Onkolytisk immunoviroterapi til højgradige gliomer: en ny og en udviklende terapeutisk mulighed

Glioblastom er en af ​​de mest udfordrende tumortyper at håndtere, med høj morbiditet og dødelighed med tilgængelige behandlinger (kirurgi, strålebehandling og kemoterapi). Immunterapeutiske midler som onkolytiske vira (OV'er), Immune Checkpoint-hæmmere (ICI'er), kimære antigenreceptorer (CAR) T-celler og Natural Killer (NK) celleterapier bliver nu i vid udstrækning brugt som eksperimentelle terapier til behandling af glioblastom.

Glioblastom er en almindelig hjernetumor, der ofte medfører besvær for patienters liv, især når den rammer, hvilket forårsager en række neurologiske symptomer. Derfor skal vi til behandling af glioblastom overveje forskellige faktorer, hvoraf den ene er immunitet.

Immunitet refererer til kroppens forsvarsmekanisme, som kan modstå invasionen af ​​patologiske faktorer såsom vira, bakterier og tumorer. For patienter med glioblastom, hvis kroppens immunitet er svag, kan det påvirke behandlingseffekten og restitutionshastigheden. Derfor skal vi forbedre patienternes immunitet på forskellige måder, så de bedre kan overvinde sygdommen.

Først og fremmest er en rimelig kost og afbalanceret ernæring meget vigtige for at forbedre immuniteten. Patienter bør vælge fødevarer med højere proteinindhold, såsom fisk, kød, mejeriprodukter osv., og spise mere frugt og grønt for at sikre et tilstrækkeligt indtag af vitaminer og mineraler i kroppen.

For det andet kan tilstrækkelig hvile og ordentlig fysisk aktivitet også hjælpe med at øge immuniteten. Patienter kan deltage i noget let træning, såsom gåture, yoga, Tai Chi osv., for at lindre fysisk træthed og forbedre deres immunitet.

Endelig spiller et glad humør også en vigtig rolle i at forbedre immuniteten. Patienter bør forsøge at reducere angst og spændinger, bevare et godt humør og slappe af naturligt for at reducere fysisk stress og forbedre immuniteten.

Kort sagt er glioblastom en allestedsnærværende sygdom, og patienter skal forbedre deres immunitet på forskellige måder for at bekæmpe sygdommen mere effektivt. Vi bør være positive og yde hjælp og støtte til patienter fra alle aspekter, så de kan skinne med livets lys. Det kan ses, at vi skal forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi kød er rigt på en række antioxidante stoffer, såsom C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan opfange frie radikaler og reducere oxidativ stress, Forbedring af immunsystemets modstand.

Klik cistanche deserticola supplement

Onkolytisk viroterapi er en ny form for anti-cancerterapi, der anvender naturens midler til at målrette og ødelægge gliomceller. Adskillige onkolytiske vira har demonstreret evnen til at inficere og lysere gliomceller ved at inducere apoptose eller udløse et antitumorimmunrespons. I denne minigennemgang diskuterer vi rollen af ​​OV-terapi (OVT) i maligne gliomer, med fokus på igangværende og afsluttede kliniske forsøg og de efterfølgende udfordringer og perspektiver heraf i efterfølgende afsnit.

SØGEORD:

Immunoviroterapi, onkolytisk virus, højkvalitets gliomer, antitumorimmunitet.

Introduktion

Glioblastom (GBM) er den mest almindelige primære hjernetumor hos voksne karakteriseret ved aggressiv adfærd, allestedsnærværende progression og dødelige udfald hos de fleste patienter på trods af aggressive behandlingsstrategier, der inkorporerer kirurgi, strålebehandling og kemoterapi (1).

