Del 1: Forbindelse af neurobiologien af ​​udviklingsmæssig hjerneskade: Neuronal arborisering som en regulator af dysfunktion og potentielt terapeutisk mål

ali.ma@wecistanche.com

Klik for atCistancheherba for anti-Alzheimers sygdom

Venligst klik her til del 2

Ane Goikolea-Vives og Helen B. Stolp *

Department of Comparative Biomedical Sciences, Royal Veterinary College, London NW1 0TU, UK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Korrespondance: hstolp@rvc.ac.uk

Abstrakt: Neuroudviklingsforstyrrelser kan stamme fra en kompleks kombination af genetisk variation og miljømæssigt pres på vigtige udviklingsprocesser. På trods af denne komplekse ætiologi og den lige så komplekse række af syndromer og tilstande diagnosticeret under overskriften neuroudviklingsforstyrrelse, er der paralleller i neuropatologien af ​​disse tilstande, der tyder på overlappende mekanismer for cellulær skade og dysfunktion.Neuronalarborisering er en proces med dendrit- og axonudvidelse, der er afgørende for forbindelsen mellem neuroner, der ligger til grund for normal hjernefunktion. Forstyrret arborisering og synapsedannelse er almindeligt rapporteret i neuroudviklingsforstyrrelser. Her opsummerer vi beviserne for forstyrret neuronal arborist-check for Citation: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Connecting the neurobiology of developmental hjerneskade:NeuronalArborisation som en regulator af dysfunktion og potentielt terapeutisk mål. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Akademisk redaktør:

Giuseppe Lazzarino

Modtaget: 2. juli 2021

Accepteret: 28. juli 2021

Udgivet: 30. juli 2021

Udgiverens note: MDPI forbliver neutral med hensyn til jurisdiktionskrav i offentliggjorte kort og institutionelle tilknytninger.

Copyright: © 2021 af forfatterne. Licenstager MDPI, Basel, Schweiz. Denne artikel er en artikel med åben adgang distribueret under vilkårene og

betingelserne for Creative Commons

Attribution (CC BY) licens (https://creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

tion under disse tilstande, med fokus primært på cortex og hippocampus. Derudover udforsker vi de udviklingsspecifikke mekanismer, hvorvedneuronalarborisering er reguleret. Til sidst diskuterer vi centrale regulatorer afneuronalarborisering, der kunne forbindes med neuroudviklingssygdomme og potentialet for farmakologisk modifikation af arborisering og dannelsen af ​​synaptiske forbindelser, der kan give terapeutisk fordel i fremtiden.

Nøgleord: dendritisk arborisering; dendritisk rygsøjle; synapsedannelse; neuroudviklingsforstyrrelse; perinatal hjerneskade

1. Introduktion

Dendritiske arbors, sammen med dendritiske rygsøjler i spiny neuroner, er grundlæggende i reguleringen af ​​både den information, der modtages af en neuron, og den måde, denne information behandles og reageres på. Som følge heraf har ændringer i dendritisk arborisering eller dannelsen af ​​dendritiske rygsøjler en dramatisk effekt på hjernens funktion. Dette er bevist af en betydelig mængde forskning, der korrelerer ændringer i dendritter og dendritiske rygsøjler med sværhedsgraden af ​​kognitive og adfærdsmæssige symptomer på neuroudviklingsmæssige, neuropsykiatriske og neurodegenerative lidelser.

