Løbende fremskridt inden for medicinske og interventionelle behandlinger af okklusionslagtilfælde af store kar

Mens pandemien kastede en lang skygge over hele sundhedssystemet i 2020, fortsatte fremskridtene inden for flere aspekter af medicin, herunder inden for neurovaskulær medicin. Specifikt inden for interventionel neurologi fremmede adskillige banebrydende undersøgelser feltet ud fra perspektivet triage, neurobeskyttelse, reperfusionsterapi og offentlig politik. Den velkendte mantratid er, at hjernen har øget bevidstheden om vigtigheden af ​​tidlig og effektiv triage og øget præhospital beslutningstagning og patientengagement.

Klik for at cistanche tubulosa-ekstrakt til neurobeskyttelse

Adskillige slagtilfældesgradsskalaer har rimelig sensitivitet og specificitet til at identificere store karokklusion (LVO). En sådan skala (RACE [Rapid Arterial Occlusion Evaluation]) blev brugt i RACECAR-studiet (Direkte overførsel til et endovaskulært center sammenlignet med overførsel til det nærmeste slagtilfældecenter hos patienter med akut slagtilfælde med mistanke om okklusion af store kar)1 til prospektivt at identificere formodede LVO-patienter og triage dem til det nærmeste primære slagtilfældecenter (PSC, prioritering af intravenøs alteplaseadministration) versus direkte til det omfattende slagtilfældecenter (CSC, der prioriterer endovaskulær terapi [EVT]).

Ud af 1401 randomiserede patienter fokuserede den modificerede intention-to-treat-analyse på 949 (67 procent) med iskæmisk slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald, hvoraf 67 procent havde LVO. PSC-patienter fik alteplase hyppigere end CSC-patienter (60 procent mod 48 procent, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).

Det er vigtigt, at den {{0}}dag modificerede Rankin Scale (mRS) var sammenlignelig mellem grupperne (justeret odds ratio, 1,02 [95 procent CI, 0,8-1,2]). Disse resultater tyder på, at i et meget effektivt overførselssystem, som i Catalonien med < 1-timers forsinkelse i EVT mellem PSC versus CSC, kan bypass af potentielle LVO-patienter til en CSC muligvis ikke være gavnlig. Imidlertid inkluderede RACECAT patienter med forlængede overførselstider, og yderligere analyse vil undersøge, om en undergruppe, måske med en kortere overførselstidsforskel mellem PSC og CSC, ville drage fordel af direkte triage til CSC.

Igangværende forsøg behandler også dette problem (TRIAGE; Treatment Strategy in Acute Ischemic Large Vessel STROKE: Prioritize Thrombolysis or Endovascular Treatment; URL: https://www. clinicaltrials.gov; Unik identifikator: NCT03542188). Flere undersøgelser har undersøgt behovet for trombolyse før EVT. Nogle observationsanalyser har rapporteret sammenlignelige resultater hos patienter, der fik EVTalone, versus brodannende trombolyse. Selvom en meta-analyse favoriserede brodannende trombolyse, forvirrer 2 årsager til trombolyse-uegnethed fortolkningen.

To nyligt afsluttede undersøgelser randomiserede trombolyse-kvalificerede patienter, der præsenterede sig direkte for en CSC med proksimale anteriore cirkulationsokklusioner (midterste cerebral arterie, segment 1; indre halspulsåre) til at modtage IV-trombolyse efterfulgt af EVT versus EVT-alene. SKIP-studiet (The Randomized Study of Endovascular Therapy With Versus Without Without Intravenous Tissue Plasminogen Activator in Acute Stroke With ICA and M1 Oklusion; n=204) fandt tilsvarende rater af mRS-score 0 til 2 ved 90 dage mellem de 2 grupper (EVT: 59,4 procent versus EVT/IV trombolyse: 57,3 procent), men opfyldte ikke noninferiority-kriterier.3

Totale intrakranielle blødninger var lavere hos patienter behandlet med EVT-alene versus EVT/IV trombolyse (33,7 procent versus 50,5 procent, P=0.02), men symptomatisk intrakraniel blødning var ikke forskellig (5,9 procent versus 7,8 procent, P{{ 11}}.78). MT-DIRECT studiet (Direct Intraarterial Thrombectomy to Revascularise Acute Ischemic Stroke Patients With Large Vessel Occlusion Efficient in Chinese Tertiary Hospitals: A Multicenter Randomized Clinical Trial; selvom den valgte noninferioritetsmargen er blevet kritiseret som for bred.4 Symptomatisk intracerebral blødning forekom hos 4,3 procent direkte versus 6,1 procent brodannelse (P=0.30).

