Optimal rumlig evaluering af en pro rata vaccinedistributionsregel for COVID-19

COVID-19 Vaccines Global Access (COVAX) er et initiativ fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO), der sigter mod lige adgang til COVID-19-vacciner. På trods af potentielle heterogene infektionsniveauer på tværs af et land, kan lande, der modtager tildelinger af vacciner, følge WHO's tildelingsretningslinjer og distribuere vacciner baseret på en jurisdiktions relative befolkningsstørrelse. Ved at bruge økonomisk-epidemiologisk modellering benchmarker vi ydeevnen af ​​denne pro rata-allokeringsregel ved at sammenligne den med en optimal, der minimerer de økonomiske skader og udgifter over tid, herunder en straf, der repræsenterer de sociale omkostninger ved at afvige fra pro rata-strategien. Pro rata-reglen klarer sig bedre, når varigheden af ​​naturlig og vaccine-erhvervet immunitet er kort, når der er befolkningsblanding, når udbuddet af vacciner er højt, og når der er minimal heterogenitet i demografien. På trods af adfærdsmæssig og epidemiologisk usikkerhed, der mindsker ydeevnen af ​​den optimale tildeling, overgår den generelt pro rata vaccinefordelingsreglen.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Nu hvor adskillige vacciner mod coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) har opnået Verdenssundhedsorganisationens (WHO) liste over nødsituationer, beslutter politiske beslutningstagere over hele kloden, hvordan de skal allokere de begrænsede forsyninger inden for deres grænser. Mens vaccinationskampagnen i udviklede lande som USA og Storbritannien er stagneret, står udviklingslandene i Asien og Afrika stadig over for store problemer med vaccineforsyningen. I forventning om dette problem har WHO og andre partnere skabt "COVID-19 Vaccines Global Access" (COVAX) – et initiativ, der sigter mod lige adgang til COVID-19-vacciner. Den videnskabelige litteratur har behandlet spørgsmålet om vaccinetildeling, men det meste af det har fokuseret på demografiske overvejelser inden for én jurisdiktion1-3 eller på global skala4-6. Dette tidligere arbejde har givet vigtige bidrag til debatten. En manglende brik i tildelingsspørgsmålet er imidlertid, hvordan man opdeler begrænsede mængder på tværs af jurisdiktioner (f.eks. stat/provinser, amter/regioner), der kan have forskellige demografiske og epidemiologiske karakteristika. I USA anbefaler National Academies of Sciences, Engineering and Medicine (NASEM), at vacciner allokeres til jurisdiktioner baseret på deres relative befolkningsstørrelse "af hensyn til hurtighed og gennemførlighed"7, og WHO anvender en tilsvarende pro rata distributionsregel med dets COVAX-program8. Lande, hvis vaccinationskampagne afhænger af COVAX-bestemmelser, kan også anvende en tilsvarende pro rata-fordelingsregel inden for deres grænser. I dette papir undersøger vi de økonomiske og epidemiologiske afvejninger af en sådan simpel tildelingsregel for forskellige niveauer af vaccineknaphed. Vi udleder den optimale allokering som et benchmark for at sammenligne med pro rata-reglen, og vi undersøger, hvor robust den optimale allokering er over for ukorrekte adfærdsmæssige (dvs. overholdelse af ikke-farmaceutiske indgreb) og epidemiologiske (dvs. immunitetens varighed) antagelser. Den optimale tildeling efterligner et tilfælde, hvor jurisdiktioner har lov til at handle vacciner indbyrdes, eller COVAX distribuerer vaccinen, så den jurisdiktion, der ville give de største fordele ved vaccinen, opnår den. Selvom pro rata-reglen i teorien ikke kan fungere bedre end den optimalt afledte regel, er dette ikke nødvendigvis sandt i praksis, fordi nøglefaktorer kan være ukendte for politiske beslutningstagere. Vi undersøger også, hvordan forskellige vaccineeffektiviteter – efterligner den brede vifte af effektivitet af de vacciner, der er tilgængelige for distribution (for den nedre og øvre ende af spektret, se henholdsvis 9,10) og den reducerede effektivitet af vacciner, når de står over for nye varianter af bekymring11, 12—påvirke den optimale tildeling. Den benchmark-optimale regel, vi betragter, minimerer de økonomiske omkostninger fra sundhedsrelaterede skader, vaccineudgifter og en brugbarhedsomkostning, der pålægges planlæggeren for at afvige fra pro-rata-reglen. I en verden, hvor to jurisdiktioner er identiske med hensyn til befolkning, vil pro rata-reglen dele det begrænsede udbud ligeligt mellem jurisdiktionerne. Det er dog meget mere sandsynligt, at to jurisdiktioner, selvom de er lige store, har heterogene niveauer af infektioner (f.eks. hvad angår tilfælde) på det tidspunkt, hvor et lands centralregering modtager en tildeling af vacciner. Baseret på tidligere litteratur om rumlig dynamik i sygdomshåndtering kan heterogenitet i infektionsniveauer føre til betydelige afvigelser mellem den optimale rumlige allokering og pro rata-fordelingen, hvilket potentielt kan føre til større økonomiske omkostninger og dårligere offentlige sundhedsresultater (se f.eks. 13).

Mekanismer, der fører til heterogen infektion, omfatter tidspunktet for udbruddet, befolkningens demografiske karakteristika (f.eks. aldersstruktur14 og essentiel arbejdstagerstatus15) og implementering af og overholdelse af forebyggende ikke-farmaceutiske indgreb; se16 for flere detaljer om, hvordan SARS-CoV-2 (dvs. den virus, der forårsager COVID-19) udbredelse kan variere på tværs af rummet. Selvom overholdelse af forebyggende foranstaltninger kan synes uafhængig af vaccinetildeling, påvirker det de indledende betingelser (dvs. betingelserne før vaccinen tildeles landet) og betingelserne for, at de begrænsede forsyninger vil blive tildelt i landet. For eksempel resulterer overholdelse af ly-in-place og rejserestriktioner i ringe eller ingen bevægelse af virussen fra en jurisdiktion til en anden. Når regioner ikke interagerer, viser Brandeau et al.17 for en generel følsom-inficeret-følsom (SIS) model, at den optimale allokering af ressourcer afhænger af adskillige iboende faktorer, herunder størrelsen af ​​populationerne i hver jurisdiktion og niveauet af ressourcer. infektion på tidspunktet for vaccinetildelingen. Når regioner interagerer, viser Rowthorn et al.18, når der ikke er nogen immunitet (dvs. i en SIS-model), at behandlingen fortrinsvis bør rettes mod den region, der har det lavere niveau af infektion. Dette resultat gælder dog kun generelt over hele tidshorisonten, og prioritet kan skifte fra en jurisdiktion til en anden i løbet af et udbrud. Det er vigtigt, at det tidspunkt, hvor prioritet skifter fra en jurisdiktion til en anden, er kritisk, og andre forskere19 har fundet ud af, at manglende skiftepunkt kan føre til suboptimale resultater. Selvom disse resultater indikerer, at en fast pro rata-fordelingsregel er mindre omkostningseffektiv i en SIS-model, er det åbent, om overholdelse af rejserestriktioner gør pro rata-reglen relativt mere omkostningseffektiv i tilfælde af COVID-19 spørgsmål.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Vores resultater illustrerer, at vaccinerne bør tildeles optimalt over tid afhængigt af: (i) hvis jurisdiktionen har et lavere eller højere infektionsniveau på tidspunktet for vaccinetildelingen, (ii) hvis immuniteten er permanent (se Zhou et al.20) ) eller midlertidig (Gersovitz og Hammer21 har allerede påpeget, at den optimale tildeling er betinget af immunitetens varighed), (iii) om der er overholdelse af rejserestriktioner eller ej, (iv) mængden af ​​tilgængelig vaccine og (v) gennemsnitlige demografiske karakteristika for befolkningen (efterligner aldersstruktur og væsentlig arbejdstagerstatus). Vi foretager en forenklet antagelse og proxy-variabilitet i demografi ved at antage, at befolkningen i en jurisdiktion har en højere dødsfaldsratio (f.eks. en ældre befolkning14) eller en højere kontaktrate (f.eks. en befolkning med flere vigtige arbejdstagere15) end den anden . Vi finder, at en pro rata-fordelingsregel – som prioriterer lighed i distribution – yder relativt bedre, når immuniteten er midlertidig, når der er manglende overholdelse af rejserestriktioner, når vaccineudbuddet er højt, og når der er minimal heterogenitet i demografiske karakteristika. På den negative side fører tildeling af en vaccine baseret på en pro-rata distributionsregel generelt til en overudnyttelse i jurisdiktioner, hvor sygdomsprævalensen er højere, en underudnyttelse i jurisdiktioner, hvor sygdomsprævalensen er lavere, og generelt et højere antal kumulative tilfælde . Hvorvidt disse ineffektiviteter opvejer "hastigheden og gennemførligheden"7, der ligger i simple allokeringsregler, er et vigtigt spørgsmål for politiske beslutningstagere. Vores forskning kan hjælpe i den diskussion ved at belyse de afvejninger, der er involveret i sådanne komplekse epidemiologiske, økonomiske og sociale beslutninger, ved at give optimale benchmarks, hvorfra tildelingsregler kan sammenlignes. Mens den optimale tildeling er betinget af en række faktorer nævnt ovenfor, er videnskaben fortsat uafklaret med hensyn til varigheden af ​​immunitet mod SARS-CoV-2, og det er vanskeligt at forudse og efterfølgende estimere, i hvilket omfang befolkninger i forskellige jurisdiktioner overholde rejserestriktioner. På den anden side har pro rata-reglen den fordel, at den er baseret på let observerbare faktorer (dvs. en jurisdiktions befolkningsstørrelse). For at få indsigt i robustheden af ​​optimale og pro rata politikker i nærvær af sådanne usikkerheder, undersøger vi de økonomiske og folkesundhedsmæssige konsekvenser, der kan opstå, hvis vi udformer en optimal politik eller evaluerer ydeevnen af ​​pro rata reglen under et sæt af antagelser om immunitet og compliance, der viser sig at være forkerte.