I de senere år er sofistikerede, personlige og målrettede immunterapeutiske tilgange dukket op som nye terapeutiske midler i armamentarium mod glioblastom. Dette har været på grund af den gradvise udhuling af den kanoniske antagelse om hjernen som et immunprivilegeret organ (2). Udbredte immunterapibehandlinger omfatter monoklonale antistoffer, checkpoint-blokadehæmmere, cancervacciner, adoptivcelleoverførsel, dendritiske cellevacciner og CAR-T-celler. Imidlertid viser gliomer typisk immunologisk kolde signaturer med begrænsede immunceller tilgængelige, som er nødvendige for et immunangreb på tumoren (3). Som følge heraf har de indledende opmuntrende data ikke oversat til overlevelsesfordele i randomiserede forsøg (4) og signifikant dæmpet indledende optimisme. Disse tilbageslag ansporer udviklingen af ​​nyere immunterapeutiske tilgange, der rammer den rette balance mellem effektivitet og toksicitet. Onkolytisk Viroterapi (OVT) er en sådan spændende ny tilgang i horisonten inden for personlig gliomterapi.

Onkolytiske vira

Onkolytiske vira er laboratoriedyrkede svækkede vira, der udviser evnen til at målrette og udrydde tumorceller, mens de efterligner naturlige vækstprocesser. En kunstigt svækket replikationskompetent virus blev gjort mulig ved at implementere sammenløbet af moderne strategier, herunder molekylær, cellulær og kloningsteknik med en større forståelse af den genetiske sammensætning af vira (5).

Med kontinuerlige forbedringer i effektivitet og sikkerhedsprofiler kan vira bruges til at behandle cancer. Disse specielt fremstillede vira er designet til at være ikke-patogene og kan trænge ind i værtsmiljøet gennem receptorer og specifikt målrette mod kræftceller. Efter indtastningen aktiveres anticancer-immunresponser og tumorlyse (figur 1). Disse vira kan udsende advarselssignaler, der får kroppens immunsystem til at starte antitumorreaktioner. Den ex-vivo karakter af immunmodulering kombineret med tilgængeligheden af ​​egnede vektorer med neurotropisme gør gliomer til en attraktiv mulighed for OVT. Derudover har OVT yderligere fordele i forhold til nuværende gliomterapier, herunder kapaciteten til direkte neural celleinvasion, apoptose-uafhængig cellelyse, aktivering og rekruttering af immunceller til hjernen. De efterfølgende afsnit vil kort diskutere flere aspekter af OVT og nuværende og fremtidige perspektiver i denne henseende.

Onkolytiske vira til målrettet anti-gliomterapi

Replikationskompetente vira anvendes i øjeblikket i anti-gliomterapi. Replikationskompetente vira udøver deres terapeutiske virkning gennem direkte virkning ved lysis af tumorceller eller ved indirekte virkning via modulering af gliom-relaterede apoptotiske veje (6). Desuden er replikationskompetente vira gensplejset til at betinget replikere og amplificere kun i tumorcellen uden produktiv infektion af normale celler (figur 1A). Derudover har de replikationskompetente OV'er høj transduktionseffektivitet (7).

Fremtrædende egenskaber ved onkolytisk virus gør dem til en attraktiv kandidat til anti-gliom immunterapi

Onkolytiske vira (OV'er) har visse iboende træk, der gør dem attraktive muligheder som de-novo immunterapi i GBM. Disse egenskaber omfatter:

1. Ikke-patogen natur med en gunstig sikkerhedsprofil som genetisk modifikationsvektor.

2. Omfattende tumorcellesmittelighed.

3. God patienttolerance med høj evne til intratumoral replikation.

4. Bred anvendelighed på tværs af flere tumortyper.

5. Synergistiske og kumulative virkninger med konventionelle og andre immunterapeutiske tilgange.

5. Nem modifikation til terapeutisk forbedring.

6. Gunstig modifikation af Tumor Microenvironment (TME).

7. Samtidig målretning af flere tumorfoci som både lokal og systemisk terapi.

Syntese og forøgelse af OV'er

Naturligt forekommende vira har DNA eller RNA som genetisk materiale med enkelt- eller dobbeltstrengede. Størrelsen af ​​det genomiske materiale varierer fra 2 til 300 kbps med positive eller negative sense-strenge. Dette gør det i stand til at holde eller integrere transgenerne fra andre arter som mikroorganismer, mennesker eller murine osv. Transgenet varierer stort set i størrelse fra 100 basepar til flere kilobasepar for at give yderligere tiltalende egenskaber for at forbedre deres anvendelighed inden for onkologi.

