Om udviklingen af ​​cellulær alderdom

Abstrakt

Tanken om atsenescent cellerer kausalt involveret i aldring, har fået stærk støtte fra fund af, atfjernelse af sådanne celler lindrer mange aldersrelaterede sygdommeogforlænger levetiden for mus. Mens bestræbelserne fortsætter med at gøre terapeutisk brug af sådanne opdagelser, er det vigtigt at spørge, hvilke evolutionære kræfter der kunne have været bag fremkomsten af ​​cellulær senescens, for bedre at forstå den biologi, som vi kunne forsøge at ændre. Cellulær senescens betragtes ofte som enanti-kræft mekanismeda det begrænser cellernes delingspotentiale. Men mange undersøgelser har vist, at ældende celler ofte også harkræftfremkaldende egenskaber. Dette er svært at forene med den simple idé om enanti-cancer mekanisme. Desuden har andre undersøgelser vist, at cellulær alderdom er involveret i sårheling og vævsreparation. Her bringer vi disse fund og ideer sammen og diskuterer muligheden for, at disse funktioner kan være hovedårsagen til udviklingen af ​​cellulær senescens. Desuden diskuterer vi ideen om, atældende celler kan akkumulere med alderenfordiimmunsystemvar nødt tilfinde en balance mellem falske negativer(med udsigt over nogle senescent celler) ogfalske positiver(ødelægge sunde kropsceller).

SØGEORD:Aldring, anti aldring, cellulær alderdom, evolution, analyse

Klik her for at få mere information om Cistanche for anti-aging og anti-cancer

1|INTRODUKTION

Det er 60 år siden, at fænomenet celle-replikativ alderdom blev opdaget i humane diploide fibroblaster (Hayflick & Moorhead, 1961). På det tidspunkt var den accepterede opfattelse, at dyrkede celler ville vokse i det uendelige, hvis de blev forsynet med passende betingelser. Efter gyldigheden af ​​den nye opdagelse blev accepteret, blev det vist, at der eksisterede en vigtig forskel mellem "normale" celler, som har begrænsede replikative levetider, og ondartet "transformerede" celler, som er i stand til at formere sig på ubestemt tid. Selvom det var dårligt forstået, blev senescens foreslået at være bevis på iboende aldring, der forekommer på cellulært niveau. Dette blev understøttet af rapporter om, at cellereplikativ levetid (udtrykt som antallet af populationsfordoblinger) var korreleret med (a) levetiden af ​​den art, hvorfra kulturer blev dyrket (Röhme, 1981) og (b) donorens alder hvorfra biopsierne blev opnået (Martin et al., 1970). Selvom der blev sat spørgsmålstegn ved et simpelt forhold mellem organismens aldring og ideen om, at celler blot løb tør for delingspotentiale (Cristofalo et al., 1998, 2004), fortsatte ideen om en årsagssammenhæng, på trods af at en sådan forbindelse ikke kunne dog blive vist in vivo. Et vigtigt fremskridt var derfor opdagelsen af ​​markører, såsom se nescence-associeret -galactosidase (SA- -gal) og p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). Disse blev brugt ikke kun til at identificere ældre celler i væv, men også til at vise, at de stiger med alderen in vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Undersøgelser designet til at se på forskellige væv fandt værdier mellem 2 procent –14 procent i gamle mus (Biran et al., 2017). Imidlertid identificerer ingen af ​​de nuværende markører senescerende celler utvetydigt, så senescens bestemmes sandsynligvis bedst af en kombination af flere markører, indtil identifikationen er blevet yderligere løst.