Vi giver en række bidrag til litteraturen. Først udvikler vi en metode til at vurdere ydeevnen af ​​en pro-rata vaccinefordelingsregel baseret på relativ befolkningsstørrelse: vi udvikler en økonomisk-epidemiologisk model og løser den optimale tildeling af vacciner over tid for at minimere de økonomiske omkostninger fra sundhedsrelaterede skader, vaccineudgifter og en gennemførlighedsomkostning, der pålægges planlæggeren for at afvige fra pro-rata-reglen. Vi sammenligner derefter udfaldet af en sådan optimal regel med udfaldet af pro rata-reglen. Tidligere litteratur, der overvejer de afvejninger, der er forbundet med tommelfingerregler (såsom pro rata-reglen, vi overvejer i dette papir), mener ikke, at afvigelse fra dem medfører potentielle gennemførlighedsomkostninger (se f.eks. 22). For det andet overvejer vi, hvordan udførelsen af ​​en pro-rata-regel påvirkes af overholdelse af forebyggende ikke-farmaceutiske indgreb (dvs. rejserestriktioner) og forskellige demografiske forhold (vi angiver aldersstruktur og væsentlig arbejdstagerstatus). For det tredje, og måske vigtigst af alt, viser vi, at optimale regler generelt er robuste over for forkerte epidemiologiske antagelser (om immunitetens varighed), men at forkerte adfærdsantagelser (om overholdelse af rejserestriktioner) og tilstedeværelsen af ​​demografiske heterogeniteter (i alderen struktur af jurisdiktioner) kan føre til en betydeligt dårligere udførelse af den optimale tildeling (dvs. højere kumulative sager) på trods af, at den stadig generelt overgår pro rata-reglen. Papiret er opdelt som følger. I "Materialer og metoder" detaljerer vi de forskellige typer af interventioner, præsenterer komponenterne i den økonomisk-epidemiologiske model og beskriver den teknik, der bruges til at analysere tildelingsspørgsmålet. "Resultater" præsenterer resultaterne, mens "Diskussion" afslutter papiret.

Materialer og metoder

Vi udvikler en økonomisk-epidemiologisk model til at beskrive dynamikken i SARS-CoV-2. Modellen fanger en situation, hvor et centralt planlægningsorgan (f.eks. centralregeringen) skal beslutte, hvornår og hvor meget af de knappe vacciner, der skal allokeres til to jurisdiktioner, hvor sygdomsbyrden (dvs. infektionsniveauet) er heterogen i det øjeblik, den modtager en tildeling af vaccine. Vi antager, at formålet med den centrale planlægger er at minimere omkostningerne på tværs af begge jurisdiktioner, herunder skader forbundet med sygelighed og dødsfald hos inficerede individer, udgifterne i forbindelse med den farmaceutiske intervention og en bødeomkostning, der efterligner de øgede bearbejdelighedsomkostninger, der påløber for enhver afvigelse. fra pro rata-fordelingsreglen. Dynamikken i SARS-CoV-2 er modelleret ved hjælp af en SEIR epidemiologisk model, som sporer ændringen over tid af de modtagelige (S), eksponerede (E), inficerede (I) og genoprettede (R) populationer for to separate jurisdiktioner (se appendiks A for flere detaljer om kalibrering af modellen). Vi bemærker, at selvom vi generelt taler om disse jurisdiktioner som værende to forskellige stater, kan de meget vel repræsentere to subnationale jurisdiktioner som provinser eller territorier, og endda amter eller regioner inden for en subnational jurisdiktion.

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Modellering af forskellige former for intervention.

Der er to forskellige typer indgreb, vi overvejer: rejserestriktioner og vacciner. Vi antager, at rejserestriktioner påvirker begge jurisdiktioner samtidigt (f.eks. efter ordre fra centralregeringen), og at befolkningerne enten overholder rejserestriktionerne perfekt eller ufuldkomment (for eksempler på optimale lockdown-politikker se f.eks. 23,24). Når compliance er perfekt, interagerer individer i forskellige jurisdiktioner ikke med hinanden, og derfor kan modtagelige individer kun blive smittet ved at være i kontakt med et eller andet inficeret individ i deres egen jurisdiktion. Når overholdelse er ufuldkommen, kan modtagelige individer fra én jurisdiktion også rejse til den anden jurisdiktion, hvor de kan være i kontakt med inficerede individer, eller inficerede individer fra én jurisdiktion kan rejse til den anden jurisdiktion og inficere modtagelige individer dér; dette diskrete skift i antallet af kontakter øger effektivt virusets overførbarhed (se tillæg A flere detaljer). Vi antager, at analysen starter, når den centrale planlægningsmyndighed har modtaget en tildeling af vacciner og vil fortsætte med at modtage en løbende tildeling af vacciner. For overskuelighedens skyld antages mængden af ​​tilgængelig vaccine at være eksogen i forhold til modellen og fastsat over tid, hvilket sandsynligvis er givet de korte tidsrammer, vi overvejer i papiret (4 måneder). Vi overvejer imidlertid forskellige niveauer af vaccinetildelinger eller kapacitet for at undersøge, hvordan forskellige niveauer af vaccineknaphed kan påvirke deres optimale tildeling. I vores model reducerer vacciner puljen af ​​modtagelige individer ved at give dem immunitet mod virussen, da tidlige beviser tyder på, at vacciner kunne være transmissionsblokerende ud over at forhindre alvorlig sygdom25.

Model for sygdomsoverførsel.

Vi bruger en frekvensafhængig26 modtagelig – eksponeret – inficeret – genvundet (SEIR) model, der beskriver dynamikken i COVID-19 i to separate jurisdiktioner i=1, 2 (f.eks. stater/provinser eller amter/regioner ); hver jurisdiktion indeholder en population af Ni-individer, der enten er modtagelige, eksponerede, inficerede eller genoprettede (se fig. 1). Vi overvejer også scenarier, hvor immuniteten er midlertidig (dvs. varer 6 måneder, for flere detaljer se 27), og bruger således også en SEIR-Susceptible (SEIRS) model (for COVID-19 applikationer, se f.eks. 28–31). I sådanne scenarier er de Ri-udvundne individer immune i en gennemsnitlig periode på 1 ω måned. I hver jurisdiktion, i, er de Si-modtagelige individer i kontakt med de Ii-inficerede individer i deres egen jurisdiktion med en hastighed på ii og er i kontakt med de Ij-inficerede individer i den anden jurisdiktion med en hastighed på ij. Vi antager ij=0 (dvs. ingen blanding mellem jurisdiktioner), når der er perfekt overholdelse af rejserestriktioner, og ij > 0 hvis ikke. For at fremhæve rollen af ​​overholdelse af rejserestriktioner og indledende sygdomsbyrde antager vi i første omgang, at kontaktraten er identisk på tværs af jurisdiktioner, hvilket betyder, at 11= 22=ii og 12= 21=ij (yderligere slækker vi på denne antagelse og undersøger optimal allokering, når der er heterogenitet i kontakthastigheden). Vi antager, at der ikke er nogen permanent migration af individer fra en jurisdiktion til en anden (se f.eks. 32) i den forstand, at personer, der ikke overholder rejserestriktioner, ikke permanent flytter til den anden stat, men i stedet rejser til den midlertidigt. En implikation er, at vi antager, at de to jurisdiktioner er tæt nok til, at en sådan rejse og blanding er økonomisk gennemførlig. Vi modellerer kontrolvariablerne for vacciner som ikke-proportionale kontroller, dvs. tilgængelige i en konstant mængde hver måned2,18,33. Ændringen i modtagelige individer er

hvor uVi repræsenterer antallet af individer, der behandles via vaccine i en given tidsperiode (dvs. en måned) i jurisdiktion I, og qV repræsenterer effektiviteten af ​​vaccinen (bemærk, at vi ser på den lave ende af vaccineeffektivitet for at være konservativ; se "Følsomhedsanalyser" for flere detaljer). Vi bemærker, at vores model ikke skelner mellem personer, hvis vaccine er slået fejl, og dem, der slet ikke er blevet vaccineret. Som sådan kan personer med vaccinesvigt blive re-vaccineret i de efterfølgende måneder. Efter at være blevet inficeret, overgår modtagelige individer til den eksponerede klasse Ei, hvor sygdommen forbliver latent i en gennemsnitlig periode på 1 σ, før smitsomhedens begyndelse. Ændringen i antallet af udsatte personer er

Eksponerede individer bliver til sidst smitsomme i en gennemsnitlig periode på 1 +ϕi og kan til gengæld inficere modtagelige individer. Inficerede individer kommer sig enten naturligt fra sygdommen med en hastighed på eller dør af komplikationer relateret til infektion ved en sygdomsinduceret dødelighed på ϕi. I vores basiscase antager vi identiske sygdomsinducerede dødelighedsrater på tværs af jurisdiktioner, dvs. ϕ1=ϕ2=ϕ, men vi undersøger også den optimale allokering, når ϕ1=ϕ2. Væksten af ​​de inficerede individer er

Figur 1. Modelinterventioner og sygdomsoverførselsveje for vores model for COVID-19. De fulde linjer repræsenterer overgangen mellem eller ud af rum, mens de stiplede linjer repræsenterer kontakt mellem modtagelige og inficerede individer. Sorte linjer repræsenterer situationer, der ikke varierer, mens gule linjer repræsenterer nøglefaktorer, som vi varierer i vores model for at se, hvordan de påvirker vores resultater. Den grønne linje repræsenterer vaccinerne, og den røde linje repræsenterer dødelighed.