Hovedsageligt er onkolytiske vira gensplejset, modificeret og omprogrammeret til at forbedre den tumorspecifikke tropisme og øge immunundvigelse og antitumoreffektivitet med et sigtemål mod de inficerede og uinficerede tumorceller uden at forårsage skade på den normale tilstedeværende cellepopulation (8 ).

Anti-cancer mekanisme af OV'er

Anticancermekanismen af ​​OV inkluderer både direkte onkolyse og indirekte onkolyse (figur 1B, C). Ved direkte onkolyse replikeres onkolytiske vira selektivt i cancerceller og forårsager inflammation og endda død af cancerceller, hvilket yderligere fører til værtsimmunresponser på grund af cancerassocieret antigeneksponering (9) (10). Den indirekte anti-neoplastiske mekanisme kan induceres af de tilstedeværende virkninger, der fører til ødelæggelse af blodkar eller ved immunmodulation i tumoren (figur 2) (11).

Direkte virkning ved gliomcellelyse

Et passende miljø eller særlige betingelser er påkrævet for virusreplikation i neoplastiske celler. Når viraene integreres i gliomcellen, udsulter de tumorcellen for deres vækstnæringsstoffer ved at fange tumorcelleproteinfabrikken. Derefter ødelægges tumorcellens normale fysiologiske processer. Inficerede neoplastiske celler er karakteriseret ved dysfunktionelle type I IFN-signalelementer og lave niveauer af proteinkinaser R (PKR). Under disse omstændigheder replikerer virussen mest effektivt i tumorceller. Under tumorcellelyse frigives forskellige molekyler inklusive opløselige tumorantigener og fareassocierede molekylære faktorer. Disse faktorer øger yderligere tumorspecifik immunitet ved at prime immunceller (12).

Indirekte handling: Modulerende OVsmedierede værtsimmunresponser

Onkolytiske vira har potentialet til at omforme immunologisk tavse eller kolde tumorer til varme tumorer og dermed øge følsomheden af ​​behandlingsstrategier (13). Dette kan opnås ved funktionelt at aktivere den lytiske cyklus af det onkolytiske virus, som involverer nedbrydning af den ekstracellulære matrix, forstyrrelse af tumormikromiljøet og frigivelse af tumorassocierede antigener (TAA), efterfulgt af aktivering af medfødt immun og adaptivt immunforsvar. immunresponser (figur 2). Aktiveringen af ​​patogen-associerede molekylære mønstersensorer og afgiftslignende receptorer fremkalder medfødte immunceller, herunder naturlige dræberceller (NK), granulocytter, neutrofiler og antigen-præsenterende celler (APC'er), som en primær reaktion. Det adaptive immunsystem bliver også udløst af dendritiske celler primet med TAA'er. Endvidere lettes infiltration af T-celler i tumoren også af frigivelsen af ​​de tumorspecifikke antigener (14, 15). Nekrosen induceret af OV'er kan også forårsage frigivelse af skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er), som stimulerer dendritiske celler og erhvervede immunresponser (16).

Onkolytiske vira manipulerer det immunsuppressive tumormikromiljø, forårsager ødelæggelse af tumorceller, hjælper med tumorassocieret antigenpræsentation til dendritiske celler og handel med og overlevelse af effektor-T-celler på tumorstedet og udløser derved de-novo antitumorresponset af T-celler og re-stimulerer det medfødte og adaptive immunsystem (17). OV'en bruger forskellige strategier til at ødelægge det immunsuppressive miljø gennem bevæbning med immunmodulerende gener, herunder gener, der koder for inhibitorer af immunkontrolpunkter, tumorantigener og mål for kimæriske antigenreceptor-T-celler, for yderligere at forbedre overordnede immunresponser, især for immunologisk " kolde" tumorer. OV'er kan konstrueres til at udtrykke modulerende molekyler, der målretter mod strukturen af ​​tumormikromiljøet for at ødelægge tumorceller og forringe støtten til tumorens vækst.