Det næste nøgletrin var opdagelsen af, at replikativ senescens kunne være forårsaget af erosion af telomerer - de beskyttende strukturer, der dækker enderne af lineære kromosomer (Harley et al., 1990). Telomererosion opstår på grund af DNA-polymerasernes manglende evne til at kopiere selve enderne af kromosomerne. I kønsceller og visse andre specialiserede celletyper overvindes denne begrænsning af virkningerne af telomerase, men i fibroblaster og mange andre differentierede celletyper er telomeraseekspression slået fra. Dette antydede oprindeligt, at alderdom kunne være en programmeret proces, hvor telomererne fungerede som en form for det molekylære ur. Mod ideen om et simpelt ur var imidlertid opdagelsen af, at replikativ senescens udviser markant heterogenitet i de enkelte cellers delingspotentiale i populationen og endda i klonalt afledte subpopulationer (Smith & Whitney, 1980). Ydermere argumenterede evolutionære overvejelser ikke kun imod programmering af aldring, men også imod ideen om, at det skulle have en enkelt molekylær årsag (Kirkwood, 2005). Teoretisk modellering af interaktionerne mellem forskellige kandidatmekanismer for molekylær aldring (somatiske mutationer, mitokondriel dysfunktion, telomererosion) indikerede, at den observerede heterogenitet i celledelingspotentialer kunne forklares ved virkningen af ​​flere mekanismer, der virker sammen (Sozou & Kirkwood, 2001). Dette førte til eksperimentelle test af denne mulighed, som afslørede, at de tilfældige virkninger af mitokondrielle mutationer (som resulterer i intracellulære oxidative belastninger, som telomerer er særligt modtagelige for) kunne forklare den stokastiske heterogenitet i telomer-drevet replikativ senescens (Passos et al., 2007). Samtidig blev det fundet, at ikke kun telomer-nedslidning, men også en bred vifte af skadelige tilstande (oxidativt stress, DNA-skade, stråling eller ekspression af visse onkogener), som alle involverer DNA-skader i en eller anden form, kunne udløse cellulær senescens (CS) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).

Som svar på beviserne for, at veje, der førte til etableringen af ​​senescens, viste sig at være mere komplekse end tidligere forudset, blev der gjort en indsats for at kombinere kraften i bioinformatik og systemmodellering med funktionel analyse af genregulering. Dette afslørede, at der eksisterer en dynamisk feedback-loop, der udløses af en DNA-skaderespons (DDR), og som efter en forsinkelse på flere dage låser cellen i en aktivt opretholdt tilstand af "dyb" cellulær senescens (Passos et al., 2010). Det væsentlige ved denne opdagelse var, at cellulær senescens var en reguleret proces, der tilbyder et alternativt svar på skader end muligheden for cellulært "selvmord", kendt som apoptose. Selvom apoptose gav et middel til at fjerne en beskadiget celle fuldstændigt, tillod senescens cellen at forblive, men fjernede permanent dens potentiale for yderligere deling. Ydermere er mange senescerende celler meget resistente over for induktion af apoptose (Childs et al., 2014). Ved første øjekast kunne senescens og apoptose simpelthen ses som komplementære alternativer til at håndtere de potentielt skadelige virkninger af erhvervet cellulær skade (Childs et al., 2014), især med hensyn til risikoen for kræft. Hvis celletypen er højrisiko, såsom en stamcelle, ville apoptose helt slippe af med den. Der var dog en vis indikation på, at boostning af apoptose resulterede i hurtigere aldring ved at accelerere det aldersrelaterede tab i vævscellularitet (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Det var derfor tænkeligt, at der kunne være omstændigheder, hvor den beskadigede celle bedre ville blive bevaret, samtidig med at den blev låst ude af muligheden for yderligere deling. Men tingene er selvfølgelig aldrig så ligetil, som de ser ud ved første øjekast. Det var allerede klart, at apoptose havde flere roller end beskyttelse mod kræft, da det er essentielt, for eksempel under morfogenese og i håndtering af risikoen for autoimmune reaktioner under hæmatopoiese. Med cellulær senescens var en vigtig opdagelse, at de fleste senescerende celler gennemgår ændring for at producere den "ældnings-associerede sekretoriske fænotype" (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP involverer produktionen af ​​en kompleks række af kemokiner, cytokiner, vækstfaktorer og proteaser, som forårsager betydelige virkninger på naboceller, endda inklusive omdannelse til nye senescerende celler ved hjælp af den såkaldte "bystander"-effekt (Nelson et al. ., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Mange af virkningerne af SASP ser ud til at være negative: det fremmer kronisk inflammation, som igen er en vigtig bidragyder til en lang række aldersrelaterede sygdomme. Men som med apoptose viser senescerende celler sig at have gavnlige virkninger i udvikling, sårheling og vævsreparation (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).