Den genoprettede population Ri indbefatter individer, der kommer sig naturligt fra sygdommen med en hastighed på og de individer, der med succes vaccineres hver måned (qV uVi); hvis immuniteten er midlertidig (ω > 0), vil en brøkdel af de genvundne forlade dette rum. Vores model skelner ikke mellem vaccine-erhvervet immunitet og naturligt erhvervet immunitet. Antallet af inddrevne personer i Jurisdiktion ændres således iflg

På ethvert tidspunkt har vi Ni=Si + Ei + Ii + Ri, hvilket igen indebærer, at væksten i befolkningen over tid er

I overensstemmelse med meget af den tidligere økonomiske epidemiologiske litteratur21 har vi udeladt naturlige fødsler og ikke-COVID-relaterede dødsfald på grund af vores models korte tidsramme (4 måneder) og antager, at reduktioner i internationale rejser34 effektivt fører til en lukket befolkning (dvs. , er der ingen eksogen import af inficerede individer). Se bilag A for flere detaljer om parametriseringen af ​​den epidemiologiske model.

Modellering af pro rata-fordelingsreglen.

Vi modellerer en pro-rata regel, der favoriserer "hastighed og bearbejdelighed"7. Vi følger NASEM7- og WHO8-principperne og pålægger pro rata-vaccinefordelingen baseret på relativ befolkningsstørrelse. Konkret er reglen for jurisdiktion i det

hvor ¯uV er den begrænsede mængde vaccine, der er tildelt centralregeringen. Når populationsstørrelserne er de samme, vil pro rata-fordelingsreglen opdele de begrænsede doser ligeligt til de to jurisdiktioner.

I de scenarier, hvor vi betragter pro rata-fordelingsreglen, modellerer vi allokeringsreglen som en ulighed, fordi mod slutningen af ​​horisonten efter perioder med vaccinationer kan niveauet af modtagelige i befolkningen være sådan, at det begrænsede udbud af vacciner ikke er et problem. Andre tommelfingerregler er mulige, såsom at allokere alle til den største eller mindste befolkning22, men vi koncentrerer os om den, der i øjeblikket går ind for af NASEM7 og WHO8.

Model for økonomiske omkostninger.

Modellen for økonomiske omkostninger inkluderer skader relateret til sygelighed og dødsfald, omkostninger brugt på vaccinerne og de ovenfor beskrevne bearbejdelighedsomkostninger, der påløber for enhver afvigelse fra pro-rata-reglen. Skader repræsenterer konsekvenser relateret til et midlertidigt handicap forbundet med alvorlige eller kritiske symptomer og tab af liv i de værste tilfælde. Mens vi har valgt at bruge infektioner som den primære indikator for skade, kunne alternativer såsom sygdommens sværhedsgrad også overvejes. Skaderne antages at være lineære og additivt adskillelige på tværs af jurisdiktioner, hvilket betyder, at de er identiske på tværs af individer og på tværs af jurisdiktioner. Den marginale værdi af skader (dvs. skaderne forbundet med én persons død) antages at være konstant over tid og givet af værdien af ​​et statistisk liv (VSL), som US Environmental Protection Agency35 bruger (se bilag A for mere detaljer om parametreringen). Skader opstået som følge af et midlertidigt handicap forbundet med alvorlige eller kritiske symptomer kan sammenlignes med dødsfald via en vis invaliditetsvægt w; Da vi ikke fandt nogen offentliggjorte handicapværdier forbundet med COVID-19, følger vi litteraturen (se f.eks.36) og bruger handicapværdien forbundet med nedre luftvejsinfektioner. Skadefunktionen for jurisdiktion i er

hvor c er skadesparameteren forbundet med smitsomme individer. Mens vi motiverer denne omkostningsparameter med sygdomsrelateret handicap og tab af liv, omfatter andre potentielle veje for omkostninger, der varierer med infektionsniveauet, direkte sundhedsomkostninger37, psykiske lidelser38 eller omkostningerne ved at lukke økonomien ned som reaktion på øgede infektioner39. Vi modellerer et scenarie, hvor den centrale planlægger er fokuseret på tildelingen af ​​vacciner, hvor omkostningerne til udviklingen allerede er afholdt. Dette indebærer, at omkostningerne til udvikling af vaccine allerede er udnyttet (i fagsprog siger vi, at omkostningerne er sunket) og derfor ikke påvirker det centrale planlægningsorgans beslutning. Vi modellerer vaccinationsomkostningerne som lineære, hvor omkostningsparameteren repræsenterer omkostningerne ved at vaccinere et individ. Vaccineomkostningsfunktionen er betegnet cVi(uVi), med i=1, 2. Vi antager, at vaccinationsomkostningerne additivt kan adskilles på tværs af jurisdiktioner, således at vi angiver omkostningerne ved at vaccinere uVi-individer som

hvor cV repræsenterer omkostningerne ved at behandle et individ via vaccine. Bemærk, at kalibrering af omkostningsparameteren er baseret på aktuelle vaccinepriser (se bilag A for flere detaljer om parametriseringen af ​​den økonomiske model), men det kan også repræsentere den omkostning, som den centrale planlægger betaler for at administrere vaccinen. Vi antager, at det centrale planlægningsorgan pådrager sig en gennemførlighedsomkostning, der repræsenterer de sociale (transaktions)omkostninger ved at afvige fra pro rata-reglen (for en anden anvendelse af dette koncept, se 40). Bearbejdelighedsomkostningsfunktionen er:

hvor cA er parameteren forbundet med bearbejdelighedsomkostningen. Når gevinsterne ved at afvige fra pro rata-fordelingsreglen (dvs. en reduktion af skadeserstatning i én jurisdiktion) opvejer omkostningerne (dvs. en stigning i skader i den anden jurisdiktion og de øgede bearbejdelighedsomkostninger), vil den centrale planlægningsmyndighed prioritere denne tildeling, da det vil føre til lavere samlede omkostninger. Ved at indføre pro-rata-reglen ex ante, antager beslutningstageren i det væsentlige, at denne gennemførlighedsomkostning er uendelig. Alt andet lige forventer vi, at tilstedeværelsen af ​​bearbejdelighedsomkostningerne vil skubbe den optimale allokering mod pro-rata-reglen (se Supplerende Fig. S18 i appendiks for en følsomhedsanalyse af vores resultater over for bearbejdelighedsomkostningsparameteren). Derfor, når vi finder afvigelser, er vi nødt til at overveje, at afvigelserne og byttehandelen ville være større, hvis bearbejdelighedsomkostningerne var mindre.

Planlæggerens mål.

I optimal kontrolteori er den bedste eller optimale vej for kontrolvariablerne (her tildelingen af ​​det begrænsede udbud af vacciner) betinget af det centrale planlægningsorgans målsætning. Vi antager, at målet er at minimere de økonomiske skader og omkostningerne ved den farmaceutiske intervention på tværs af jurisdiktioner over tid, snarere end et udelukkende epidemiologisk mål (se f.eks.18). Den objektive funktion er nutidsværdien af ​​skader, udgifter i forbindelse med vaccination og bearbejdelighedsomkostninger over en eksogent bestemt planlægningshorisont (4 måneder). Konkret er planlæggerens mål:

hvor r er den månedlige diskonteringsrente. Planlæggeren løser ligning (10) over et fast tidsinterval, T, underlagt ligning (1), (2), (3), (4) og (5), sammen med begrænsninger på tilgængeligheden af ​​vacciner (uV{ {6}} uV2 Mindre end eller lig med ¯uV), ikke-negativitetstilstande, fysiske begrænsninger på vacciner, indledende sygdomsbyrder i hver jurisdiktion og frie endepunkter (se diskussion om terminale tilstande i næste afsnit). I scenarierne for pro-rata-reglen pålægger vi også lign. (6).

Indledende og terminale forhold.