Forøgelse ved transgenekspression

1. Ekspression af immunmodulerende transgener såsom IL-2 øger antitumoreffektivitet og overlevelse (18). Derudover besidder IL-12 også anti-canceraktivitet og hæmmer tumorangiogenese. Onkolytiske virus-kodende cytokiner er konstrueret til deres lokale produktion, men disse virus-udtrykkende cytokiner er ikke effektive som monoterapi. I musemodeller er der desuden en dobbeltkombination af OHSV G47D, der udtrykker murint IL-12 (G47D-mIL12) sammen med antistofferne mod immunkontrolpunkter (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), viste overlevelsesfordele hos mus. Den tredobbelte kombination af G47D-mIL12 anti-CTLA-4 og anti-PD-1 helbredte imidlertid de fleste af musene i to gliommodeller. Derfor kræves en kombinatorisk tilgang, der anvender OV'er, der koder for cytokiner og immunterapi, herunder immuncheckpoint-hæmmere, for at forbedre anti-tumor-effektiviteten (19-21).

2. Ekspression af cytolytiske og immunmodulerende transgener IL-15-introduktion udføres for at mediere tumorcellelyse, yderligere formindske tumorstørrelsen og inducere medfødte og adaptive effektorimmunresponser (22).

3. Ekspression af immunstimulerende midler OX40 og granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) bruges til at accentuere immunresponset mod tumoren (23-25).

Indirekte handling: Målretning af tumorvaskulaturen i glioblastomer

OV'er kan også ødelægge tumorblodkar, reducere eller endda forstyrre tumorblodforsyningen, hvilket fører til tumorhypoxi og mangel på næringsstoffer (26, 27). Direkte interaktion af OV med tumorblodkar, hovedsageligt neovaskulatur, resulterer i massiv celledød. Det resulterende drab i tumoren er karakteriseret ved uoprettelig tumorvaskulaturbeskadigelse forårsaget af initiering af fibrinakkumulering og mikrotrombi i blodkar udløst af neutrofiler. Den omfattende celledød forårsaget af koageldannelse er begrænset til tumorlejerne. En undersøgelse viste rollen af ​​intravaskulær koageldannelse i initiering af robust antitumoreffektivitet ved apoptose af tumorceller og med en nedsat celleproliferationshastighed (28).

OV'er ansporer kemokiner, som induceres af interferon, som igen aktiverer endotelceller og tillader immunceller at trænge ind i blod-hjerne-barrieren (29). Synergien af ​​flere anti-tumor-veje tyder på, at OV'er effektivt kan engagere sig i anti-gliomaktivitet og danne en komponent i intensive kombinatoriske anti-gliomstrategier.

Onkolytiske vira medierede kliniske forsøg til behandling af højgradige gliomer

Onkolytiske vira er blevet anvendt til at behandle solide tumorer, hovedsageligt glioblastom med indledende opmuntrende resultater. Større klasser af vira, der anvendes til GBM-behandling, omfatter adenovirus, herpes simplex-virus (HSV) og poliovirus. Talrige afsluttede og igangværende onkolytiske virusterapiforsøg er nævnt for adenovirus, HSV og Poliovirus (tabel 1). OV implementeres både som en monoterapi og også brugt som en kombinatorisk tilgang med andre terapier for yderligere at øge effektiviteten og antitumoraktiviteten. Her diskuterer vi kort nogle få af de interessante funktioner, klinisk status og resultater af nogle OV'er for glioblastomer (tabel 2).

Indledende opmuntrende resultater af onkolytisk viroterapi

DNX-2401

US Food and Drug Administration har fremskyndet udviklingen af ​​et adenovirus kendt som DNX-2401 (D-24-RGD eller tasadenoturev) til patienter med malignt gliom på grund af mangel på levedygtige behandlingsmuligheder ved recidiverende eller progressive sygdom. Virusset har en deletion af 24 basepar i et afgørende gen E1A og en insertion af Arg-Gly-Asp (RGD) motiv i et viralt capsidprotein, hvilket øger specificiteten af ​​tumorcellemålretning og med forbedret affinitet for aV-integrin. DNX-2401 demonstrerede en virus-medieret mekanisme for tumorcelle-nekrose (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95 procent reduktion i tumorstørrelse med langtidsoverlevelse efter behandling med DNX2401 (49). Opmuntrende tidlige resultater er også opnået i kombination med ICI'er (50). Der er også opnået opmuntrende resultater i kombination med strålebehandling (RT) i pædiatrisk diffust indre pontinsk gliom (DIPG) med en median overlevelse på 17,8 måneder, dog med en bemærkelsesværdig toksicitetsbyrde, der vil kræve afhjælpning.

