet ord, med forestillingen om en tarm-hjerne-akse, der fremsættes, er der en stigende tro på, at denne kommunikation virker tovejs, hvorigennem GM påvirker CNS, og CNS påvirker GM. Voksende undersøgelser tyder på, at GM påvirker udviklingen, funktionerne og lidelserne i centralnervesystemet gennem regulering af associerede receptorer og signalmediatorer [6]. De neuroimmune og neuroendokrine systemer er to kritiske sammensætninger af tarm-hjerne-aksen [7]. At afsløre de detaljerede mikrobiotafunktioner medieret af pivotale dysregulerede veje er afgørende for vores opdagelse af, hvordan tarm-hjerne-aksen kan påvirke neuronale resultater [8]. Desuden påvirker dysregulering af intestinal permeabilitet og tarmintegritet tarmbakterier-afledte metabolitter og relaterede signalveje mod progression/udvikling af forskellige neurologiske sygdomme [9]. Så GM hjælper med at genoprette den normale funktion af nervesystemet og tarm-hjerne-signalering. Adskillige molekylære mekanismer ligger bag det tovejsmæssige forhold mellem tarm og hjerne. Med hensyn til at afsløre den molekylære indsigt i indflydelsen af ​​GM på CNS, er det blevet vist, at tarm-mikrobiota kommunikerer CNS ved at producere flere metabolitter/neurotransmittere med neuromodulerende egenskaber. Af disse spiller betændelse, apoptose og oxidativt stress såvel som associerede signalveje/mediatorer afgørende roller i at lette det tovejsmæssige forhold mellem tarm og hjerne. Følgelig er gamma-aminosmørsyre (GABA), glutamin, 5-hydroxytryptamin (5-HT), histamin, gliacellefunktion, synaptisk beskæring, blod-hjernebarrierefunktion (BBB) ​​og myelinisering vigtige spillere [6,10]. I betragtning af tarm-hjerne-aksen kan migration af toksiske stoffer fra tarm til hjerne udløse astrocytaktivering via phosphoinositid 3-kinase (PI3K)/proteinkinase B (Akt)/pattedyr-mål for rapamycin (mTOR)-vejen [11] . I stedet, under patologiske tilstande, har de førnævnte veje/mediatorer en tendens til at være involveret i mange ødelæggende neurologiske situationer.

Der er også adskillige patofysiologiske mekanismer bag neurodegeneration, herunder oxidativ stress, neuroinflammation, apoptose, ubalancer af calciumioner, fejlfunktion af mitokondrier, svækkelse af signaltransport gennem axoner, DNA-skader og abnormiteter i RNA-behandling [12,13]. Følgelig synes modulering af disse faktorer at bane vejen for forebyggelse/behandling af neuron-associerede lidelser. Uden viden om den præcise mekanisme og ætiologi, der ligger bag disse lidelser, har de nogle tilbagevendende træk såsom funktionsfejl i mitokondrier, proteinfejlfoldning og utilstrækkelig clearance, som gør dem komplicerede at håndtere. Komplekse patologiske veje for neurodegenerative sygdomme sikrer behovet for at bruge naturlige molekyler med forskellige farmakologiske egenskaber [14]. Ved at have 70 procent af planterne, der dækker jorden, og forskellige organismer levende, er havmiljøet den vigtigste kilde til naturlige produkter. Den rige biologiske og genetiske mangfoldighed skyldes de barske miljøforhold i havene. En af naturmedicinens præferencer frem for syntetisk er dens bedre tolerance. Det er også blevet vist, at marine naturprodukter har antioxidative, immunmodulerende og antiinflammatoriske egenskaber [15].

Marine naturlige produkter såsom carotenoider, polysaccharider, phytosteroler, terpenoider, makrovirkninger og alkaloider anvender potentielle antioxidant- og rensende egenskaber til at modulere egenskaberne af tarm-hjerne-aksen. Nylige rapporter har vist sammenhængen mellem GM og neurodegenerative sygdomme [2,11,16] gennem disse inflammatoriske/apoptotiske/oxidative stressveje. Så vidt vi ved, er dette den første anmeldelse, der fremhæver potentialet af marine-afledte naturprodukter til at modulere tarm-hjerne-aksen mod neurobeskyttelse. I dette arbejde er de potentielle roller af marine-afledte naturprodukter blevet gennemgået på tarm-hjerne-aksen med hensyn til neurodegenerative sygdomme. Derudover er sammenhængen mellem tarmens mikrobielle sammensætning og CNS under fysiologiske og patologiske tilstande blevet beskrevet. Også den gældende begrundelse for at bruge marine-afledte naturprodukter til behandling og håndtering af neurodegenerative sygdomme er blevet gennemgået. Marine naturlige produkter kunne introduceres som alternative kandidater i moduleringen af ​​tarm-hjerne-aksen mod neurobeskyttelse.

2. Tarmmikrobiom og tarm-hjerneakse ved sygdomme

Regulering af menneskelig fysiologi kan blive påvirket af milliarder af bakterier, der findes i kroppen. Det blev anslået, at der er 1011 bakterier pr. gram kolonindhold [17,18]. De er ikke de eneste beboere i dette økosystem, og vira, protozoer, archaea og svampe er også til stede [19]; mikrobiotaen ser dog ud til at være kongen af ​​GIT. GIT er det vigtigste sted, der holder størstedelen af ​​denne flora, og disse beboere kaldes GM. Fire store og to mindre grupper af GM er henholdsvis Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, sammen med Verrucomicrobia, Fusobacteria [20].