Sygdomsbyrden i hver jurisdiktion ved begyndelsen af ​​tidshorisonten (dvs. i t=0 når tildelingen af ​​vaccine modtages for første gang) kalibreres ved hjælp af den epidemiologiske model (lign. (1), (2) (3), (4) og (5)). I begyndelsen af ​​udbruddet antager vi, at der i hver jurisdiktion er ét eksponeret individ i en ellers fuldstændig modtagelig befolkning på 10 millioner individer, og at populationer i de forskellige jurisdiktioner overholder rejserestriktioner. Den eneste forskel mellem de to jurisdiktioner er, at udbruddet startede en uge tidligere i jurisdiktion 2. Vi simulerer udbruddet i cirka ni måneder for at give de oprindelige betingelser; se bilag B for flere detaljer. I et senere afsnit viser vi også heterogenitet i demografiske karakteristika (ved at variere tilfælde-dødsfaldsforhold og kontakthastighed), og vi ændrer de indledende betingelser i overensstemmelse hermed under forudsætning af en identisk timing i udbruddet af sygdommen. Vi pålægger ingen betingelser for antallet af modtagelige, udsatte, inficerede og helbredte individer ved slutningen af ​​planlægningshorisonten; i tekniske termer siger vi, at tilstandsvariablerne er frie (se bilag B for flere detaljer). Under vores frie endepunktsbetingelser er der en transversalitetsbetingelse (dvs. en nødvendig betingelse for, at vaccinetildelingen er optimal) for hver tilstandsvariabel, der kræver produktet af tilstandsvariablen (Si, Ei, Ii, Ri eller Ni) og dens tilsvarende costate-variabel (dvs. skyggeværdien eller omkostningen, der er forbundet med tilstandsvariablen) er lig nul. Derfor, ved slutningen af ​​tidshorisonten, er enten tilstandsvariablen lig med nul, skyggeværdien forbundet med tilstandsvariablen er lig med nul, eller begge dele. Under alle omstændigheder garanterer det, at tilstandsvariablerne er frie, at terminalniveauerne for tilstandsvariablerne er optimalt bestemt. En anden mulig antagelse kunne være, at vi over et fast interval finder den optimale politik således, at der for enden af ​​horisonten er en given procentvis reduktion af smittede eller modtagelige individer. Vores tilgang bygger på dette mere begrænsede scenarie.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Resultater

For at vurdere ydeevnen af ​​pro-rata-reglen i forhold til de optimale tildelinger af vacciner over tid, løser vi numerisk det optimale kontrolproblem på tværs af tre forskellige scenarier: ingen kontroller, optimal vaccineallokering og pro-rata vaccineallokering. Vi undersøger, hvordan man allokerer vacciner ved at kortlægge de forskellige allokeringsregler for forskellige immunitet – rejserestriktioner – og kapacitetsscenarier. Enhver afvigelse fra pro-rata-reglen er optimal på trods af, at der pådrages bearbejdelighedsomkostninger. Efterhånden som bearbejdelighedsomkostningsparameteren cA går til nul, bliver problemet lineært i kontrollerne, hvor de optimale allokeringer i lineære problemer følger enkeltstående løsninger. Vi bruger pseudospektral kollokation til at løse den optimale dynamik af vaccine og infektion over tid, hvilket konverterer det kontinuerlige tidsoptimale kontrolproblem til en begrænset ikke-lineær programmeringsproblemløsning for koefficienterne for de tilnærmende polynomier ved kollokationsknuderne (se 41,42) for andre applikationer, og se appendiks B for flere detaljer om denne teknik). Vi præsenterer resultaterne for vores foretrukne specifikation af parametrene (dvs. efter, hvad der blev estimeret i litteraturen; se detaljer i appendiks A) og for det tilfælde, hvor immuniteten er permanent, og det tilfælde, hvor immuniteten er midlertidig. Vi detaljerer udførelsen af ​​pro-rata-reglen i forhold til den optimale tildeling (fremover den optimale afvigelse) baseret på, om populationerne i de forskellige jurisdiktioner er i overensstemmelse med rejserestriktioner eller ej, og for forskellige niveauer af vaccinekapacitetsbegrænsninger. Den samlede tilgængelige mængde vaccine i en given tidsperiode (dvs. en måned; ¯uV) er baseret på en vis procentdel (5 %, 10 % eller 15 %) af den samlede befolkningsstørrelse. Vi fokuserer vores analyse på det tidsrum, hvor knapheden af ​​vaccinebegrænsningen er bindende, da når først begrænsningen løsner sig, bliver spørgsmålet om tildeling oplagt. Vi undersøger yderligere, hvordan to nøgleparametre påvirker disse resultater og fokuserer til sidst på tilfælde, hvor nøgleparametre er ukendte for den politiske beslutningstager.

Basiscase: når beslutninger træffes med perfekt viden.

Sammenlignet med en pro-rata vaccinefordeling prioriterer den optimale tildeling den jurisdiktion, der har det laveste initiale infektionsniveau (dvs. tilstand 1, i blåt, i fig. 2). Amplituden af ​​den optimale afvigelse og antallet af gange prioritet skifter optimalt fra en jurisdiktion til en anden er scenariespecifik og afhænger af rejserestriktioner (se fig. 2 og supplerende fig. S1), vaccinekapacitet (se supplerende fig. S2) , S3, S4 og S5), immunitetslængde (se Supplerende Fig. S6 og S7) og demografiske karakteristika (se Supplerende Fig. S11, S12, S13 og S14). Lignende resultater på det optimale skiftepunkt blev fundet i Ndefo Mbah og Gilligan19. Befolkningsbevægelser fra en jurisdiktion til en anden (dvs. når den politiske beslutningstager observerer manglende overholdelse af rejserestriktioner, eller når ingen er pålagt) mindsker den strukturelle heterogenitet i systemet. Som et resultat heraf klarer pro rata-reglen relativt bedre, når populationer blandes med hinanden (se fig. 2 for, hvornår immuniteten er permanent og se Supplerende Fig. S1 for, hvornår immuniteten er midlertidig), selvom blandingen af ​​populationer har en negativ sundhedspåvirkning fordi der i gennemsnit opstår flere kontakter. Uanset om populationer blandes eller ej, og uanset om immunitet er midlertidig eller permanent, indebærer en højere vaccinekapacitet en relativt mindre afvigelse fra pro-rata-reglen, hvilket betyder, at et højere vaccineudbud øger den relative ydeevne af pro-rata-reglen. (se Supplerende Fig. S2 og S3 for det tilfælde, hvor immuniteten er permanent; se Supplerende Fig. S4 og S5 for det tilfælde, hvor immuniteten er midlertidig).

Interessant nok afhænger hvordan midlertidig immunitet påvirker den relative ydeevne af pro-rata-reglen af, om befolkningerne fra jurisdiktionerne interagerer eller ej. Når befolkninger ikke blandes (dvs. overholder rejserestriktioner), har midlertidig immunitet ringe effekt på dens ydeevne (se Supplerende Fig. S6; det øger en smule frem og tilbage bevægelse af ressourcer mellem jurisdiktioner), men når befolkninger blandes (dvs. , ikke overholder rejserestriktioner, eller når ingen er pålagt), dæmper det yderligere den strukturelle heterogenitet i systemet, da infektions- og genopretningsniveauet i begge jurisdiktioner til sidst vil nå det samme positive steady-state niveau (husk den eneste heterogenitet i system er den indledende sygdomsbyrde i basistilfældet, se Supplerende Fig. S7). I sidstnævnte tilfælde indebærer midlertidig immunitet, at pro rata-reglen fungerer relativt bedre. Mens den pro-rata-regel, vi bruger, per definition prioriterer fordelingslighed, er den optimale tildeling af vacciner, vi udleder som benchmark, ulige set ud fra et ressourceallokeringsperspektiv. I stedet har den en tendens til at udligne de nuværende infektionsniveauer på tværs af jurisdiktioner, hvilket betyder, at den prioriterer ligeværdige resultater. Som et resultat fører disse optimale omkostningsminimerende afvigelser fra pro rata-reglen til mere ulighed i det kumulative infektionsniveau, mens pro-rata-reglen fører til mere lighed i det kumulative infektionsniveau (se Supplerende figurer S8, S9 og S10 når vaccinekapaciteten er henholdsvis 5 %, 10 % og 15 %).

Figur 2. Vaccinetildeling med og uden overholdelse af rejserestriktioner. Ændring over tid i de optimale og pro rata-allokeringer (A, B) og de tilsvarende infektionsniveauer (C, D) for tilstand 1 (i blåt, den oprindeligt lavest belastede tilstand) og tilstand 2 (i rød, den oprindeligt højeste- belastet tilstand) afhængigt af, om der er overholdelse af rejserestriktioner (A, C) eller ej (B, D) i det tilfælde, hvor vaccinekapacitetsbegrænsningen er 10 %, og immuniteten er permanent. Bemærk den skiftende y-akse i paneler (C) og (D) for bedre at fremhæve infektionsniveauerne.

Indførelse af heterogenitet i de demografiske karakteristika af jurisdiktionerne påvirker også den relative præstation af pro-rata-reglen. Hvis nogle jurisdiktioner i gennemsnit har en ældre befolkning, forventer vi, at SARS-Cov-2 har et højere dødsfald i den pågældende jurisdiktion14. Disse forskelle i aldersstrukturen fører til, at den optimale tildeling favoriserer endnu mere den mindst inficerede jurisdiktion, som også er den mest sårbare (dvs. med flere ældre individer) af de to populationer, fordi fordelene ved vaccination ikke længere er homogene på tværs af jurisdiktioner (se Supplerende Fig. S11 for, hvornår immuniteten er permanent, og se Supplerende Fig. S12 for, hvornår immuniteten varer 6 måneder). Når den ene jurisdiktion har flere vigtige arbejdstagere end den anden (for flere detaljer om, hvordan risikoen for infektion er erhvervsafhængig, se 15), prioriteres jurisdiktionen med en højere kontaktrate (dvs. med flere vigtige arbejdstagere) i næsten alle tilfælde (se Supplerende Fig. S13 for, hvornår immuniteten er permanent og se Supplerende Fig. S14 for, hvornår immuniteten varer 6 måneder). Overordnet set betyder det at indføre heterogenitet i tilfælde af dødsfald, at målretning mod de mest sårbare (dvs. ældre individer eller mere væsentlige arbejdstagere) jurisdiktion er at foretrække, og som sådan svækker disse kilder til heterogenitet den relative ydeevne af pro-rata-reglen. På den anden side, når der er minimal heterogenitet i aldersstrukturen og antallet af væsentlige arbejdere på tværs af jurisdiktioner, klarer den pro rata-fordeling sig relativt bedre.