Et vendepunkt i opfattelsen af ​​senescerende celler og deres forhold til aldring og sundhed var opdagelsen hos mus, at den målrettede fjernelse af senescerende celler, kaldet "analyse", resulterede i øget levetid og gavnlige virkninger på sundheden (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). Cellulær senescens er imidlertid et komplekst fænomen, der langt fra er fuldt ud forstået, hvilket fremgår af de seneste fund om, at fjernelse af ikke-udskiftelige senescerende celler i leveren faktisk forkorter musenes levetid (Grosse et al., 2020). Ikke desto mindre er der nu store bestræbelser i gang for at undersøge, om lignende tilgange kan give forbedringer af sundheden under menneskers aldring.

I betragtning af kompleksiteten af ​​det, der allerede er kendt om cellulær senescens, forekommer det klogt at overveje, hvorfor og hvordan naturlig selektion kan have formet rollen som senescerende celler i vores kroppe, i håbet om, at dette også kan give ny indsigt i fremtidige terapeutiske muligheder.

FIGUR 1 Cellulær senescens er blevet foreslået at være en anti-cancerstrategi. Den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP) har dog mange negative konsekvenser (vist med rødt), som er svære at forene med denne idé

2|EVOLUTION OG ALDRING

Når man overvejer, hvorfor og hvordan træk ved aldring kan have udviklet sig, er den første ting at forstå, at evolutionær logik ikke understøtter ideen om, at aldring i sig selv skyldes et genetisk program (Kirkwood & Melov, 2011). Selvom tiltrækningen ved programmeret aldring er forståelig, kan aldring ikke let forklares på denne måde, hvis overhovedet (Kowald & Kirkwood, 2016). Biologisk alderdom opnås sjældent i naturlige populationer, og det giver derfor ikke meget mening at forvente, at evolutionen resulterede i en proces, der sjældent ses. Desuden er aldring skadelig for individet, og naturlig udvælgelse bør modsætte sig snarere end fremme den. Kroppen er programmeret til overlevelse, ikke død. Men fordi overlevelse til høje aldre er sjælden i naturlige populationer, ville der ikke have været noget evolutionært pres for at vedligeholde kroppen godt nok til at vare evigt (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Denne konklusion, som er inkorporeret i "engangssoma"-teorien, er, at aldring er resultatet af den progressive akkumulering af molekylær og cellulær skade på grund af udviklede begrænsninger i vedligeholdelse og reparation. Den samme logik forklarer, hvordan begrænsningerne for vedligeholdelse og reparation i forskellige arter, hvor eksponeringen for naturlige farer er forskellig, vil blive justeret i overensstemmelse hermed. Dette bekræftes af beviser for, at celler fra arter med længere levetid generelt er bedre beskyttet end celler fra arter med kortere levetid (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). Det forklarer også, hvorfor aldersforekomstkurverne for skadesrelaterede sygdomme, såsom kræft, skalerer med levetid.

Det faktum, at aldring ikke er programmeret i sig selv, udelukker dog ikke muligheden for, at sekundære konsekvenser af ældningsfænotypen er resultatet af evolutionær programmering. Skader er en allestedsnærværende trussel mod alle levende systemer, og det kan kun forventes, at tilpasninger til at håndtere skader er fundamentale. I flercellede organismer modvirkes risikoen for organismen, der opstår ved beskadigelse af individuelle celler, af regulerede responser, især apoptose og cellulær senescens. Den grundlæggende karakter af cellulær senescens som et skadesrespons fremhæves også af det faktum, at associerede gener er mere konserverede i pattedyr, end det ville forventes tilfældigt (Avelar et al., 2020). Skader opstår også gennem sår og infektioner, for hvilke beskyttende reaktioner tilvejebringes af immun- og inflammatoriske mekanismer. Selvom stor interesse i øjeblikket fokuserer på de konsekvenser, som reaktioner såsom senescens, inflammation og apoptose kan have for sundheden i ældre aldre, er det vigtigt at forstå, at oprindelsen af ​​disse reaktioner skal søges i den fordel, de giver i yngre aldre. Ideen om, at evolution kan have produceret en egenskab, der er god i ungdommen, men skadelig senere i livet, er kendt som "antagonistisk pleiotropi" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

Når vi fortsætter med at behandle den måde, som naturlig udvælgelse kan have formet rollerne for cellulær alderdom, vil begge de ovennævnte begreber - engangssoma og antagonistisk pleiotropi - være relevante. Koncepterne er komplementære, ikke eksklusive.