Tidlige undersøgelser om interaktioner mellem GIT og hjernen var fokuseret på fordøjelse og mæthed [21]. Homeostase af tarmen opretholdes af interaktioner mellem disse bakterier med hinanden og med epitellaget i tarmen, og denne homeostase fører til forbedring af værtens immunitet [22,23]. Sammensætningen af ​​GM påvirkes af så mange faktorer, og den hostede natur spiller en nøglerolle for disse indbyggere. Andre faktorer inkluderer genetiske faktorer, alder, fysisk aktivitet, miljøfaktorer, infektion, eksponering for antibiotika [24], ændring af slimsekretion-induceret stress [25] og ernæring [5,26]. I de seneste årtier har ernæring og fødevarer fået særlig opmærksomhed mod modulering af GM.

Tilstedeværelsen af ​​GM har en dobbelt rolle i sundheds- og sygdomstilstande, hvilket forbedrer immunfunktionaliteten og progression/undertrykkelse af sygdommene, herunder neurodegeneration [22,23], såkaldt tarm-hjerneakse. Tarm-hjerne-aksen er den vigtigste komplekse anatomiske måde i tarm og hjerne at holde deres tovejsforhold og kunne kommunikere med hinanden i sundhed og sygdomme [27]. Kompleksiteten af ​​forholdet mellem GM og CNS blev udstillet i relevante undersøgelser. Den nøjagtige mekanisme af det tovejs-tarm-hjerne-forhold er imidlertid ikke kendt. Undersøgelser viste, at GF-mus ikke kunne udvikle en sund tarmkanal sammenlignet med specifikke patogenfrie (SPF) og GF-konventionelle mus, hvilket bekræfter denne hypotese om, at GM har en væsentlig funktion i udviklingen af ​​det enteriske nervesystem (ENS) [ 6,28], CNS og hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen [29] i de tidlige stadier af det postnatale liv.

I denne linje resulterede den gavnlige ændring af GM ved at bruge antibiotika i SPF-mus i forhøjet pro-overlevelse hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) i hippocampus og udtømt ekspression i amygdala [30]. Tarm-hjerne-aksen består af CNS (hjerne), ENS og fordøjelsessystemet [24]. Iboende innervation af tarmen opnås af det komplekse netværk af ENS-neuroner, herunder to netværk, de myenteriske og submucosale netværk, der modulerer tarmfunktioner som peristaltik, sekretion og absorption [31]. Det er involveret i peristaltikken, hormon/syresekretion, bikarbonat og slimproduktion [24]. Vagusnerven er det vigtigste sted at transmittere viscerale signaler til CNS for at forårsage reflekser og sind/stemningsændringer, og hjernen signalerer til tarmen for modulering af tarmens fysiologi og funktion [6,27].

Det autonome nervesystem (ANS) i forbindelse med neuronal og neurohormonal signalering, styrer mange af de fysiologiske funktioner såsom vejrtrækning, hjerteslag, fordøjelse, peristaltik, galdesekretion, permeabilitet, kulhydratniveau, slimhindetilstand, homeostase af slimhindevæsker og osmolalitet, slimproduktion og slimhindeimmunfunktioner [27,32]. ANS-synapser er de steder, der fornemmer de mikrobielle metabolitter som værktøjer til kommunikation af mikrobiota med hinanden [33]. ANS signalerer direkte til tarmen via CNS, hvilket fører til ændringer i dens fysiologi. Tarmepitelets rolle i aktiveringen af ​​immunresponser kan moduleres af ANS på både direkte og indirekte måder. På direkte måder modulerer det tarmens immuncellers respons på mikrober, og på indirekte måder modulerer det mikrober [34].

Mikrobiota-tarm-hjerne (MGB)-aksen danner et tovejsforhold mellem mikrobiota og hjerne [27], hvorigennem enhver forstyrrelse i en af ​​deres funktioner, som sammensætningen af ​​tarmmikrobierne, vil påvirke den anden [2]. Enhver forstyrrelse i tarm-hjerne krydstale kan resultere i progression af kognitive og neurale sygdomme [35,36]. MGB-aksen er en komponent i et enormt fysiologisk netværkskompleks, herunder det endokrine (HPA-aksen), immunsystemet (medieret af cytokiner og kemokiner), ANS og ENS. Tarmmikrobiota udøver sin virkning på HPA-aksen og vagusnerven af ​​metabolitter produceret fra metabolismen af ​​tryptofan [24]. I denne linje deltager flere mikrobielle molekyler i MGB-associeret signalering og kommunikation [37,38]. Det er blevet afsløret, at Clostridium sporogenes decarboxylaser kunne omdanne tryptofan til tryptamin, en neurotransmitter, der forårsager serotonin og dopamin frigivet af neuroner [39]. Desuden produceres en af ​​de vigtige hæmmende neurotransmittere som GABA af Lactobacillus spp. og Bifidobacteria spp. fra glutamat [40]. Celler, der deltager i disse signalveje i forbindelse med bakterielt afledte forbindelser, er enteroendokrine celler (EEC'er), enterochromaffinceller (ECC'er) og slimhindeimmunceller. Stimulerede EEC-celler fører til produktion af neuropeptider som peptid YY, neuropeptid Y (NPY) og substans P, der påvirker ENS [41]. For at give de præcise molekylære aspekter af virkningerne af GM på CNS, er det blevet vist, at GM kommunikerer CNS retningsbestemt ved at producere flere neurotransmittere/metabolitter med neuromodulerende egenskaber. Blandt mediatorerne/vejene er glutamin, histamin, synaptisk beskæring, gliacellefunktion, blod-hjernebarriere BBB-funktion og myelinisering vigtige spillere [6,10]. Ud over de ovennævnte kommunikationsmetoder kan mikrobiotaen direkte syntetisere de neuroaktive mediatorer som GABA [42], 5-HT, noradrenalin og dopamin [43]. I betragtning af tarm-hjerne-aksen kan migrationen af ​​toksiske stoffer fra tarm til hjerne udløse cellemigration i astrocytter via aktiveringen af ​​PI3K/Akt/mTOR-vejen [11]. Følgelig har de førnævnte mediatorer kritiske roller i adskillige kropsprocedurer, herunder apoptose, inflammation, oxidativ stress, såvel som cellemigration og -proliferation mod homeostase og endda patologiske situationer af forskellige organer.