Når beslutninger skal træffes uden fuldkommen viden.

Der er betydelig usikkerhed forbundet med immunitetens varighed (dvs. om den er permanent eller midlertidig), og i hvilket omfang befolkninger overholder rejserestriktioner. Et argument for pro-rata-reglen er, at usikkerhed i disse parametre gør den optimale allokering umulig at opnå. Denne usikkerhed er endnu ikke løst, og offentlige sundhedsmyndigheder er nødt til at vælge vaccinetildelinger baseret på potentielt ukorrekte antagelser. Vi sammenligner robustheden af ​​den optimale rumlige allokering med pro-rata-reglen. Per definition minimerer den optimale fordeling nutidsværdien af ​​de helbredsrelaterede skader og de samlede udgifter (inklusive vaccineudgifter og brugbarhedsomkostninger på grund af afvigelserne fra pro rata-reglen), og dermed når den er baseret på korrekte forudsætninger. det kan ikke gøre det værre på denne dimension end pro-rata-reglen. Vi måler robusthed ved først at indsætte den optimale løsning under ét sæt antagelser i sygdomsdynamikken under et andet sæt og beregne ændringerne i de samlede udgifter (dvs. den farmaceutiske intervention og omkostningerne til brugbarhed) og de offentlige sundhedsresultater (kumulative tilfælde) over tid. Vi beregner derefter afstanden mellem disse ændringer i procent til den optimale løsning, der er udledt under de "korrekte" antagelser (repræsenteret ved punktet (0, 0) i fig. 3). Antag for eksempel, at immuniteten er permanent, og at der er perfekt overholdelse af en rejserestriktion (fig. 3A). Vi udleder den optimale politik under disse antagelser og bruger den til at måle robustheden af ​​de optimale politikker, der er afledt under antagelser om, at immuniteten er midlertidig og/eller der er manglende overholdelse. Pro-rata-reglen, der er baseret på observerbare faktorer, sammenlignes derefter med de forkert anvendte optimale politikker. Fortsætter med ovenstående eksempel, hvor immuniteten er permanent, og der er perfekt overholdelse af en rejserestriktion (fig. 3A), hvis den optimale allokering er udledt under den antagelse, at der er permanent immunitet, men manglende overholdelse af en rejserestriktion (stjernemarkør i fig. .3A), så observerer vi ca. 0.1 % stigning i det kumulative antal sager på tværs af jurisdiktioner og et fald på 50 % i kumulative udgifter. Vi illustrerer sagen for 10 % knaphed nedenfor og inkluderer andre knaphedssager i appendiks C.

Selvom praktiserende sundhedspersonale kan være forpligtet til at træffe allokeringsbeslutninger baseret på ufuldstændige oplysninger, og dette forringer ydeevnen af ​​den optimale tildeling, overgår den optimale tildeling stadig pro-rata-reglen i de fleste tilfælde. Når demografiske karakteristika er homogene på tværs af jurisdiktioner, finder vi samlet set, at immunitetslængde har en mindre indflydelse på både økonomiske og epidemiologiske resultater end overholdelse af rejserestriktioner (sammenlign afstanden fra oprindelsen mellem plusserne og stjernerne i fig. 3). Det er vigtigt, når der er overholdelse af rejserestriktioner, præsterer pro rata-reglen dårligere end nogen af ​​de optimale tildelinger, mens den klarer sig relativt godt, når der ikke er overholdelse af rejserestriktioner. På tværs af den økonomiske dimension (udgifter) finder vi for eksempel, at det at antage overholdelse, når der i virkeligheden er meget lidt, fører til større udgifter (husk på, at pro rata-reglen har lavere udgifter end de optimale politikker, fordi den centrale planlægger er ikke pådrage sig omkostningerne ved at afvige fra tildelingen). Samtidig ser vi større kumulative tilfælde, når det modsatte gør sig gældende, det vil sige, at der ikke antages overholdelse, når der faktisk er overholdelse. Der er dog mere nuancerede bytteforhold (sammenlign f.eks. stjernernes position på tværs af panelerne i fig. 3), og i nogle tilfælde kan den kombinerede effekt af forkert antagelse af den forkerte immunitet og overensstemmelse opveje nogle afvigelser (f.eks. se fig. 3C), mens resultaterne i andre tilfælde er domineret af manglende overholdelse af rejserestriktioner (se f.eks. fig. 3A). Variation af knaphedsniveauet ændrer ikke resultaternes kvalitative karakter (se Supplerende Fig. S15 og S16 for, hvornår vaccinekapaciteten er henholdsvis 5 % og 15 %), bortset fra én anomali, hvor pro-rata-reglen ikke altid klarer sig dårligere under antagelser om overholdelse af rejserestriktioner (Supplerende Fig. S16).

Figur 3. Robusthed af epidemiologiske og økonomiske resultater under forskellige scenarier, når kilden til heterogenitet er tidspunktet for udbruddet (udbruddet startede tidligere i en jurisdiktion). Procentvis ændring i udgifter (y-aksen) og procentvis ændring i kumulative tilfælde (x-aksen) fra den optimale allokering for forskellige scenarier for immunitetsrejserestriktioner, og når vaccinekapaciteten er 10 %. X-aksen repræsenterer små procentvise ændringer, men når de skaleres op til befolkningsniveauet, omsættes virkningerne til betydelige forskelle i folkesundhedsresultater.

Figur 4. Robusthed af epidemiologiske og økonomiske resultater under forskellige scenarier, når kilden til heterogenitet er forholdet mellem tilfælde og dødsfald. Procentvis ændring i udgifter (y-aksen) og procentvis ændring i kumulative skader (x-aksen) fra den optimale allokering for forskellige scenarier for immunitetsrejserestriktioner, og når vaccinekapaciteten er 10 %. Bemærk, at sammenlignet med Supplerende Fig. S17 giver brugen af ​​kumulative skader i denne figur en mere nøjagtig skildring af situationen, fordi sager på tværs af jurisdiktioner ikke er homogene, når forholdet mellem sager og dødsfald er anderledes.

Vi undersøger også robustheden af ​​de optimale tildelinger, når de demografiske karakteristika er heterogene på tværs af jurisdiktioner. Når jurisdiktioner har et andet forhold mellem sager og dødsfald, fungerer pro rata-reglen bedre end de optimale tildelinger, når man betragter sager som det vigtigste sundhedsresultat (Supplerende Fig. S17). Denne tilgang er imidlertid vildledende, fordi når dødsfaldsraterne er heterogene på tværs af jurisdiktioner, er det kumulative samlede antal sager (alle jurisdiktioner tilsammen) et dårligt resultatmål, da en sag ét sted ikke svarer til en sag i en anden jurisdiktion. I denne indstilling giver sygdomsbyrden og kumulative skader en mere præcis skildring af situationen. Faktisk, mens pro-rata-reglen overgår de optimale tildelinger med hensyn til kumulative sager, klarer den sig betydeligt dårligere, når man overvejer kumulative skader. Vi finder generelt, at de optimale tildelinger overgår pro-rata-reglen i alle betragtede scenarier (fig. 4). Te nuancen i at fokusere på tilfælde eller sygdomsbyrde fremhæver vigtigheden af, at beslutningstagere er specifikke med hensyn til deres mål: forebyggelse af tilfælde, uanset sværhedsgraden, eller forebygge et vist mål af sygdomsbyrde? Når målet er sidstnævnte, som vi antog i denne artikel, klarer den simple allokeringsregel betydeligt dårligere, fordi den ikke tager højde for prioriteringen af ​​visse grupper af individer (f.eks. ældre individer). Demografisk heterogenitet har en betydelig indflydelse på den optimale vaccinetildeling (sammenlign Supplerende Fig. S11 med Fig. 2 og Supplerende Fig. S12 med Supplerende Fig. S1). Ved sammenligning af fig. 3 og 4, kan vi se, at indførelsen af ​​heterogenitet i forholdet mellem tilfælde og dødsfald gør pro-rata-reglen relativt dårligere end de optimale tildelinger, selv når de optimale tildelinger er baseret på forkerte antagelser (dette var ikke altid tilfældet i fig. 3) ). Dette fremhæver, at mens i visse tilfælde, hvor befolkningsdemografien er homogen på tværs af jurisdiktioner, store heterogeniteter i demografiske karakteristika virkelig kan formindske ydeevnen af ​​pro-rata-reglen og skræddersyet optimal, kan tildelinger føre til en væsentlig fordel for folkesundheden.

Figur 5. Robusthed af epidemiologiske og økonomiske resultater under forskellige scenarier, når kilden til heterogenitet er kontakthastigheden. Procentvis ændring i udgifter (y-aksen) og procentvis ændring i kumulative tilfælde (x-aksen) fra den optimale allokering for forskellige scenarier for immunitetsrejserestriktioner, og når vaccinekapaciteten er 10 %.