MR CLEAN-NO IV (intravenøs behandling efterfulgt af intraarteriel behandling versus direkte intra-arteriel behandling for akut iskæmisk slagtilfælde forårsaget af en proksimal intrakraniel okklusion; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (A Randomized Controlled Trial of Cloth Relystrival Thirdbo) Med Endovascular Clot Retrieval; NCT03494920) og SWIFT-DIRECT (Bridging Thrombolysis Versus Direct Mechanical Thrombeectomy in Acute Iskæmisk Stroke; NCT03192332) er forsøg i gang. Graden af ​​funktionel uafhængighed efter EVT forbliver i intervallet 40 procent til 50 procent.

ESCAPE-NA1-studiet (sikkerhed og effektivitet af Nerinetid [NA-1] i forsøgspersoner, der gennemgår endovaskulær trombektomi for slagtilfælde) testede, om intravenøs nerinetidevand, et formodet neurobeskyttende peptid, kunne forbedre dette benchmark hos patienter, der gennemgår EVT {{3} } til 12 timer efter symptomdebut.5 Mens den generelt var neutral, havde den forudspecificerede undergruppeanalyse af alteplase-ikke-kvalificerede patienter signifikant øget funktionel uafhængighed med nerine-tidevand versus placebo (59,3 procent mod 49,8 procent).

Farmakokinetik afslørede lavere niveauer af nerine-tidevand hos alteplase-behandlede patienter, i overensstemmelse med prækliniske data, der viser, at plasmin aktiveret af alteplase nedbryder nerine-tidevandet. ESCAPE-NEXT-studiet (Nerinetides effektivitet og sikkerhed hos deltagere med akut iskæmisk slagtilfælde, der gennemgår endovaskulær trombektomi, ekskl. trombolyse; NCT04462536) er i gang specifikt hos alteplase-ikke-kvalificerede LVO-patienter.

Mens størstedelen af ​​patienter med IV-trombolyse-kvalificeret slagtilfælde modtager alteplase, giver tenecteplase adskillige teoretiske fordele i forhold til alteplase, herunder højere fibrinspecificitet, resistens over for inhibitorer, længere halveringstid, der tillader bolusadministration, og potentielt højere effektivitet. EXTEND-IA TNK-studiet (Tenecteplase Versus Alteplase Before Thrombectomy for Iskæmisk Stroke) viste højere frekvenser af rekanalisering hos patienter med LVO, der fik 0.25 mg/kg tenecteplase versus alteplase,6 og EXTEND-IA TNK del 2 viste ingen fordel ved at øge dosis til 0.40 mg/kg.7 Mens tenecteplase er det foretrukne lægemiddel til myokardieinfarkt, forbliver brug til iskæmisk slagtilfælde en anbefaling fra American Heart Association/American Stroke Association klasse 2B.8

To nylige metaanalyser antydede begge, at tenecteplase ikke er underlegent i forhold til alteplase.9,10 Flere igangværende forsøg undersøger fordelene ved tenecteplase, herunder i det sene tidsvindue (f.eks. TIDSLØS [Tenecteplase i slagtilfældepatienter mellem 4,5 og 24 timer], NCT 2470837], NCT. ; TWIST [Tissue Window in Stroke Thrombolyse Study], NCT03181360; og ETERNAL [Udvidelse af tidsvinduet for Tenecteplase ved effektiv reperfusion hos patienter med stor karokklusion], NCT04454788). Tidligere randomiserede kontrollerede undersøgelser, der viste fordelene ved EVT for LVO-slagtilfælde i forreste cirkulation, blev udført i udviklede lande med postprocedural pleje og rehabilitering af høj kvalitet.