De mest almindelige observerede bivirkninger omfattede neurologisk forværring, hovedpine og opkastning hos 9 patienter hver, træthed hos 8 patienter og feber hos 6 patienter. Størstedelen af ​​de observerede hændelser var af grad -1 sværhedsgrad (14/19 hændelser), 4/19 hændelser var af grad -2 sværhedsgrad, mens grad -3 bivirkninger kun blev observeret hos 1 patient . Ingen karakter-4 og 5 bivirkninger blev observeret i undersøgelsen (51). Flere igangværende kliniske forsøg undersøger dets effektivitet i kombinationsterapier, og forskere deler meget optimisme i denne henseende.

PVSRIPO

Forskere ved Duke University undersøgte den terapeutiske værdi af PVSRIPO, en levende kimærisk svækket poliovirus type 1 (Sabin) vaccine. PVSRIPO blev leveret til 61 patienter med tilbagevendende supratentorial grad IV malignt gliom, og en sikker dosis på 5.0 x 107 TCID50 blev bestemt ud fra fase II-studiet. Grad -4 intrakraniel blødning er blevet observeret som en dosisbegrænsende bivirkning ved et dosisniveau (1010 TCID50). For at opnå den optimale dosis i fase II blev dosen deeskaleret for at reducere den loko-regionale inflammation af tumoren. En grad 3 eller højere PVSRIPO-relateret bivirkning blev oplevet af 19 procent af patienterne i løbet af dosisudvidelsesperioden. Ved en opfølgning på 24 måneder opnåede patienter, der fik PVSRIPO, en samlet overlevelse (OS) på 21 procent (95 procent CI-11-33), som varede i op til 36 måneder. Når PVSRIPO blev infunderet intratumoralt, havde der ikke været rapporter om viral udskillelse eller neuropatogene forandringer (52).

G207

G207, en gensplejset Herpes Simplex Virus (HSV) type 1 i kombination med lave doser af RT viste opmuntrende responser, øget immuncelleinfiltration og gunstig toksicitet ved tilbagevendende eller progressiv pædiatrisk højgradigt gliom (PHGG). Et fase I-forsøg med G207 rekrutterede tolv patienter i den pædiatriske og unge aldersgruppe (7 til 18 år) med en biopsi-bevist tilbagevendende og progressiv supratentorial hjernetumor. Denne fase I-undersøgelse havde fire dosiskohorter. G207 (107 eller 108 plakdannende enheder) blev administreret intrakranielt gennem kontrolleret infusion i 6 timers varighed. Inden for 24 timer efter G207-administration modtog kohorter 3 og 4 strålebehandling (5 Gy) til bruttotumorvolumenet. Resultaterne af undersøgelsen viste fraværet af nogen dosisbegrænsende toksicitet eller signifikante bivirkninger relateret til G207. Der blev dokumenteret 20 hændelser med ugunstig karakter-1 tilskrevet G207. Der blev ikke observeret tegn på viral udskillelse. Elleve patienter viste radiografiske, neuropatologiske og kliniske responser. Median OS var 12,2 måneder (95 procent CI-8-16,4 måneder), og 4 ud af 11 patienter var i live i mere end 18 måneder efter G207-behandling (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), en tredobbelt mutant og en tredjegenerations onkolytisk virus, med deletioner af a47-genet og overlappende US11-promotor fra forældre-G207, en andengenerations onkolytisk HSV-1 med deletioner i begge kopier af g34.5-genet og inaktivering af ICP6-genet (54). Det blev den første onkolytiske virus i verden, der blev godkendt til patienter med tilbageværende eller tilbagevendende glioblastom. Prækliniske beviser viste, at G47D er effektiv via to forskellige mekanismer: en direkte onkolytisk påvirkning, en øjeblikkelig effekt forårsaget af virusformering og en forsinket effekt, der viser antitumorimmunitet. Opmuntrende prækliniske resultater fik forskere til at lave en første-i-menneske undersøgelse af G47D multiple intratumorale infusioner (to gange inden for to uger) hos patienter diagnosticeret med tilbagevendende glioblastom. Sikkerhedsprofilen blev analyseret, og G47D OV blev anset for at være sikker. Derefter, i en separat fase-2 undersøgelse, blev denne onkolytiske HSV-1 administreret til 19 voksne patienter med resterende eller tilbagevendende supratentorial glioblastom. Delytact blev administreret intratumoralt i op til seks cyklusser efter bestråling og temozolomidbehandling. Resultaterne af fase-2-forsøget viste fremragende respons med 1-år samlet overlevelse hos 84 procent af patienterne og en median samlet overlevelse på 20,2 måneder efter OVT-start (16,8-23,6) (55). Behandlingen var også forbundet med en gunstig sikkerhedsprofil (56).