Når jurisdiktioner har en anden kontaktstruktur – for eksempel fordi en jurisdiktion har flere væsentlige arbejdere15 – gælder det samme mønster som i fig. rata-reglen, mens pro-rata-reglen generelt klarer sig bedre end de optimale tildelinger baseret på forkerte oplysninger, når der er manglende overholdelse af rejserestriktioner (fig. 5). Sammenlignet med basistilfældet i fig. 3 er en vigtig forskel at bemærke skalaen af ​​akserne. På tværs af den økonomiske dimension (udgifter) ændrer tildelingsbeslutningen sig betydeligt afhængigt af, om jurisdiktionerne overholder rejserestriktioner eller ej, hvilket betyder store variationer i bearbejdelighedsomkostninger og dermed udgifter (se Supplerende figurer S13 og S14). Sammenlignet med figur 3 om sundhedsdimensionen (kumulative tilfælde) ser vi, at de helbredsmæssige konsekvenser af ukorrekte oplysninger er betydeligt højere, når der er nogle heterogeniteter i kontaktstrukturen, og at pro-rata-reglen generelt fungerer næsten lige så godt som en optimal allokering. baseret på forkerte oplysninger.

Følsomhedsanalyser.

Det foregående afsnit overvejer robustheden af ​​optimale tildelinger til forkerte antagelser om parametre (f.eks. antagelse af permanent immunitet, mens den faktisk er midlertidig). Offentlige sundhedsembedsmænd vil også gerne vide, hvor meget optimale tildelinger ændres, når parametrene ændres (f.eks. fordi vaccineeffektiviteten er lavere mod en ny stamme af virussen). Vi behandler disse spørgsmål i dette afsnit. Mens begge sæt analyser adresserer parameterusikkerhed, kan du i dette afsnit overveje, at usikkerheden er løst, før de offentlige sundhedsmyndigheder skal foretage vaccinetildelingen, mens usikkerheden i det foregående afsnit ikke blev løst, og sundhedsmyndighederne skulle vælge allokeringer baseret på potentielt forkerte forudsætninger.

To nøgleparametre i vores analyse er omfanget af bearbejdelighedsomkostningerne (cA i ligning (9)) og niveauet af vaccineeffektivitet (se bilag C for flere detaljer). Mens påtvingelse af pro-rata-reglen ex-ante implicit betyder, at omkostningerne ved at afvige fra den er uendelige, er den i praksis sandsynligvis begrænset, men svær at kvantificere, da den afhænger af logistiske, politiske og kulturelle faktorer. Vi undersøger følsomheden af ​​vores resultater ved at finde optimal vaccineallokering over en række værdier. Vi finder større afvigelser af pro-rata-reglen ved lavere bearbejdelighedsomkostninger, hvilket resulterer i større forskelle i kumulative tilfælde, og mindre afvigelser, når bearbejdelighedsomkostningsparameteren stiger (Supplerende Fig. S18A-D). Specifikt finder vi, at når omkostningerne er i nærheden af ​​VSL (c i ligning (7) og Supplerende Fig. S18 sorte linje repræsenterer VSL), at planlæggeren ikke længere afviger fra pro-rata-reglen. Base-case-parameteren for vaccineeffektivitet, vi brugte i papiret, er baseret på estimater af influenzavaccinen43 (se appendiks A for flere detaljer) og repræsenterer et konservativt estimat svarende til de lavere effektivitetsvacciner, der er opført til nødbrugsliste af WHO (dvs. Sinopharm COVID-19-vaccine, se f.eks.9). Beviser fra andre COVID-19-vacciner (f.eks. Pfizer/BioNTech- og Moderna-vacciner) tyder på, at effektiviteten kunne være betydeligt højere end vores basisscenarie10, men beviser tyder på, at vaccinens effektivitet er lavere mod nye varianter (f.eks. Delta11 og Omicron12 varianter). Ud over ovenstående immunologiske motiver for denne følsomhedsanalyse er der også en vigtig modelleringsmotivation for den. I dette papir har vi gjort den forenklede antagelse, at kun modtagelige personer kan modtage en vaccine, mens det i praksis tydeligvis ikke er tilfældet. At inkorporere denne ændring i vores model ville betyde, at kun en brøkdel af alle tilgængelige vacciner effektivt ville arbejde på at reducere den modtagelige klasse, hvilket i det væsentlige oversættes til en reduktion af vaccinens effektivitet. Når man varierer effektiviteten af ​​vaccinen, finder vi, at jo mere effektiv en vaccine er, jo mere vil en central planlægger ønske at afvige fra pro rata-reglen (i blåt; Supplerende Fig. S19A–D). Som et resultat af denne større afvigelse ser vi en større forskel med hensyn til reduktionen i kumulative tilfælde (i rødt; Supplerende Fig. S19A–D).

Diskussion

Nylige undersøgelser har diskuteret, hvordan en vaccine mod coronavirus-sygdommen (COVID-19) bør fordeles inden for et geografisk område (se f.eks. 1-3) og på globalt plan (se f.eks. 4-6). Med udgangspunkt i den rumlig-dynamiske litteratur inden for epidemiologi bidrager vi til dette arbejde ved at behandle spørgsmålet om at distribuere en knap tildeling af COVID-19-vaccine på tværs af mindre geografiske områder, såsom amter eller stater, og ved at vise, hvordan en pro-rata vaccine distributionsregel, der favoriserer "hastighed og gennemførlighed" (fremsat af National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM)7, og Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har et lignende princip8) præsterer sammenlignet med en optimal allokering, når tildelingsbeslutninger skal bestemmes, før usikkerhed om vigtige adfærdsmæssige (dvs. overholdelse af rejserestriktioner) og epidemiologiske (dvs. længden af ​​immunitet over for sygdommen) er løst. Lande, der modtager tildelinger af vacciner via COVAX – et WHO-ledet initiativ, der sigter mod at give lige adgang til COVID-19-vacciner – kunne følge NASEM's7 og WHO's8 principper og allokere en COVID-19-vaccine til jurisdiktioner inden for deres grænser baseret på jurisdiktionernes befolkningsstørrelse. Denne tilgang, som prioriterer lighed i distribution, er en bedre tilnærmelse af den optimale fordeling, som er mere afstemt med lighed i udfald, når immuniteten er kortere, når befolkninger fra forskellige jurisdiktioner blandes med hinanden, når vaccineudbuddet er højt, og når demografiske karakteristika er ens på tværs af jurisdiktioner. På trods af de potentielle økonomiske og folkesundhedsmæssige fordele ved at afvige fra denne gældende pro-rata regel, mindsker usikkerheden omkring adfærdsmæssige og epidemiologiske faktorer, der er nødvendige for at bestemme den optimale tildeling, gennemførligheden og potentielt ydeevnen af ​​den optimale tildeling. Selvom der er mange faktorer, der spiller ind i disse tildelingsbeslutninger, giver den her foreslåede metode en måde at benchmarke disse regler på for at illustrere handelen med. Andre metoder, der ikke løser den optimale politik, overlades til at benchmarke pro-rata-reglen mod en anden tommelfingerregel, hvor sættet af mulige tommelfingerregler er uendeligt.

Vi overvejede flere forskellige scenarier, hvor længden af ​​immunitet, overholdelse af rejserestriktioner, størrelsen af ​​vaccinetildelingen og demografien på tværs af jurisdiktioner varierer. I de fleste af disse scenarier finder vi, at der bør gives prioritet til jurisdiktioner, der oprindeligt har en lavere sygdomsbyrde (dvs. lavere infektionsniveau). Intuitionen bag dette resultat - allerede fremsat af Rowthorn et al.18, når de undersøger optimal kontrol af epidemier i et scenarie, hvor der ikke udvikles immunitet mod sygdommen - er, at prioritet bør være at beskytte den større population af modtagelige individer og at fokus på en delmængde af befolkningen, snarere end på hele befolkningen, kan gøre en væsentlig forskel44. At prioritere jurisdiktionen med en lavere sygdomsbyrde indebærer imidlertid nogle bearbejdelighedsomkostninger7, dvs. sociale omkostninger på grund af logistiske, politiske eller kulturelle faktorer, der opstår for at afvige fra status quo; jo større disse omkostninger er, jo tættere er pro-rata-reglen på den optimale fordeling. Fremtidig forskning, der overvejer ikke-lineære skader på grund af en overbelastning af sundhedssystemer45 og en tilsvarende varierende dødsrate på grund af knappe intensivsenge23, og andre andenordens problemer såsom forbrugstab46,47, overdødelighed48 og psykiske lidelser38 vil være nødvendige for at yderligere vurdere den relative ydeevne af pro rata-reglen.