Dendritdannelse er en relativt sen og forlænget udviklingshændelse, efter en længere periode med spredning, som følger et bredt stereotypt mønster for alle neuroner. Det er drevet af en kombination af iboende genetisk regulerede processer, især vigtige i de tidlige faser af neuritforlængelse, som derefter er dynamisk påvirket af et væld af ydre tegn, herunder aktivitetsafhængig regulering [1-3]. For at identificere potentielle terapier til at korrigere forstyrret arborisering og forbindelse i neuroudviklingsforstyrrelser er det nødvendigt at forstå konsekvenserne af genetiske og miljømæssige hændelser på dendritisk arborisering, tidsafhængigheden af ​​disse forstyrrelser og kapaciteten til strukturel eller funktionel kompensation som en del af normal udvikling. Mens der gøres fremskridt i vores forståelse af mange af disse områder, er der stadig mangel på overblik og integration af information, der er nødvendig for at gøre de nødvendige fremskridt inden for terapeutisk opdagelse. For at lette dette fremskridt vil vi gennemgå forbindelserne mellem neuroudviklingsforstyrrelser og forstyrret dendritisk udvikling, idet vi overvejer de potentielle konsekvenser af forstyrrelse for funktionen af ​​neurale netværk. De mekanismer, der ligger til grund for ændringer i dendritisk og synaptisk tæthed i neuroudviklingsforstyrrelser, vil blive udforsket, især med fokus på de mekanismer, der viser løfte om terapeutisk intervention.

2. Afbrudt neuronal arborisation ved neurodevelopmental lidelser

Neuronalmorfologi er en væsentlig determinant forneuronalforbindelse og normal hjernefunktion [4,5]. Det dendritiske forgreningsmønster, såvel som dendritiske og rygsøjlens tæthed, størrelse og morfologi, bestemmer effektiviteten af ​​den synaptiske inputtransmission, integration og behandling [5,6]. Mange neuroudviklingspatologier udviser dendritiske og rygsøjleabnormiteter, opsummeret i figur 1 [7-10]. For eksempel rapporterede post-mortem hjerneundersøgelser fra autistiske patienter reduceret dendritisk forgreningskompleksitet i hippocampus CA1 og CA4 regioner [11], en reduktion i antallet af dendritter i den dorsolaterale præfrontale cortex [12] og øgede rygsøjlens tætheder i cortical pyramidale. neuroner [13]. Dendritiske abnormiteter er et kernetræk ved syndromer såsom Downs syndrom, Rett syndrom, fragilt X-syndrom og phenylketonuri; patienter viste et reduceret antal og længde af dendritiske arbors samt abnorm morfologi og antal dendritiske rygsøjler i hjernebarken (gennemgået i [14]). Lidelser som epilepsi og traumatiske hjerneskader (TBI), hvor excitotoksicitet er involveret, er også blevet forbundet med afvigende dendritisk rygsøjlestruktur og fordeling [15]. Post-mortem-rapporter fra patienter med epilepsi viste nedsat dendritisk forgreningskompleksitet, færre grene samt nedsat rygsøjlens tæthed og dendritisk hævelse i lag III kortikale pyramidale neuroner [16]. Dendritiske varicositeter og tab af dendritiske rygsøjler er blevet observeret i hippocampus hos disse patienter [17]. Perinatal hypoxisk/iskæmisk hjerneskade kan resultere i langvarige neurologiske defekter eller død hos den nyfødte (gennemgået i [18]). Dyreforsøg har vist, at hypoxisk-iskæmiske hændelser fører til tab af dendritiske rygsøjler, fremkomst af dendritiske varicositeter, reduceret dendritisk længde og dendritisk forgrening i pyramidale pyramidale neuroner hos rotter [19,20] og fårekortikale og subkortikale neuroner [21-24] .

Figur 1. Skematisk diagram, der opsummerer sygdomsrelaterede ændringer i dendritisk arborisering og rygsøjledannelse. En neurotypisk neuron udarbejder kompleks forgrening og lange og talrige dendritter. Den udvikler også relativt stabile og modne rygsøjler. Personer med ASD viser ofte reduceret dendritisk forgreningskompleksitet og øget tilstedeværelse af umodne/tornede rygsøjler og øget rygsøjlens tæthed. Neuroner fra patienter med skrøbelig X og Rett syndrom har vist sig at vise kortere og mindre rigelige dendritter og unormalt lange og tynde rygsøjler med øget tæthed. Hos patienter med epilepsi er neuroner blevet observeret at danne kortere og mindre forgrenede arbors, der ofte viser varicosities og forvrænget rygsøjle, og rygsøjlens tæthed er også nedsat. Neuroner fra skizofrene individer viser nedsat rygsøjlestørrelse og unormale rygradhalse, mindre somas og et reduceret antal dendritter. Hos forsøgspersoner med hypoxi/iskæmi eller TBI udviklede neuroner færre og kortere dendritter, med varicositeter og forsnævringer og viste reduceret rygsøjlens tæthed og tilstedeværelsen af ​​unormale rygsøjler. Nedsat dendritisk længde og forgrening samt rygsøjletab er blevet observeret i neuroner fra patienter med AD og PD. AD—Alzheimers sygdom, ASD—autismespektrumforstyrrelse, PD—Parkinsons sygdom, TBI—traumatisk hjerneskade.