Opstrømsfaktorerne såsom vækstreceptorer, G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), receptortyrosinkinaser (RTK'er) og cytokiner spiller en kritisk rolle i svækkelsen af ​​Janus kinase (JAK)/signaltransducer og transkriptionsaktivator (STAT). Desuden phosphorylerer Akt glykogensyntasekinase 3 (GSK-3) med kritiske roller i adskillige lidelser, især neurodegenerative sygdomme. Akt påvirker også apoptotiske veje (f.eks. Bax/Bcl-2, caspaser), inflammatoriske mediatorer (Ils, COX, NF-κB) og oxidative faktorer (f.eks. SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) i bekæmpelse af sygdomme/neurodegenerative lidelser [44]. I denne linje reducerede behandling med probiotika depressiv-lignende adfærd ved at øge Bcl-2 og p-Akt, mens malondialdehyd (MDA), spaltet caspase-3 og Bax i serumet blev reduceret [8].

Som forudsat spiller den førnævnte GM en vigtig rolle i metaboliseringen af ​​naturlige forbindelser til biologiske aktiviteter og sundhedsmæssige fordele, især i neurodegenerative sygdomme. I denne linje kan aktivt producerede forbindelser dæmpe signalmediatorer involveret i neurodegeneration. Selvom nogle af disse metabolitter krydser tarmbarrieren og når BBB via blodbanen [38,45].

3. Tarm-hjerneakse ved neurodegenerativ sygdom

I dag er neurodegenerative sygdomme blevet betragtet som globale bekymringer, og mange undersøgelser har fokuseret på dette forskningsområde for at sænke belastningen af ​​associerede lidelser [46]. Neurale sygdomme som PD og AD består af en gruppe lidelser, hvor henholdsvis 1 procent og 8 procent af befolkningen lider af CNS og perifere nervesystem (PNS) forringelser [47]. Nylige undersøgelser har vist, at ændret normal GM har en afgørende rolle i neurodegenerative sygdomme som PD, AD, ALS og depression; dog den nøjagtige mekanisme

underliggende for dette fænomen skal undersøges nærmere [48]. En nylig undersøgelse bekræftede forholdet mellem mikrobiota dysbiose (dvs. ændring af GM) og AD-patologi [49], reduceret antal gram-negative arter og øget tarmpermeabilitet er også blevet bemærket [48]. I AD resulterede reduktionen af ​​GM-biodiversitet ved at tage antibiotika i ændringer af neuroinflammatorisk og amyloidose, der bekræftede GM's rolle i patologien af ​​AD [50]. En af de vigtigste bidragydere til patogenesen af ​​AD er mikrobiota-diversitet. For eksempel blev det set, at i udviklede lande med en høj hygiejnisk tilstand, er lavere diversitet af GM korreleret med AD forekomst [16]. Under AD er der set nogle ændringer i GM, herunder Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium hallii, Eubacterium rectale, Cloburstridium sp. Faecalibacterium prausnitzii. Dette fører til øget akkumulering af cerebral amyloid (A )/neuroinflammation, øget bakterielle lipopolysaccharider (LPS) samt forhøjet interleukin (IL) -1 beta, NLR familie pyrin domæne indeholdende 3 (NLRP3) og kemokin (CXC) motiv) ligand 2 (CXCL2). Dysregulerede niveauer af toll-lignende receptorer (TLR'er), nuklear faktor κB (NF-κB), IL-1, IL-18, A og caspase-1 skyldes også den tovejs dysregulering af tarm-hjerne-aksen i AD [51-54].