Andre lovende agenter

ParvOryx

ParvOryx kan spredes i tumoren ved at krydse blod-hjerne-barrieren. Desuden aktiverer det antistofdannelsen på en dosisafhængig måde, hvilket resulterer i T-celle-responser. Onkolytisk H-1 parvovirus (ParvOryx) blev undersøgt hos 18 patienter med tilbagevendende GBM i et dosis-eskalerende fase I/IIa-forsøg. I arm 1, inklusive gruppe 1 og 3, blev ParvOryx injiceret intratumoralt som den første dosis til behandlingen. I arm 2 med gruppe 2 fik patienterne fem intravenøse doser af virussen fra 1 til 5 dages infusion. Patienter fra alle grupperne gennemgik tumorresektion på dag 10 efterfulgt af virusinfusion omkring resektionskaviteten. Farmakokinetikanalyse viste tilstedeværelsen af ​​virale genomer (Vg) og infektiøse partikler i blodet i målbare koncentrationer. Kontinuerlig stigning i niveauerne af blod Vg blev observeret under hver post-intravenøs infusion. Efter 22 timer efter infusion faldt Vg-niveauerne med to størrelsesordener. ParvOryx-transkripter blev påvist i de resekerede tumorer hos 4 ud af 6 patienter, der modtog intravenøs ParvOryx, hvilket tyder på virusets evne til at krydse blod-hjerne-/tumorbarrieren. En median OS på 15,5 måneder blev observeret uanset leveringsvejen. Derudover infiltrerede CD8 plus og CD4 plus T-celler tumorer som undersøgt i biopsiprøver fra 6 patienter (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, en murin leukæmivirus udtrykker et gærgen, der koder for cytosindeaminase, der omdanner et antifungalt lægemiddel, 5-fluorocytosin (5-FC) til 5-fluorouracil, et antimetabolitlægemiddel. Patienter med HGG, som gentog sig efter at have modtaget standardbehandling, fik kirurgisk resektion i dette fase I-studie med stigende dosis af Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 blev injiceret i resektionskavitetens væg, og Toca FC-cyklusser blev derefter indtaget oralt. Varige responser blev set hos 21 procent af patienterne, og varigt respondere viste robust overlevelse på 33,9 til 52,2 måneder efter Toca 511-infusion (58). Til multicentriske fase II/III-forsøg udført på tværs af 58 centre blev 403 patienter inkluderet for at undersøge effekten, og 400 patienter blev indskrevet til sikkerhedsundersøgelser. Toca 511 blev injiceret i patienternes resektionshulrum intraoperativt efterfulgt af oral dosis Toca FC i seks uger efter operationen. Det primære endepunkt med forbedret OS i forsøget kunne ikke opnås. OS var 11,1 måneder. Sikkerhedsundersøgelserne viste dog dens sikkerhedsprofil. Det gav ikke yderligere overlevelsesfordele i forhold til standardbehandling eller behandling (59).