3. Neuronal arborisation og synapsedannelse som en del af cortical Circuit-dannelse

De tidligste kortikale kredsløb hos mennesker dannes i prælaten ved svangerskabsuge 5 [25-28]. Neuroner i prælaten skaber primitive og midlertidige synaptiske forbindelser med tilstødende celler, der fungerer som provisoriske mål, indtil migrerende neuroner ankommer for at danne mere stabile forbindelser. Disse præpladeneuroner er også de første neuroner, der rager uden for hjernebarken. Efterhånden som de kortikale laminae udvikler sig, genererer neuroner kort- og langdistanceforbindelser for at skabe lokale og globalt forbundne neurale netværk. Udviklingsprocesser efter migration og differentiering resulterer i første omgang i overdrevneneuronalarborisering og synaptisk forbindelse. Disse kræver forfining, først ved spontan aktivitet og senere ved ydre stimuli-afhængig aktivitet, for at danne og etablere modne neurale kredsløb [29]. Spontanneuronalaktivitet er nødvendig for den indledende udvikling af forbindelse, og den når hjernebarken gennem den thalamocorticale vej, selv før den radiale migration af corticale neuroner er afsluttet [30]. Seminale undersøgelser udført i det visuelle system af prænatale katte viste, at blokering af spontan affyring af aktionspotentialer før øjenåbning svækkede normal axonterminal forgrening af retinale ganglieceller [31] og af thalamocortical pathway neuroner, hvilket førte til den afvigende dannelse af okulær dominans kolonner i den primære visuelle cortex [32]. I den udviklende muse somatosensoriske cortex, før nogen sensorisk stimuli kan modtages, resulterer fraværet af spontan aktivitet, der stammer fra thalamus, i kortikale hyperexcitable kredsløb og afvigende udvikling af funktionelle søjlestrukturer [33].

Efterhånden som hjernen modnes og begynder at modtage sensoriske input, varierer antallet, typen og styrken af ​​synapser som følge afneuronalaktivitet. Denne neuronale aktivitet muliggør ikke kun tilføjelsen af ​​unik information i neuronale mønstre, men fremmer også kredsløbsforfining og er afgørende for udviklingen af ​​modne kredsløb. Efter fødslen er dendritisk morfogenese særligt modtagelig for aktivitetsafhængige input, og det er afgørende at bestemmeneuronaldendritisk struktur og typen af ​​forbindelser, der skal etableres [34]. Derudover kan dendritiske grene omdannes som reaktion på skader forårsaget af skade eller sygdom. Evnen til at omforme og tilpasse sig forandringer kaldes plasticitet, og den har vist sig at være til stede gennem hele voksenlivet [35,36].

I løbet af de første 18 måneder af livet stiger hastigheden af ​​dendritisk morfogenese og synaptogenese, og udviklingsprocesser såsom erfaringsafhængig synapse-ombygning og beskæring nærmer sig en kritisk periode, hvor forkert timing og hastighed er blevet foreslået at føre til udviklingen af ​​adskillige neuro-udviklingsmæssige lidelser [26,37,38]. Dendritisk og synaptisk beskæring er drevet af et samspil mellem neuroner, mikroglia og astrocytter [39]. Beskæring sker i to faser: direkte efter fødslen - tidlig barndom - for at sikre den korrekte dannelse af sensoriske kredsløb; og under overgangen fra barndom, ungdom og voksenliv til at ombygge kredsløb involveret i højere kognitive funktioner inklusive selvregulering [39,40]. Unormal beskæring fører til afvigende dendritisk arborisering og synaptisk funktion.