Rollen af ​​menneskelig mikrobiota er mere udforsket af avanceret teknologi i de sidste to årtier i både fysiologiske og patologiske tilstande. Aktuelle metoder til GF-dyremodeller, antibiotikastøttet mikrobiotamanipulation og fækal mikrobiel transplantation er blevet brugt i undersøgelser [12]. For eksempel, i en undersøgelse for at finde rollen af ​​GM i forekomsten af ​​AD hos ældre patienter sammenlignede de fækale prøver fra AD-patienter med raske ældre. De fandt ud af, at en lavere forekomst af butyrat-producerende bakterier sammen med en højere overflod af bakterielle taxa kunne bruges som prædiktorer for AD [51]. Nogle bakteriearter såsom Firmicutes, Bacteroidetes og Proteobacteria er involveret i patogenesen af ​​kroniske inflammatoriske sygdomme gennem producerede amyloider, herunder IL- 17A og IL-22 cytokiner [55]. GM's rolle i produktionen af ​​vitamin B12, som har en nøglerolle i kognitive evner, er et andet eksempel, der understreger dets betydning [56]. I en undersøgelse for at finde GM's rolle i forekomsten af ​​AD hos ældre patienter sammenlignede forskere fækale prøver fra AD-patienter med raske ældre. De fandt, at lavere antal af butyratproducerende bakterier med en højere overflod af bakterielle taxa kunne bruges som forudsigere for AD [51].

En af de vigtigste barrierer for at genoprette GM er alder og associerede sygdomme. Efterhånden som patientens alder stiger, vil restaureringen være mere kompromitterende. Hos patienter med PD er ændringen af ​​GM og infektion med H. pylori blevet bemærket [2]. Ved PD resulterer dysregulerede niveauer af GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum og Bacteroides fragilis i en forhøjet rate af TLR4, IL{{2}{3,} {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, tumornekrosefaktor- (TNF-) og interferon (IFN)- [3]. PD-metagenomet inkluderer flere niveauer af gener, der deltager i LPS-biosyntese og type 3 bakterielle sekretionssystemer, som viser det højere potentiale for inflammation af mikrobielle metabolitter [57]. Disse undersøgelser styrker rollen af ​​cirkulerende inflammatoriske produkter i den perifere CNS-inflammation præsenteret i PD [50]. Toksiske alfa-synuclein (-Syn) aggregater er kendetegnende for Lewy-legemer, der er velkendte som markøren for PD substantia nigra pars compacta neuroner [58]. I en undersøgelse blev det vist, at det første sted for -Syn-aflejring var det submucosale lag af tarmen [59]. I en analyse udført på fæcesprøver fra PD-patienter var højere mængder af Enterobacteriaceae og lavere tal af Prevotellaceae tydelige i sammenligning med kontrolgruppen med samme alder. Forhøjede niveauer af Enterobacteriaceae, såvel som udtømte mængder af Prevotellaceae, viste en sammenhæng med posturale og gangbesværede. Virkningen af ​​Prevotellaceae skyldes dets evne til at generere kortkædede fedtsyrer (SCFA'er), thiamin og folat som biprodukter for at skabe et sundt miljø [60].

Probiotika defineres som levende mikroorganismer, der har gavnlige virkninger på forbrugernes sundhed, når tilstrækkelige mængder af dem er blevet fordøjet. Deres anvendelser er steget inden for medicinske og kliniske områder med ændrede indvirkninger på andre CNS-forstyrrelser, herunder angst og depression [61,62]. Deres effekt på GM-spredning er blevet bevist [24]. Hos patienter med angst/depression Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella, og Phascolarctobacterium (Dopocarctobacterium, OPC, som ændrer sig i retning af doppo-acerctovanbakterier) 3}}HT, BDNF-ekspression og kredsløbs-IL-10, mens plasmastresshormon øges [63,64]. Derudover er dysregulerede niveauer af GABA, dopamin, 5-HT og IL-10 også blevet vist ved angst/depression forbundet med tarm-hjerne-aksen [63-65]. Stress-relaterede psykiske lidelser som angst og irritabel tyktarm (IBS) er stærkt korrelerede. Denne sammenhæng udløste ideen om studier af tarm-hjerneakse. Mere end 50 procent af patienter, der lider af IBS, har følgesygdomme som angst og depression [66]. I en undersøgelse udført af Sudo et al., blev det vist, at uforstyrret GM-sammensætning i de tidlige stadier af livet har en enorm indflydelse på stresshåndtering i voksenalderen [29]. Senere forskning viste, at denne sag vil påvirke neurokemiske forbindelser som cortical og hippocampus hjerneafledt neurotrofisk faktor [29,67], hippocampus 5-HT-receptor 1A størrelse [67], striatal monoaminomsætning [68] og genekspression af synaptisk plasticitet [68] som understreger den potente indflydelse af GM på CNS fænotype. Desuden er andre effekter af GM angst [67,68] og depression [69], smerterespons [70], fodring, smag og stofskifteområder [71].

Ud over AD, PD, angst/depressionssmerter og aldring er der andre neurologiske forringelser (f.eks. ALS), som normalt er forbundet med ændret GM og nedsat biodiversitet i tarmfloraen, hvilket tyder på sammenhængen mellem disse faktorer. Neuroimmun aktivering kan opnås ved at øge niveauerne af butyratproducerende arter [48]. Også i afføringsprøver fra ALS-patienter er højere niveauer af inflammatoriske Ruminococcaceae, Enterobakterier og Escherichia coli blevet påvist i sammenligning med kontrolgruppen [72]. Prækliniske resultater viste øget tarmpermeabilitet, beskadiget tight junction-struktur og øget antal unormale Paneth-celler, en celletype ansvarlig for antimikrobielt forsvar i dyremodeller af ALS. Desuden indikerede GM en skiftet relativ overflod af mikrobielle arter, herunder et fald i butyrat-producerende Butyrivibrio fibrisolvens [73]. Klinisk evidens bekræftede også en meningsfuld stigning i Bacterioidetes og følgelig et reduceret Firmicutes til Bacteroidetes-niveau, samt et fald i de gavnlige Anaerostipes, Lachnospiraceae og Oscillobacter i GM hos ALS-patienter. De førnævnte funktionelle ændringer hos ALS-patienter blev konkluderet at være forbundet med de dysregulerede niveauer af nitrogenoxid (NO), GABA, LPS, AMPA/N-methyl-D-aspartat (NMDA) og oxidative veje [74-76].