Det RESILIENT-forsøg (Endovaskulær behandling med StentRetriever og/eller tromboaspiration vs. bedste medicinske terapi ved akut iskæmisk slagtilfælde) viste, at den stærke fordel ved trombektomi i forhold til medicinsk behandling for funktionel uafhængighed fortsatte i det brasilianske offentlige sundhedssystem (almindelig oddsforhold på 2,28), med den prisværdige systemdækkende organisation fra præhospital triage, forsøgstilmelding, arbejdsgang på hospitalet og pleje efter slagtilfælde.11 Forsøget blev finansieret af den brasilianske regering og viste vigtigst af alt omkostningseffektivitet, hvilket førte til trombektomigodkendelse i det brasilianske det offentlige sundhedssystem.

Fordelen ved EVT i forhold til medicinsk behandling ved apopleksi i posterior cirkulation forbliver ubevist. BEST-studiet (Endovaskulær behandling versus standard medicinsk behandling for vertebrobasilar arterieokklusion) randomiserede 131 patienter inden for 8 timer efter basilararterieokklusion til EVT versus medicinsk behandling.12 Forsøget blev standset for tidligt på grund af dårlig tilmelding og høj crossover. I intention-to-treat-analysen var rater af 90-dag mRS-score på 0 til 3 ikke signifikant bedre i EVT-gruppen versus medicinsk behandling (42 procent versus 32 procent , P{{1{ {13}}}}.23). I analysen pr. protokol øgede EVT imidlertid mRS-scoren fra 0 til 3 (44 procent versus 25 procent; justeret odds ratio, 2,90 [95 procent CI, 1,20-7,03]).

BASICS-studiet (The Basilar Artery International Cooperation Study) randomiserede 300 patienter 0 til 6 timer efter begyndelsen af ​​basilararterieokklusion (milde indledende symptomer blev ikke taget i betragtning ved bestemmelse af debuttidspunktet). EVT forbedrede ikke signifikant mRS-score på 0 til 3 (44,2 procent versus kontrol 37,7 procent). Detaljer forbliver upublicerede, herunder frekvenser for vellykket revaskularisering, men EVT viste sig at være effektiv hos patienter med højere National Institutes of Health Stroke Scale (større end eller lig med 10 point).13 Yderligere analyse er nødvendig for at forstå EVT's rolle i posterior cirkulation.

Resultaterne af det kinesiske BAOCHE-studie (Basilar Artery Occlusion Chinese Endovascular Trial; NCT02737189) afventes. Mens coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) introducerede nye udfordringer inden for slagtilfælde, blev adskillige kliniske forsøg offentliggjort og præsenteret med vigtige implikationer for behandlingen af ​​LVO slagtilfælde, herunder optimal triage og behandlingsstrategi.

Igangværende forsøg vil afklare mange tilbageværende spørgsmål, herunder håndtering af patienter med LVO og lav National Institutes of Health Stroke Scale eller stor iskæmisk kerne ved baseline, EVT's rolle i den bageste cirkulation, rollen af ​​trombolyse hos patienter, der modtager EVT både tidligt og sent. tidsvinduer og nye terapier, der kan forbedre resultatet gennem andre mekanismer end reperfusion.

mekanismen bag Cistanche neurobeskyttende effekt

Cistanche er en plante, der traditionelt er blevet brugt i kinesisk medicin for dens forskellige sundhedsmæssige fordele, herunder neurobeskyttelse. Selvom den nøjagtige mekanisme for Cistanches neurobeskyttende virkning ikke er fuldt ud forstået, har adskillige undersøgelser undersøgt dens potentielle virkningsmekanismer. En foreslået mekanisme antyder, at Cistanche kan fungere som en antioxidant ved at øge aktiviteten af ​​antioxidantenzymer såsom superoxiddismutase (SOD) og katalase (CAT) for at reducere oxidativt stress i hjernen. Derudover kan Cistanche øge niveauet af intracellulære antioxidanter som glutathion, som kan hjælpe med at beskytte neuroner mod oxidativ skade.