Interessant nok ser det ud til, at dendritmodning og udtryk for adfærdssymptomer på nogle neuroudviklingsforstyrrelser er tidsmæssigt korreleret [41]. For eksempel matcher debut af autismespektrumforstyrrelser (ASD) med den dendritiske vækst og arborisering, der forekommer i den tidlige barndom [42], og udtryk for ADHD-symptomer i midten og slutningen af ​​barndommen og skizofreni i den sene teenageår med dendritisk og synaptisk beskæring [40,41]. ASD-patologi er blevet forbundet med forstyrret excitatorisk/hæmmende balance og unormal forbindelse mellem højere ordens associationsområder [43]. Da ASD ofte er ledsaget af en øget hjernestørrelse i løbet af de første 3 leveår, er det blevet postuleret, at det kunne skyldes en dendritisk overvækst eller mangel på beskæring og vedligeholdelse af normale celleantal [42]. ADHD og Tourettes syndrom optræder sent i barndommen og er karakteriseret ved en mangelfuld forbindelse i neurale kredsløb forbundet med selvregulering og hæmmende kapacitet. Patienter med ADHD har også vist sig at nå maksimal kortikal tykkelse senere end deres neurotypiske modstykker [44]. Den typiske begyndelse af skizofreni opstår i ungdomsårene eller ung voksen alder. Hos skizofrene patienter under puberteten forekommer kortikal udtynding i et hurtigere tempo og strækker sig til naboregioner sammenlignet med aldersmatchede kontroller [45]. Årsagen til den overdrevne udtynding er blevet foreslået at være enten på grund af reduceret dendritisk forgrening og nedsat celleantal, eller mere almindeligt på grund af overdreven synaptisk beskæring eller uregelmæssig synaptisk ombygning [46,47]. Ud fra disse oplysninger kan vi konkludere, at en manglende opretholdelse af korrekt dendritisk modning fører til unormalneuronalfunktion og kredsløbsetablering, hvilket i sidste ende resulterer i udvikling af atypiske adfærdssymptomer forbundet med neuroudviklingsforstyrrelser. I denne sammenhæng er det vigtigt nu at overveje den specifikke timing af dendritiske modningshændelser og de signaleringsmekanismer, der understøtter dem.

4. Udviklingstidslinje og regulering af neuronal arborisering og synapsedannelse

Morfologien af ​​modne neuroner er karakteriseret ved de mange stærkt forgrenede processer, der strækker sig fra cellekroppen. Disse neuritter strækker sig oprindeligt på lignende måde, før specialisering, ind i axoner og dendritter, med rygsøjledannelse en del af den sene dendritiske specialisering i spiny neuroner [2,3,8]. Faser af dendritisk arborisering kan opsummeres som (i) vækst (karakteriseret ved en indledende langsom fase og den efterfølgende hurtige forlængelse), efterfulgt af (ii) dynamisk forlængelse og tilbagetrækning, der fører til en sidste periode med (iii) dendritstabilisering (Figur 2) ) [2]. Ud over disseneuronal-afhængige processer, er der en længere periode med beskæring, der er særligt afhængig af miljømæssige signaler (gennemgået i [1]). Derfor er der et stereotypt element af dendritisk arborisering, selvom der er variation i timingen af ​​begivenheder mellem individuelle celletyper, hjerneregioner og arter.

Figur 2. Skematisk diagram, der opsummerer den komparative tidsramme, inden for hvilken nøglebegivenheder i dendritisk arborisering forekommer. Dendritisk forgrening begynder med primær grendannelse umiddelbart efterneuronalmigration til sin endelige position. Forgreningsprocesser forekommer derefter for at danne sekundære og tertiære grene, såvel som grenforlængelse. I denne periode er den indledende dannelse af dendritiske rygsøjler og efterfølgende synapser. Reorganisering og stabilisering af de dendritiske grene, rygsøjler og synapser sker relativt sent i udviklingsprocesserne. Den sammenlignende tidsramme for disse begivenheder er vist for mus, får, ikke-menneskelige primater og menneskelige hjerner. E—embryonal dag, GW—gestational uge, P—postnatal dag.