Kommunikation af tarm og hjerne formidles af nogle bakterielle produkter mod neurologiske tegn. Ved MS-sygdom viste en undersøgelse foretaget af Farrokhi og kolleger nedsat serumniveau af lipid 654 som metabolitten af ​​Bacteroides spp. I sammenligning med kontrolgruppen [77]. I en anden undersøgelse blev det påvist, at Clostridium perfringens toksiner B og D [78] kunne forårsage MS-lignende symptomer, herunder sløret syn og motorisk funktionsnedsættelse [56]. Toksin-inducerede synsdefekter hos MS-patienter skyldes nethindebetændelse forårsaget af dannede defekter i barrierevener og binding til vaskulære receptorer [79]. Patienter med MS oplever ændringer i niveauerne af Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia og tilhørende slægt [77,80]. Dette er i overensstemmelse med dysreguleret GABA, reducerede niveauer af 5-HT og dopamin, mens øget IFN-, monocyt kemoattraktant protein (MCP-1), makrofag-inflammatorisk protein (MIP)-1, MIP -1 og IL-6 hos MS-patienter [77,80-82].

Som en anden neurologisk lidelse, der har en ubestridelig forbindelse med GM, har ASD adskillige ændringer i tarmbakterier, herunder Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Clotium, Smulbacillus, Eubakterium, Eubacterium, [1] 83]. Disse ændringer er ledsaget af patofysiologiske ændringer i signalmediatorer, herunder opreguleringen af ​​mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 mens ned- regulering af IL-10, transformerende vækstfaktor-beta (TGF-) og 5-HT i ASD [11,81,84-87].

Fra et mekanistisk synspunkt, bag tarm-hjerne-associationen, synes oxidativt stress og inflammation at spille vigtigere roller. Oxidativ stress er en af ​​de væsentlige faktorer involveret i mitokondriel dysfunktion, der er blevet observeret i neurodegenerative sygdomme. Det er resultatet af en ubalance mellem genererede reaktive oxygenarter (ROS) og antioxidantforsvarsarsenal. Biologiske mål for ROS-molekyler er lipider, proteiner og nukleinsyrer, der fører til deres ødelæggelse og nedbrydning [88]. Det er blevet set, at kommunikation af mikrobiota med værtsceller kan ske ved at fusionere dem med mitokondrielle aktiviteter. Der kan potentielt eksistere interaktioner mellem mikrobiota-tarm-hjerne-aksen med CNS-oxidativ stress. I denne linje er øgede mængder af ROS forbundet med dysbiose af mikrobiota, der fører til betændelse i CNS. På den anden side kan fejlfunktion af CNS forårsaget af hjernelæsioner føre til ændringer i GM-sammensætningen. Forholdet mellem oxidativ stress-mitokondrier-mikrobiota og neurodegenerative sygdomme fremhæver vigtigheden af ​​tarm-hjerne-aksen [18]. Det har vist sig, at stress har en indvirkning på postprandial gastrointestinal motilitet og inducerer en midlertidig reduktion af gastrisk tømning hos hunde [25]. Stress anvender sin virkning gennem stressmediatorer, hvilket forårsager lokal immunaktivitet via ændring af intestinal permeabilitet [89] og kan inducere ændringer i kimsammensætning [90].

Adskillige undersøgelser har også vist virkningen af ​​GM på CNS og immunsystemet. Men leaky gut syndrome (LGS), som er permeationen af ​​den normale flora til ydersiden af ​​tarmlumen og som følge heraf øgede niveauer af neuroaktive metabolitter forårsager en neuroinflammatorisk respons i hjernen inklusive cerebellum og hippocampus dysfunktion [91,92]. Det blev påvist, at LGS er almindelig hos patienter med flere CNS-lidelser [93] og lækkede metabolitter i blodet kompromitterer CNS [94]. Kronisk mild betændelse fører til frigivelse af cytokiner i blodet og påvirker immunsystemet. Inflammation induceret af mikrobiota medieres af molekyler såsom LPS og peptidoglycaner. Genkendelse af LPS udføres af TLR4, som monocytter, makrofager og hjernemikroglia er rige på dem [24]. Undersøgelser viste tilstedeværelsen af ​​TLR4-medierede inflammatoriske responser hos deprimerede IBS-patienter [95,96]. Blodniveauer af pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske kemokiner kan moduleres indirekte af mikrobiota og probiotika, der har en direkte effekt på hjernens funktioner [24]. Ved at introducere E. coli til GF-musene førte makrofagaktivering og infiltration i fedtvæv til høje niveauer af pro-inflammatorisk cytokin og IFN-ekspression [97].