En anden foreslået mekanisme er relateret til reguleringen af ​​inflammation. Kronisk inflammation er blevet forbundet med forskellige neurologiske lidelser, og Cistanche har vist sig at besidde anti-inflammatoriske egenskaber i flere undersøgelser. Det kan hæmme frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, såsom tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa) og interleukin-1 beta (IL-1beta), som bidrager til neuroinflammation. Desuden har nyere undersøgelser fremhævet Cistanches potentiale til at fremme neuroplasticitet og neurogenese. For eksempel har Cistanche-ekstrakt vist sig at øge produktionen af ​​nervevækstfaktor (NGF) og aktivere den hjerneafledte neurotrofiske faktor (BDNF), som begge er afgørende for neurogenese og neuronal overlevelse.

Samlet set tyder resultater på, at Cistanches neurobeskyttende virkning kan skyldes dets antioxidante, anti-inflammatoriske og neurotrofiske egenskaber.

Reference

1 Abilleira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Román LS, Urra X, Vilaró M, et al. Overførsel til det lokale slagtilfældecenter versus direkte overførsel til det endovaskulære center for patienter med akut slagtilfælde med formodet storkarokklusion i det catalanske territorium (RACECAT): undersøgelsesprotokol for en klynge randomiseret inden for et kohorteforsøg. Int J Stroke. 2019;14:734-744. doi: 10.1177/1747493019852176

2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. Mekanisk trombektomiresultater med og uden intravenøs trombolyse hos patienter med slagtilfælde: en metaanalyse. Slag. 2017;48:2450– 2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320

3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y, et al. Det randomiserede studie af endovaskulær terapi med versus uden intravenøs vævsplasminogenaktivator ved akut slagtilfælde med ICA og M1 okklusion (SKIP studie). Int J Stroke. 2019;14:752-755. doi: 10.1177/1747493019840932

4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S, et al; DIRECT-MT efterforskere. Endovaskulær trombektomi med eller uden intravenøs alteplase ved akut slagtilfælde. N Engl J Med. 2020;382:1981-1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D, et al; ESCAPE-NA1 efterforskere. Effekt og sikkerhed af nerine tidevand til behandling af akut iskæmisk slagtilfælde (ESCAPE-NA1): et multicenter, dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet. 2020;395:878-887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0

6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V, et al; EXTEND-IA TNK efterforskere. Tenecteplase versus Alteplase før trombektomi for iskæmisk slagtilfælde. N Engl J Med. 2018;378:1573-1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405

7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R, et al; EXTEND-IA TNK Del 2 efterforskere. Effekt af intravenøs tenecteplasedosis på cerebral reperfusion før trombektomi hos patienter med iskæmisk slagtilfælde med stor karokklusion: EXTEND-IA TNK del 2 randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2020;323:1257– 1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511

8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, et al. Retningslinjer for tidlig behandling af patienter med akut iskæmisk slagtilfælde: 2019-opdatering til 2018-retningslinjerne for tidlig behandling af akut iskæmisk slagtilfælde: en retningslinje for sundhedspersonale fra American Heart Association/American Stroke Association. Slag. 2019;50:e344–e418. doi: 10.1161/STR.00000000000000211

9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Tenecteplase versus alteplase til behandling af akut iskæmisk slagtilfælde: en parvis og netværksmetaanalyse af randomiserede kliniske forsøg. J Thrombe Thrombolyse. 2018;46:440–450. doi: 10.1007/s11239-018-1721-3 10. Burgos AM, Saver JL. Bevis på, at tenecteplase ikke er ringere end alteplase for akut iskæmisk slagtilfælde: en meta-analyse af 5 randomiserede forsøg. Slag. 2019;50:2156-2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080

11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME, et al; RESILIENTE efterforskere. Trombektomi for slagtilfælde i det offentlige sundhedssystem i Brasilien. N Engl J Med. 2020;382:2316-2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M, et al; BEDSTE forsøgsefterforskere. Endovaskulær behandling versus standard medicinsk behandling for vertebrobasilar arterieokklusion (BEST): et åbent, randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet Neurol. 2020;19:115-122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3

13. Endovaskulær terapi formår ikke at overgå den bedste medicinske behandling ved basilar arterieokklusion slagtilfælde. https://neuronewsinternational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. Åbnet 3. januar 2021.

Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D.; Bruce CV Campbell, MBBS, PhD