4.1. Progression og timing af dendritudvikling

Data indsamlet fra talrige arter viser et generelt mønster af dendritisk ekspansion i de første leveår, hvor forlængelsen af ​​dendritiske grene og stigende grenkompleksitet korrelerer med synaptisk dannelse. Denne proces stabiliseres før en periode med reorganisering og synaptisk beskæring i den tidlige teenageår, efterhånden som voksne mønstre for arborisering og synaptisk forbindelse etableres (se figur2). Typiske tidlige forgreningsmønstre, visualiseret med Golgi-farvning, viser en enkelt apikal primær dendrit sammen med 3-9 basale dendritter [48]. Disse strækker sig efter afslutningen af ​​migration, med den førende migrationskant, der menes at gå over fra den primære apikale neurit på dette tidspunkt. Skiftet fra migration til dendritisk forlængelse ser ud til, i det mindste hos musen, at være lettet af fjernelse af Sox11-hæmning i den tidlige postnatale cortex [49]. Axonet specialiserer sig generelt fra en basal neurit, mens resten bidrager til det dendritiske træ. I den menneskelige hjerne er den første dendritiske forgrening blevet rapporteret mellem 16-26 ugers svangerskab, stigende op til 36 uger [50,51], og en etableret, men rudimentær, dendritisk struktur er til stede ved termin, med corticale neuroner 30-55 procent af deres maksimale længde [52]. En tilsvarende etableret arborisering er blevet beskrevet som term for ikke-menneskelige primater [53]. I kortikale neuroner ser de basale dendritter ud til at etablere deres kompleksitet tidligere end de apikale dendritter, uden nye grenordener identificeret i basale dendritter efter termin [52]. I musehjernen forekommer disse trin stort set i den første postnatale uge, med forgrening, der stort set svarer til det menneskelige udtryk, omkring postnatal dag (P)7-10 (se sammenlignende data i [49,54–56] som eksempler). Hos fåret, et andet almindeligt dyr til modellering af udviklingsmæssig hjerneskade, begynder dendritisk arborisering i cortex omkring {{0}}.7-0.85 af drægtighed (se data i [21,23,24]).

En analyse af lag V-neuroner i den menneskelige præfrontale cortex tyder på, at der er en hurtig fase af dendritisk ekspansion og forgrening, der fortsætter indtil 5 års alderen [57]. Dette efterfølges derefter af en lang periode med lokal dynamisk reorganisering af de dendritiske grene. Størstedelen af ​​data vedrørende denne periode med dynamisk reorganisering kommer fra gnaver- eller cellekulturundersøgelser, der udforsker de molekylære mekanismer, der regulerer disse stadier af dendritisk arborisering (diskuteret nedenfor). Der findes også et betydeligt arbejde inden for zebrafisk, der udnytter kapaciteten til genetisk forbedret time-lapse-billeddannelse til at fjerne specifikke udviklingsbegivenheder. Mens denne gennemgang primært fokuserer på fund fra pattedyrs hjerne, er zebrafiskedataene en vigtig tilføjelse til feltet og gennemgås i [58]. Data fra musehjernen viser tydeligt dannelsen af ​​primære grene af P10, med den fortsatte udvikling af sekundære og tertiære grene indtil ca. P40 [50]. Variation i dendritisk arborisering mellem kortikale regioner kan påvises i den neonatale menneskelige hjerne, hvor den primære motoriske cortex ser ud til at udvikle sig først (baseret på identifikation af længere dendritter og et større antal dendritiske rygsøjler) [59]. Synaptisk tæthed i de visuelle og auditive regioner synes også at udvikle sig relativt tidligt [60]. I begge mål ser den præfrontale cortex ud til at halte i sin modning, med mindre komplekse dendritiske grene [52] og et reduceret synapsetal i det tidlige liv [60]. Data fra chimpansehjernen viser et lignende modningsmønster: neuroner i den præfrontale cortex fortsætter med at være mindre udførlige indtil efter beskæring af teenagere, selvom de i sidste ende viser mere kompleksitet i deres forgreningsmønster end neuroner i andre corticale regioner [53].