Fra et andet mekanistisk synspunkt har GM'en vist sig at ændre udviklingen, aktiviteterne og abnormiteterne af CNS og ENS ved at binde og stimulere mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er) såsom TLR2 og TLR4 [6,98]. Ubalancen i GM-samfundet, forvrængning af tarmens integritet og permeabilitet fører til stigende niveauer af mikrobielle produkter og mikrobeassocierede molekylære mønstre (MAMP'er) i mesenteriske lymfoide væv, der forårsager forekomsten af ​​forskellige neurologiske sygdomme [2,9]. Sammenligning af GF-dyr med konventionelle kontrolmus bekræftede, at hormonsignalering, BDNF-ekspression, neurotransmission og aminosyremetabolisme var svækket i GF-modeller [99]. Ændringerne i mikrobiotasammensætning som følge af at tage antibiotika, påvirker integriteten og aktiviteterne af ENS, neurokemi og reducerer antallet af ganglier, der bor i enteriske gliaceller in vivo [100].

Den relativt faste sammensætning af GM gennem hele livet vil blive kompromitteret i en række situationer såsom sygdomme, eksponering for antibiotika og ændring af kost eller livsstil [2]. Afhængigt af sværhedsgraden af ​​den situation, som personen støder på, genoprettes floraen til den tidligere normale flora hurtigt eller med en forsinkelse. Men i nogle tilfælde går det aldrig tilbage og bliver til et kronisk problem.

Alt i alt er GM og neurodegenerative sygdomme i et tovejsforhold, og modulering af hvert af de førnævnte systemer kan påvirke det andet. Tabel 1 viser ændringer i GM under nogle neurodegenerative sygdomme og relaterede patofysiologiske resultater.

4. Marine-afledte naturprodukter og associerede kilder

Ved at dække 70 procent af planeten jorden og opbevare en enorm mangfoldighed af organismer, har havmiljøet været en fremragende kilde til naturlige produkter [88]. Associeret genetisk mangfoldighed og biologiske aktiviteter af marine aktive ingredienser skyldes barske miljøforhold i havene, lever under forhold med højt tryk, kolde temperaturer, mørke marker og tilpasning til stressende forhold [101]. Molekylvægten af ​​marine-afledte naturprodukter varierer fra 100 til 1000 Da og er specifik for en individuel taksonomisk klassifikation [102]. Overlevelsen af ​​GIT-mikroorganismer, som konkurrerer med andre mikroorganismer, er meget afhængig af de producerede eller eksternt administrerede marine-afledte naturprodukter. De deltager i tiltrækning, genopfyldning og endda dræber andre konkurrenter. Både eukaryote og prokaryote mikroorganismer kan producere sekundære metabolitter. For eksempel har Bacillus spp., Pseudomonas spp., eukaryote svampe (fx Penicillium spp., Aspergillus spp.), filamentøse actinomyces (fx Streptomyces spp.) og landplanter vist sig at producere sekundære metabolitter eller associerede metabolitter.

For nylig ved at opdage nye sekundære metabolitter, der er biologisk aktive, er et af målene for den farmaceutiske og agrokemiske industri at producere dem i stor skala. Baseret på mangfoldigheden af ​​strukturerne af sekundære metabolitter har de et enormt potentiale til at blive brugt mod forskellige rækker af sygdomme [103]. Et af kendetegnene ved marine naturlige kilder er, at de kan fungere som en kontinuerlig kilde til bioaktive molekyler [88]. To vigtige kilder til marine-afledte naturprodukter er marine organismer og svampe [104]. Undersøgelser viste, at produktionen af ​​disse metabolitter ikke er et tilfældigt fænomen og er relateret til den økologiske niche [105]. Ifølge denne kendsgerning forsøger kemikere, der arbejder med marine naturlige produkter, at opdage nye arter, som producerer disse metabolitter [104] gennem unikke metaboliske og genetiske veje [88]. Så de marine organismer og svampe absorberede meget opmærksomhed [106].

Indtil nu har der kunnet findes mere end 100 metabolitter, som er produceret af marine svampe [106]. Mange marine-afledte naturprodukter har vist sig at fremkalde en bred vifte af bioaktiviteter og er derfor fortsat en produktiv kilde til produktion af nye lægemidler eller lægemidler. Vi mener, at opdagelsen af ​​nye og ekstreme levesteder vil fremme opdagelsen af ​​nye makro- og mikroorganismer og dermed kan føre til påvisning og isolering af nye marine-associerede naturprodukter [107]. Som mikroorganismekilde til marine-afledte naturprodukter er Eubakterier af de vigtigste, herunder Actinobacteria, Cyanobacteria og andre bakterier. Desuden Archaebacteria, Euglenoids (Euglenozoa, Euglenoidea, Protozoa), Dinoflflagellates, (Dinozoa, Dinoflflagellatea, Protozoa), Ciliates (Protozoa, Ciliophora), Chrysophytes (Phaeophyta, Chrysophyceae, Chromistarioe), (Diatomhyachyae), (Diatomhyachyae), (Diatomhyachyae), (Diatomhyachyae), Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophytes (Prymnesiophyta, Chromista), Cryptophytes (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinophytes eller græsgrønne skællende alger, Praallorhytae (Plantaophytae), Grønne plante , Røde mikroalger (Rhodophyta, Plantae) og Svampe (Eumycota) [108]. Specifikt er marine svampe stadig undervurderet, men den rige kilde til nye sekundære metabolitter, selvom deres fordeling og den økologiske rolle ofte forbliver sparsom. Marine svampe er kilderne til biologisk aktive molekyler med den kendte anticancer,neurobeskyttende, anti-angiogenese, antibiotikum,antiviral, antioxidativ oganti-inflammatoriskaktiviteter [109].