Mæslingevirus humant carcinoembryonalt antigen

Edmonston-stammen af ​​Measles er konstrueret til at udtrykke reportertransgen, der koder for det humane carcinoembryonale antigen. I en fase, I-undersøgelse hos 23 patienter, viste MV CEA administreret ad intratumoral vej a priori før en blok tumorresektion eller i resektionskaviteten en median OS på henholdsvis 11,4 og 11,8 måneder (60).

Forhindringer i den kliniske implementering af onkolytisk virusterapi i højgradige gliomer

Onkolytisk virusbehandling af gliomer er under udvikling, både prækliniske og fase II kliniske studier viser signifikant effekt og gunstige sikkerhedsprofiler. På trods af adskillige kliniske forsøg, der udforsker brugen af ​​OV'er i gliomer, er der stadig specifikke grundlæggende udfordringer med at omsætte de lovende resultater i tidlige kliniske forsøg. Disse udfordringer omfatter;

1. Modulerende OVs-medieret værtsimmunrespons og langvarig antitumorrespons.

2. Fravær af tydelige træk ved radiografisk respons på OV-terapi-induceret pseudoprogression fra faktisk sygdomsprogression.

3. At finde passende markører for terapeutisk effekt.

4. Overvindelse af eksisterende forhindringer ved levering af OVs med minimalt invasiv administration.

5. Fysiske barrierer i og omkring tumormikromiljøet hindrer ineffektiv replikation af virussen i tumoren, hvilket resulterer i ineffektivt tumorcelledrab. transportproteiner og immunstimulerende faktorer kan generere immunresponser (69).

Veldesignede kliniske forsøg, herunder en synergistisk kombination af OVT og immunterapi, vil bane vejen for effektive og specifikke OV-gliombehandlinger.

Konklusion

Vira har vist sig at erhverve mangefacetterede tumor-dræbende mekanismer. De fremstår nu som lovende midler til at modulere immunresponset i tumoren ved at implementere strategierne til at bruge vira med evnen til at krydse blod-hjerne-barrieren og/eller ved direkte tumorinjektion for at øge sikkerheden, tumorspecifik replikation og booste immunsystemet ved at bruge forskellige genredigeringsstrategier. Modifikationer er også nødvendige ikke kun for at reducere de negative virkninger og behandlingsassocieret toksicitet, men også for at forbedre remissionsraterne hos gliompatienter.

Forskellige prækliniske og kliniske undersøgelser er blevet designet under anvendelse af onkolytiske virusterapier som monoterapi eller som en kombinationstilgang, herunder immuncheckpoint-hæmmere eller adoptivcelleterapi eller cytokiner. Disse kombinatoriske strategier udforskes i forskellige kliniske undersøgelser for at forbedre overlevelsesresultaterne i højgradige gliomer. Den potentielle anvendelse af OV'er enten som monoterapi eller kombinatorisk terapi bør undersøges grundigt i kliniske forsøg for deres kliniske effektivitet og sikkerhedsprofil i højgradige gliomer for at omsætte denne nye behandlingsplatform til rutinemæssig klinisk praksis.

Forfatterbidrag

SA og AC - konceptualiserede, skrev artiklen og gennemgik artiklen. JG – ydede væsentlige bidrag til konceptualisering, skrivning og redigering af artiklen. SY og GC har givet bidrag til tabeller og figurer. RP overvågede, konceptualiserede og redigerede artiklen. Alle forfattere bidrog til artiklen og godkendte den indsendte version.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer, at undersøgelsen blev udført i fravær af nogen kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Forlagets notat

Alle påstande udtrykt i denne artikel er udelukkende forfatternes og repræsenterer ikke nødvendigvis påstandene fra deres tilknyttede organisationer eller udgiverens, redaktørerne og anmelderne. Ethvert produkt, der kan evalueres i denne artikel, eller krav, der kan fremsættes af dets producent, er ikke garanteret eller godkendt af udgiveren.

For more information:1950477648nn@gmail.com