Beviser for kønsforskelle i dendrit-arborisering er begyndt at vokse, fra en blanding af in vivo og in vitro undersøgelser. Disse undersøgelser viser en klart øget kompleksitet inden for de dendritiske arbors af hippocampale neuroner hos hanmus ved P28 sammenlignet med deres kvindelige modstykker [61]. Dette resultat blev replikeret i primærneuronal-glialkulturer fra P0 hippocampusvæv i den samme musestamme og så ud til at være i det mindste delvist østrogenafhængige [61]. Disse forskelle i dannelsen af ​​dendritiske arbors mellem mænd og kvinder kan hjælpe med at forklare de velkendte kønsforskelle i præsentationen og diagnosticeringen af ​​neuroudviklingsforstyrrelser. Mens undersøgelsen af ​​Keil et al. (2017) forbinder disse kønsforskelle med aktivering af østrogenreceptoren [61], en undersøgelse af Beyer og Karolczah (2000) om primær musemidthjerne dopaminergeneuronalkulturer tyder på, at østrogen også kan stimulere væksten af ​​neuroner uafhængigt af

østrogenreceptor, i stedet for at være afhængig af cAMP- og PKA-afledt phosphorylering af CREB [62]. Derudover er der nogle beviser fra museundersøgelser, der tyder på, at kønsforskelle i mikroglial udvikling (medfødt og efterfølgende betændelse) kan bidrage til de observerede forskelle ineuronalarborisering og synapsenummer [63].

4.2. Dendritiske rygsøjler og synaptisk udvikling

Dendritiske rygsøjler er mikroskopiske membranfremspring, der omfatter det receptive postsynaptiske rum af synapser i hjernen [15]. Spines indeholder neurotransmittere, neuropeptider, receptorer, signalmolekyler, ionkanaler og andre proteiner, der deltager i synaptisk transmission. Nydannede dendritter mangler synapser og rygsøjler. Under spinogenese dukker tynde fingerlignende dynamiske fremspring ved navn filopodia op fra dendritiske arbor. Disse filopodier kan danne umodne synapser ved kontakt med axoner; synapser kan forekomme langs hele længden af ​​filopodium og ved dets base og kan modtage flere synapser [64]. Efterhånden som spinogenesen skrider frem, falder filopodialængden og -frekvensen, og dendritter begynder at producere tynde, stubbede og modne svampeformede rygsøjler fra tilbagetrukne filopodier [65].

Dannelse af dendritiske rygsøjler på tornede neuroner følger dendritisk forgrening efter en naturlig forsinkelse, med umodne rygsøjler, der kan påvises på neuroner i den menneskelige hippocampus ved 36 ugers svangerskab, et tidspunkt hvor flere dendritiske grene er til stede [50]. Rygsøjledannelse vil sandsynligvis forekomme endnu tidligere i cortex, da synapser kan detekteres fra så tidligt som 27 uger efter befrugtningen, varierende fra 3-10 synapser/100 um afhængigt af cortical region [60]. Den synaptiske tæthed stiger til et højdepunkt (~60 synapser/100 um) ved omkring 4 års alderen og falder derefter i ungdomsårene til en voksentæthed på ca. 35 synapser/100 um [60]. I musebarken er rygsøjlen tydeligt til stede i umodne tilstande før P10 og er synligt modne af P20 [54]. Synapser kan påvises fra P5 og stiger hurtigt til et stort stabilt antal mellem P10-17 [66]. Mønstrene for synapsedannelse varierer i hele hjernen, begyndende tidligere i de indre kortikale lag (V, VI) sammenlignet med de ydre (II, III), efter indefra-ud-udviklingen af ​​cortex [60].