5. Marine-afledte naturlige produkter mod sygdomme: tilgange til tarm-hjerne-aksen

Som forudsat kunne marine-afledte naturprodukter udvindes fra flere kilder, især bakterier, svampe, mikroalger. Alger med et almindeligt navn tang er en af ​​de vigtigste kilder til havbaserede forbindelser, som er meget udbredt i industrier [110]. Nogle af de vigtigste marine metabolitter er carotenoider, polysaccharider, phytosteroler, terpenoider, phenoliske forbindelser og alkaloider [111]. Baseret på deres antioxidative, anti-inflammatoriske og immunregulerende egenskaber viste de førnævnte forbindelser tilfredsstillende resultater i behandlingen af ​​patienter med diabetes, fedme, hjernetraume, iskæmisk slagtilfælde og andre neurodegenerative sygdomme [112]. Neurodegenerative sygdomme er resultatet af fysiologiske og patologiske ændringer som iskæmiske slagtilfælde og hjerneskader, som ender i tab af nogle neuroner i specifikke områder af hjernen [113]. Uden viden om den præcise mekanisme og ætiologi, der ligger bag disse lidelser, har de alle funktioner som oxidativt stress, neuroinflammation, funktionsfejl i mitokondrier, proteinfejlfoldning og utilstrækkelig clearance, hvilket gør dem komplicerede at håndtere [114]. En af naturmedicinens præferencer frem for syntetisk er dens bedre tolerance. Det er blevet vist, at marine naturprodukter har antioxidative, immunmodulerende og antiinflammatoriske egenskaber [115]. Komplekse patologiske veje for neurodegenerative sygdomme sikrer behovet for at bruge marine naturlige molekyler med forskellige farmakologiske egenskaber [116].

5.1. Carotenoider: Fucoxanthin, Astaxanthin og Lycopen

Som marine-afledte forbindelser er carotenoider fedtopløselige pigmenter i planter, alger, svampe og fotosyntetiske bakterier. Disse pigmenter genererer lyse gule, røde og orange farver i planter, grøntsager og frugter. Der er mere end 600 forskellige slags carotenoider med antioxidantvirkninger [117]. Deres forhold til fotosyntese er grupperet i to klasser, en gruppe er direkte involveret i fotosyntese og en anden gruppe beskytter organismen mod fotooxidation [118]. Vigtigste carotenoider produceret af marine mikroorganismer omfatter astaxanthin, fucoxanthin, lycopen, salinixanthin, saproxanthin, zeaxanthin, siphonaxanthin, canthaxanthin, -cryptoxanthin, diadinoxanthin, dinoxanthin, echinenon, lutein, zeaxanthin og violaxanthin [23].

Forbindelser opnået fra marine alger har potentielle antioxidative egenskaber. Xanthoner er marine naturlige produkter, der indeholder en tricyklisk symmetrisk struktur afledt af dibenzo- -piron [119]. Omkring 200 xanthonmolekyler er blevet anerkendt som kilder til planter, laver, bakterier og svampe [120]. Deres biologiske aktiviteter omfatter forskellige rækker af antioxidative [121], antiproliferative [122], antimikrobielle [123], antitumorale aktiviteter [124], og denne mangfoldighed skyldes deres interaktioner med flere molekylære mål [125].

En af de vigtigste xanthoner er fucoxanthin med lovende effekter. Fucoxanthin er et carotenoid med adskillige biologiske aktiviteter og sundhedsmæssige fordele ved at udøve antiinflammatoriske virkninger in vitro og in vivo [126,127]. Det er også blevet vist, at fucoxanthin undertrykte cellecyklussen og inducerede apoptose til bekæmpelse af cancer [128]. De leverbeskyttende, kardiobeskyttende og antidiabetiske virkninger af fucoxanthin, såvel som dets virkning på metabolisk syndrom [129], er også indiceret i samtidige undersøgelser [130]. Fucoxanthin er et produkt af Sargassum siliquastrum (brune alger) og beskytter DNA mod oxidation [16]. Brunalger, som en oprindelse af fucoxanthin, viste antioxidante og antiinflammatoriske virkninger i gliaceller [131]. Imidlertid er flere andre brunalger marine kilder til fucoxanthin, herunder Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia og Cladosiphon okamuranus [117]. Forskningsresultater anbefaler brug af algemetabolitter, især fucoxanthin i CNS-sygdomme [132,133]. Fucoxanthin udtømte dannelsen af ​​A 1-42-fibril og A 1-42-oligomerer, når det blev co-inkuberet med A 1-42-monomerer og viste den hæmmende effekt af A-aggregation [134]. Desuden forhindrer fucoxanthin skader på DNA via H2O2, som er ledsaget af øgede niveauer af glutathion (GSH) og superoxiddismutase (SOD) [135]. Det beskytter også LPS-aktiveret BV-2 mikroglia via nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (Nrf2)/hæm oxygenase (HO)-1 vej og fremmer cellens overlevelse gennem cAMP- afhængig proteinkinase (PKA)/cAMP respons element-binding (CREB) pathway og øget BDNF sekretion [136]. Fucoxanthin beskytter også A 42--inducerede BV2-celler mod inflammation via reduktion af pro-inflammatoriske mediatorer såsom TNF-, IL-6, IL-1 og prostaglandin (PG)E2. Ekspression af inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS) og cyclooxygenase -2 (COX-2) og phosphorylering af mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) pathway blev reduceret under påvirkning af fucoxanthin [135]. Reduceret ekspression af iNOS og COX-2 og sekretion af inflammatoriske faktorer såsom TNF-, IL-6, PGE2 og NO deltager i hæmning af Akt/NF-KB og MAPK'er/stimulerende protein{{49 }} (AP-1)-veje, i LPS-aktiveret BV-2 mikroglia, blev observeret som den beskyttende aktivitet af fucoxanthinet [135]. En af de største bidragydere til de patologiske processer af AD er aflejringen af ​​A [137,138].