cistanche fordele-styrker immunsystemet

Mens andre tommelfingerregler kan være at foretrække frem for pro rata-reglen fremsat af NASEM7 og WHO8, er det en udfordring at vurdere deres effektivitet fuldt ud, da det ikke umiddelbart er klart, hvad de brugbarhedsomkostninger, der undgås ved at vedtage disse alternative regler, ville være (dvs. ikke være nul, da de indebærer en afvigelse fra status quo). Fremtidigt arbejde for at adressere effektiviteten af ​​en anden tommelfingerregel i forhold til den optimale allokering kunne bruge den optimale kontrolmetodologi, der anvendes i dette papir, til at tilbyde vigtig information til politiske beslutningstagere, der står over for udfordringen med at allokere knappe livreddende ressourcer til deres jurisdiktioner. Der er andre vigtige faktorer, som har fået betydelig opmærksomhed i litteraturen, som kunne være fokus for fremtidig forskning. For eksempel antog vi, at jurisdiktioner har de samme muligheder for vaccinedistribution, mens det i praksis er sandsynligt, at jurisdiktioner vil adskille sig i dette aspekt af forskellige årsager, såsom tøven med vacciner49 og beredskab før tildeling50. Vores model antager endvidere, at beslutningstagere har fuldstændig viden om antallet af inficerede individer i begge plastre, men udfordringer med rapportering er almindelige for infektionssygdomme51, herunder COVID-1952–54. Vi har også antaget, at individer ikke ændrer deres adfærd efter vaccination, selvom individer kan engagere sig i mere risikabel adfærd55 eller adfærdsmæssige interventionspolitikker kan leves56. Dette skaber effektivt en afvejning mellem vaccinationsniveauet og kontaktraten. Vi har også forenklet modellens omkostningsstruktur ved kun at overveje de økonomiske sundhedsomkostninger, der stammer fra infektionsraten; omkostningerne ved at lukke økonomien39 kan påvirke beslutninger om vaccinetildeling, når de økonomiske konsekvenser er heterogene på tværs af jurisdiktioner. Vi forenklede vaccinedosis - for eksempel om den anden dosis skal udskydes eller ej57, og om der skal bruges fraktioneret dosering58. Vi har også forenklet vaccination ved at antage, at vaccinesvigt var let observerbart, og at disse personer kunne revaccineres. Mens personer med vaccinesvigt i praksis vil forblive modtagelige. Vi overlader til det fremtidige arbejde en undersøgelse af sagen, hvor antallet af personer med vaccinesvigt er tilstrækkeligt stort. Endelig har vi kun overvejet usikkerhed, der enten er løst før tildelingsbeslutningen eller slet ikke er løst; en anden mulighed er, at flere oplysninger om parametre læres under tildelingsbeslutningen (se f.eks.59, hvor mobiltelefondata gradvist informerer om mobilitetsmønstre for COVID-19). I sådanne tilfælde kan adaptive ledelsestilgange være relevante60. Yderligere forskning, herunder disse aspekter, kunne tilføje yderligere værdifuld indsigt i den handel, der er iboende i disse forskellige tildelingsregler.

Endelig, mens vores papir og det meste af diskussionen drejer sig om tildelingen af ​​en vaccine, er der opstået et lignende tildelingsproblem med antivirale lægemidler, der er blevet tilgængelige (for en diskussion om antivirale behandlinger for SARS-Cov-2, se 61). Fordi lægemidler og vacciner har forskellige mål – henholdsvis behandling af inficerede individer og profylakse – kan de økonomiske og folkesundhedsmæssige afvejninger af forskellige tildelingsregler være unikke for typen af ​​farmaceutisk intervention. Fremtidigt arbejde med at overveje spørgsmålet om fælles tildeling af antivirale lægemidler og vacciner kan være værdifuldt for at forstå afvejningen og komplementariteten mellem disse forskellige farmaceutiske indgreb.

Referencer

1. Emanuel, E. et al. Rimelig fordeling af knappe medicinske ressourcer i COVID-tiden-19. N. Engl. J. Med. 382, 2049-2055 (2020).

2. Buckner, J., Chowell, G. & Springborn, M. Dynamisk prioritering af COVID-19-vacciner, når social distancering er begrænset for væsentlige medarbejdere. Proc. Natl. Acad. Sci. 118, e2025786118 (2021).

3. Matrajt, L., Eaton, J., Leung, T. & Brown, E. Vaccineoptimering mod COVID-19: Hvem skal vaccineres først? Sci. Adv. 7, eabf1374 (2021).

4. Emanuel, E. et al. Richardson en etisk ramme for global vaccinetildeling. Videnskab. 369, 1309-1312 (2020).

5. Yamey, G. et al. Sikring af global adgang til COVID-19-vacciner. Lancet. 395, 1405-1406 (2020).

6. Verdenssundhedsorganisationen WHO SAGE værdier rammerne for tildeling og prioritering af COVID-19-vaccination. (Verdenssundhedsorganisationen, 2020). https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/334299/WHO-2019-nCoV-SAGE_Framework-Allocation_og_prioritering -2020.1-eng.pdf

7. National Academies of Sciences, Engineering and Medicine Framework for retfærdig fordeling af COVID-19-vaccine. (National Academies Press, 2020).

8. World Health Organization Fair tildelingsmekanisme for COVID-19-vacciner gennem COVAX-faciliteten. Endelig arbejdsversion september. (2020). https://www.who.int/publications/m/item/fair-allocation-mechanism-for-covid-19-vaccines-throu is-the-convex-facility

9. Xia, S., Zhang, Y., Wang, Y., Wang, H., Yang, Y., Gao, G., Tan, W., Wu, G., Xu, M., Lou, Z. ., Huang, W., Xu, W., Huang, B., Wang, H., Wang, W., Zhang, W., Li, N., Xie, Z., Ding, L., You, W. ., Zhao, Y., Yang, X., Liu, Y., Wang, Q., Huang, L., Yang, Y., Xu, G., Luo, B., Wang, W., Liu, P. ., Guo, W. & Yang, X. Sikkerhed og immunogenicitet af en inaktiveret SARS-CoV-2-vaccine, BBIBP-CorV: Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 1/2-forsøg. Lancet Infect. Dis. 21, 39-51 (2021). https://www.sciencedirect. com/science/article/pii/S1473309920308318.

10. Meo, S., Bukhari, I., Akram, J., Meo, A. & Klonof, D. COVID-19-vacciner: Sammenligning af biologiske, farmakologiske egenskaber og uønskede virkninger af Pfizer/BioNTech og Moderna-vacciner . Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 25, 1663-1669 (2021).

11. Pouwels, K. et al. Effekt af Delta-variant på viral byrde og vaccineeffektivitet mod nye SARS-CoV-2-infektioner i Storbritannien. Nat. Med. 27, 2127-2135 (2021).

12. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L. & Gray, G. Effektivitet af BNT162b2-vaccine mod omicron-variant i Sydafrika. N. Engl. J. Med. 386, 494-496 (2022).

13. Zaric, G. & Brandeau, M. Optimal investering i en portefølje af HIV-forebyggelsesprogrammer. Med. Decis. Mak. 21, 391-408 (2001).

14. Verity, R., Okell, L., Dorigatti, I., Winskill, P., Whittaker, C., Imai, N., Cuomo-Dannenburg, G., Tompson, H., Walker, P., Fu H. et al. Estimater af sværhedsgraden af ​​coronavirus sygdom 2019: En modelbaseret analyse. Lancet Infect. Dis. (2020).

15. Baker, M., Peckham, T. & Seixas, N. Estimering af byrden for arbejdere i USA, der er udsat for infektion eller sygdom: En nøglefaktor til at begrænse risikoen for COVID-19-infektion. PLoS One. 15, e0232452 (2020).

16. Tomas, L. et al. Rumlig heterogenitet kan føre til betydelige lokale variationer i COVID-19 timing og sværhedsgrad. Proc. Natl. Acad. Sci. 117, 24180-24187 (2020).

17. Brandeau, M., Zaric, G. & Richter, A. Ressourceallokering til kontrol af infektionssygdomme i flere uafhængige populationer: Beyond cost-effectiveness analyse. J. Health Econ. 22, 575-598 (2003).

18. Rowthorn, R., Laxminarayan, R. & Gilligan, C. Optimal kontrol af epidemier i metapopulationer. JR Soc. Interface. 6, 1135-1144 (2009).

19. Ndefo Mbah, M. & Gilligan, C. Ressourceallokering til epidemisk kontrol i metapopulationer. PLoS One. 6, e24577 (2011).

20. Zhou, Y., Yang, K., Zhou, K. & Liang, Y. Optimale vaccinationspolitikker for en SIR-model med begrænsede ressourcer. Acta Bioteor. 62, 171-181 (2014).

21. Gersovitz, M. & Hammer, J. Te økonomisk kontrol af infektionssygdomme. Econ. J. 114, 1-27 (2004).

22. Dangerfield, C., Vyska, M. & Gilligan, C. Ressourceallokering til epidemikontrol på tværs af flere underpopulationer. Tyr. Matematik. Biol. 81, 1731-1759 (2019).

23. Acemoglu, D., Chernozhukov, V., Werning, I. & Whinston, M. Optimale målrettede lockdowns i en multigruppe SIR-model. Er. Econ. Rev. Indsigt. 3, 487-502 (2021).

24. Alvarez, F., Argente, D. & Lippi, F. Et simpelt planlægningsproblem for COVID-19-låsning, testning og sporing. Er. Econ. Rev. Indsigt. 3, 367-82 (2021).

25. Levine-Tiefenbrun, M. et al. Indledende rapport om nedsat SARS-CoV-2 viral belastning efter inokulering med BNT162b2-vaccinen. Nat. Med. 27, 790-792 (2021).

26. Begon, M. et al. En afklaring af transmissionsbegreber i værts-mikroparasitmodeller: Antal, tætheder og arealer. Epidemiol. Inficere. 129, 147-153 (2002).

27. Edridge, A. et al. Sæsonbestemt coronavirus-beskyttende immunitet er kortvarig. Nat. Med. 26, 1691-1693 (2020).

28. Yang, Z. et al. Ændret SEIR- og AI-forudsigelse af den epidemiske tendens til COVID-19 i Kina under folkesundhedsinterventioner. J. Torac. Dis. 12, 165 (2020).

29. Prem, K., Liu, Y., Russell, T., Kucharski, A., Eggo, R., Davies, N., Flasche, S., Clifford, S., Pearson, C., Munday, J. ., et al. Effekten af ​​kontrolstrategier til at reducere social blanding på resultaterne af COVID-19-epidemien i Wuhan, Kina: Et modelleringsstudie. Lancet Public Health. (2020)

30. Bjørnstad, O., Shea, K., Krzywinski, M. & Altman, N. Te SEIRS-model for infektionssygdomsdynamik. Nat. Metoder. 17, 557-559 (2020).