Oligomerer af A er berygtede for deres neurotoksicitet og er en af ​​nøgleforbindelserne, der deltager i neurodegeneration af AD. Det er også påvist, at fucoxanthin med dets antioxidative og anti-apoptotiske egenskaber kunne spille en beskyttende rolle mod oligomerer af A i SH-SY5Y-celler. PI3K/Akt-kaskaden som en beskyttende mekanisme vil blive forstyrret af oligomerer af A, og den destruktive række af reaktioner styret af den ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK)-vej vil blive aktiveret. Det er også blevet vist, at hæmning af GSK-3 og mitogenaktiveret proteinkinase (MEK) sammen kunne stoppe de destruktive virkninger af A . Så det kunne konkluderes, at PI3K/Akt- og ERK-veje kan bidrage til A-oligomer-stimuleret neurotoksicitet. Effekter af A på PI3K/Akt- og ERK-veje kunne stoppes ved at bruge fucoxanthin. Desuden kunne to PI3K-hæmmere, LY294002 og wortmannin, når de bruges, stoppe virkningerne af fucoxanthin. Dette resultat antydede, at mekanismen, hvorved fucoxanthin udøver sine neurobeskyttende virkninger, kunne være aktivering af PI3K/Akt-kaskade samtidig med at stoppe ERK-vejen. Akt-aktivering af fucoxanthin kunne også modulere NF-KB vedrørende reduktion af oxidativt stress [139]. Det reducerede også apoptose og oxidativt stress i SH-SY5Y-celler ved at aktivere en pro-overlevelses-PI3K/Akt-vej og undertrykke den pro-apoptotiske ERK-vej og forhindre H2O2-stimuleret apoptose [140].

Scopolamin [141] og A-oligomer [141] kan bidrage til kognitive svækkelser hos mus. Fucoxanthin har ved at hæmme acetylcholinesterase (AChE) aktivitet, regulering af cholin acetyltransferase (ChAT) aktivitet og øget BDNF ekspression en beskyttende rolle i disse lidelser. Nrf2/ARE og Nrf2-autophagy pathways-afhængig neurobeskyttende mekanisme er involveret i fucoxanthin-medieret traumatisk hjerneskadeforbedring [142]. Fucoxanthin har også vist lovende resultater mod humane inflammationsrelaterede sygdomme ved at anvende PI3K/Akt/CREB/peroxisomproliferator-aktiveret receptor gamma-coactivator og Nrf2/ARE-veje [127,130]. I en nylig undersøgelse af Sun et al. hæmmede fucoxanthin inflammationsrelaterede Lachnospiraceae og Erysipelotrichaceae, mens de øgede Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium og nogle butyratproducerende bakterier [143]. Guo et al. viste fucoxanthins kritiske rolle i at modulere forholdet mellem Firmicutes/Bacteroidetes og overfloden af ​​Akkermansia, og derved kunne det være en gunstig mikrobiota-målrettet funktionel fødevare [144]. Det har også vist lovende interaktion med tarm Escherichia coli og lactobaciller mod væksthæmning af patogene bakterier [145]. Så fucoxanthin udvikler GM'en og modulerer de neuronale inflammatoriske/oxidative/apoptotiske veje og dæmper derved tarm-hjerne-aksen mod neurobeskyttende responser.

De fleste kendte carotenoider genereret af marine svampe er kommercielt tilgængeligt astaxanthin og -caroten [117], som førstnævnte er et xanthophyll carotenoid med den mest potente antioxidant [146]. Ekstraktion af astaxanthin udføres på grund af dets lipofile natur ved hjælp af opløsningsmidler, syrer, mikrobølgekoblede og enzymstøttede metoder [147]. I en rød basidiomycetøs gær ved navn Phaffifia rhodozyma er astaxanthin blevet ekstraheret fra den cytoplasmatiske membran [88]. Kardinalmikroorganismer med evnen til at syntetisere astaxanthin er mikroalger Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., rød gær Phaffifia rhodozyma og den marine Agrobacterium aurantiacum [148]. Følgelig producerer alger, gær og krebsdyr astaxanthin som et biprodukt. Hjernens højere modtagelighed for oxidativ stress skyldes dens overdrevne metabolisme, eksistensen af ​​allerede oxiderede molekyler som katekolamin neurotransmittere og flerumættede fedtsyrer, som er i cellemembranens struktur. Yderligere udforskning afslørede andre biologiske aktiviteter og sundhedsmæssige fordele kunne opnås fra denne forbindelse [149.150]. Anticancer [151], anti-fedme/triglycerid/kolesterol, hjertebeskyttende, [152,153], hepatobeskyttende [154] og anti-diabetiske [155] virkninger af astaxanthin er også rapporteret [149].

Fortsæt med at læse....