31. Stutt, R., Retkute, R., Bradley, M., Gilligan, C. & Colvin, J. En modelleringsramme til at vurdere den sandsynlige effektivitet af ansigtsmasker i kombination med 'lock-down' i håndteringen af ​​COVID{{ 2}} pandemi. Proc. R. Soc. A. 476, 20200376 (2020).

32. Chen, M. et al. Introduktionen af ​​befolkningsmigrering til SEIAR for COVID-19-epidemimodellering med en effektiv interventionsstrategi. Inf. Fusion. 64, 252-258 (2020).

33. Barrett, S. & Hoel, M. Optimal sygdomsudryddelse. Environ. Dev. Econ. 627-652 (2007)

34. Verdensturismeorganisationen International turisme faldt med 70 %, da rejserestriktioner påvirker alle regioner. (Madrid, Spanien: United Nations World Tourism Organisation (2020). https://www.unwto.org/news/international-tourism-down-70-as-travel-restrictio ns-impact-all-regions (tilgået) 27. oktober 2020).

35. Environmental Protection Agency Hvilken værdi af statistisk liv bruger EPA? (Washington, DC: Environmental Protection Agency (2020). https://www.epa.gov/environmental-economics/mortality-risk-valuation#whatvalue (tilganget 27. oktober 2020).

36. Nurchis, M. et al. Virkningen af ​​byrden af ​​COVID-19 i Italien: Resultater af handicapjusterede leveår (DALY'er) og produktivitetstab. Int. J. Environ. Res. Folkesundhed. 17, 4233 (2020).

37. Bartsch, S. et al. De potentielle sundhedsomkostninger og ressourceforbrug forbundet med COVID-19 i USA: Et simuleringsestimat af de direkte medicinske omkostninger og sundhedsressourceforbrug forbundet med COVID-19-infektioner i USA. Sundhedsanliggender. 39, 927-935 (2020).

38. Pfeferbaum, B. & North, C. Mental health and the Covid-19 pandemic. N. Engl. J. Med. (2020)

39. Castillo, J. et al. Markedsdesign til at fremskynde leveringen af ​​COVID-19-vaccine. Videnskab. 371, 1107-1109 (2021).

40. Ryan, D., Toews, C., Sanchirico, J. & Armsworth, P. Implikationer af omkostninger til politiktilpasning for fiskeriforvaltning. Nat. Ressource. Model. 30, 74-90 (2017).

41. Kling, D., Sanchirico, J. & Wilen, J. Bioeconomics of managed relocation. J. Assoc. Environ. Ressource. Econ. 3, 1023-1059 (2016).

42. Castonguay, F., Sokolow, S., De Leo, G. & Sanchirico, J. Omkostningseffektivitet ved at kombinere lægemiddel- og miljøbehandlinger for miljømæssigt overførte sygdomme. Proc. R. Soc. B. 287, 20200966 (2020).

43. Ohmit, S. et al. Effektivitet af influenzavaccine i sæsonen 2011-2012: Beskyttelse mod hver cirkulerende virus og virkningen af ​​forudgående vaccination på estimater. Clin. Inficere. Dis. 58, 319-327 (2014).

44. Duijzer, L., Jaarsveld, W., Wallinga, J. & Dekker, R. Dosisoptimal vaccinetildeling over flere populationer. Prod. Oper. Manag. 27, 143-159 (2018).

45. Verelst, F., Kuylen, E. & Beutels, P. Indikationer for øget sundhedskapacitet i europæiske lande, der står over for en eksponentiel stigning i tilfælde af coronavirus (COVID-19), marts 2020. Eurosurveillance. 25, 2000323 (2020).

46. ​​Baker, S., Farrokhnia, R., Meyer, S., Pagel, M. & Yannelis, C. Hvordan reagerer husholdningernes udgifter på en epidemi? Forbrug under 2020 COVID-19-pandemien. Rev. Aktiv. Prisfastsættelse Stud. 10, 834–862 (2020).

47. Andersen, A., Hansen, E., Johannesen, N. & Sheridan, A. Forbrugerreaktioner på COVID-19-krisen: Evidens fra bankkontotransaktionsdata. Scand. J. Econ. (kommer).

48. Vestergaard, L. et al. Overdreven dødelighed af alle årsager under COVID-19-pandemien i Europa - foreløbige samlede estimater fra EuroMOMO-netværket, marts til april 2020. Eurosurveillance. 25, 2001214 (2020).

49. Machingaidze, S. & Wiysonge, C. Understanding COVID-19 vaccine tøven. Nat. Med. 27, 1338-1339 (2021).

50. Loembé, M. & Nkengasong, J. COVID-19-vaccineadgang i Afrika: Global distribution, vaccineplatforme og udfordringer forude. Immunitet. 54, 1353-1362 (2021).

51. Gibbons, C. et al. Måling af underrapportering og underkonstatering i infektionssygdomsdatasæt: En sammenligning af metoder. BMC Public Health. 14, 1-17 (2014).

52. Albani, V., Loria, J., Massad, E. & Zubelli, J. COVID-19-underrapportering og dens indvirkning på vaccinationsstrategier. BMC Infect. Dis. 21, 1-13 (2021).

53. Angulo, F., Finelli, L. & Swerdlow, D. Estimation af amerikanske SARS-CoV-2-infektioner, symptomatiske infektioner, hospitalsindlæggelser og dødsfald ved hjælp af seroprevalensundersøgelser. JAMA Netw. Åben. 4, e2033706–e2033706 (2021).

54. Msemburi, W., Karlinsky, A., Knutson, V., Aleshin-Guendel, S., Chatterji, S. & Wakefield, J. Te WHOs skøn over overdødelighed i forbindelse med COVID-19-pandemien. Natur. 1-8 (2022).

55. Goldszmidt, R. et al. Beskyttende adfærd mod COVID-19 efter individuel vaccinationsstatus i 12 lande under pandemien. JAMA Netw. Åben. 4, e2131137–e2131137 (2021).

56. Auld, M. & Toxvaerd, F. Den store udrulning af Covid-19-vaccine: adfærdsmæssige og politiske svar. Natl. Inst. Econ. Rev.. 257, 14-35 (2021).

57. Matrajt, L. et al. Optimering af vaccineallokering til COVID-19-vacciner viser den potentielle rolle af enkeltdosisvaccination. Nat. Commun. 12, 1-18 (2021).

58. Wiecek, W., Ahuja, A., Kremer, M., Gomes, A., Snyder, C., Tabarrok, A. & Tan, B. Kan udstrækning af vaccinedosis reducere COVID-19-dødsfald? (National Bureau of Economic Research, 2021).

59. Hayhoe, M., Barreras, F. & Preciado, V. Multitask-læring og ikke-lineær optimal kontrol af COVID-19-udbruddet: En geometrisk programmeringstilgang. Annu. Rev. Kontrol. 52, 495-507 (2021).

60. Shea, K., Tildesley, M., Runge, M., Fonnesbeck, C. & Ferrari, M. Adaptiv ledelse og værdien af ​​information: læring via intervention i epidemiologi. PLoS Biol. 12, e1001970 (2014).

61. Hu, B., Guo, H., Zhou, P. & Shi, Z. Karakteristika for SARS-CoV-2 og COVID-19. Nat. Rev. Microbiol. 1-14 (2020).

62. Diekmann, O., Heesterbeek, J. & Metz, J. Om definitionen og beregningen af ​​det grundlæggende reproduktionsforhold R0 i modeller for infektionssygdomme i heterogene populationer. J. Math. Biol. 28, 365-382 (1990).

63. Li, Q., Guan, X., Wu, P., Wang, X., Zhou, L., Tong, Y., Ren, R., Leung, K., Lau, E., Wong, J. & andre Tidlig transmissionsdynamik i Wuhan, Kina, af ny coronavirus-inficeret lungebetændelse. N. Engl. J. Med. (2020)

64. Tian, ​​H., Liu, Y., Li, Y., Wu, C., Chen, B., Kraemer, M., Li, B., Cai, J., Xu, B., Yang, Q. . En undersøgelse af transmissionskontrolforanstaltninger i løbet af de første 50 dage af COVID-19-epidemien i Kina. Videnskab. 368, 638-642 (2020)

65. Davies, N., Klepac, P., Liu, Y. & Others Aldersafhængige virkninger i overførsel og kontrol af COVID-19-epidemier. Nat. Med. 26, 1205-1211 (2020).

66. Abdollahi, E., Champion, D., Langley, J., Galvani, A. & Moghadas, S. Tidsmæssige skøn over dødsfaldsraten for COVID-19-udbrud i Canada og USA. CMAJ. (2020).

67. John, J., Koerber, F. & Schad, M. Differentiel diskontering i den økonomiske evaluering af sundhedsprogrammer. Omkostningseffekt. Ressource. Alloc. 17, 29 (2019).

68. Sanchirico, J. & Springborn, M. Hvordan man kommer derfra: Økologisk og økonomisk dynamik i økosystemtjenesteydelser. Environ. Ressource. Econ. 48, 243-267 (2011).

69. Castonguay, F. & Lasserre, P. L'exploitation de ressources naturelles non reouvelables and asymétrie d'information. L'Actualité Economique. 95 (2019).