3|CELLULÆR SENSECENS SOM EN ANTICANCER-STRATEGI

Hvad kan være "formålet" med cellulær alderdom? Mere præcist formuleret, hvad kunne den selektive fordel være, der førte til dens udvikling i så mange arter? Den mest populære idé i dag er, at cellulær senescens er en mekanisme, der hjælper med at undertrykke udviklingen af ​​kræft (Sager, 1991). Denne idé er også blevet foreslået af flere andre (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (og refererer indenfor) og er konceptuelt visualiseret af figur 1. Ifølge dette forslag er forskellige typer af stress og skader kan føre til dannelsen af ​​præ-maligne celler. Cellulær senescens er så den mekanisme, der registrerer denne tilstand og forhindrer yderligere progression til en fuld-blæst malign tilstand ved permanent at trække cellen tilbage fra cellecyklussen.

Aldrende celler har dog en egenskab, der er svær at forene med dette billede. De viser en senescens-associeret sekretorisk fænotype (SASP), som består af en kompleks cocktail af kemokiner, cytokiner, vækstfaktorer og proteaser (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP kan have en lang række effekter, hvoraf de fleste er negative for organismens sundhed (figur 1). Bystander-effekten beskriver for eksempel det faktum, at SASP'ens parakrine virkning kan konvertere naboceller til nye senescerende celler (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al. al., 2017), hvilket forstærker og spreder den oprindelige generation af senescerende celler til at påvirke ikke-beskadigede, sunde celler. Selvom sammensætningen af ​​SASP er noget heterogen (Coppe et al., 2010), er en generel egenskab, at den fremmer inflammation (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). Kronisk betændelse er igen en vigtig bidragyder til mange aldersrelaterede sygdomme, og det har vist sig, at ældende celler, direkte eller indirekte, er kausalt involveret i sygdomme som åreforkalkning, fibrose, pancreatitis, slidgigt, Alzheimers sygdom og stofskiftesygdomme (Pignolo). et al., 2020). Men måske mest overraskende er senescerende celler (via SASP) også involveret i carcinogenese og hyperplasisk patologi (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Det har været kendt i nogen tid, at akutte sår accelererer væksten af ​​tumorer i deres nabolag (Stuelten et al., 2008). I betragtning af, at senescerende celler er involveret i sårheling (se næste afsnit), er dette en yderligere indikation af de protumorigene egenskaber af SASP og senescerende celler.

Hvordan kan en proces, der initierer eller fremmer kræft på samme tid, udvikle sig som anti-cancer strategi? Den fremførte forklaring er antagonistisk pleiotropi (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Hvis en mekanisme har gavnlige virkninger tidligt i livet, men negative virkninger sent i livet, forudsiger evolutionsteorien, at fordi den naturlige selektions kraft aftager med alderen, kan en sådan egenskab have en overordnet selektionsfordel (Williams, 1957). Hvis cellulær ældning forhindrer kræft hos unge dyr, men i en senere alder også fremmer kræft, kan de tidlige fordele opveje de senere negative virkninger, således at ældning alligevel kan udvikle sig.

Evolutionsteorien ville imidlertid også forudsige, at over evolutionær tid er forbindelsen mellem de gavnlige og skadelige virkninger brudt, hvis det er muligt. Det betyder, at hvis de negative virkninger, der opstår som en konsekvens af SASP'en, kan adskilles (dvs. elimineres) fra de positive, anti-tumorogene virkninger af cellulær senescens, så ville vi forvente at se dette ske, da det ville øge den generelle kondition. En indlysende måde at opnå dette på ville simpelthen være, hvis senescerende celler ikke ville have den tilhørende sekretoriske fænotype. Sandt nok, i dette tilfælde ville de gavnlige virkninger af SASP på sårheling og vævsreparation også blive påvirket, men denne funktion kunne delegeres til andre celletyper. På samme måde kunne den autokrine forstærkning af den senescente tilstand, som synes at være medieret af nogle SASP-komponenter (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), også konverteres til en ren intracellulær signalvej.

Ydermere er der en endnu mere radikal måde at undgå de negative virkninger af ældende celler og SASP, samtidig med at det giver en anti-cancer-mekanisme. Det alternativ er selvfølgelig apoptose. Hvis en celle har lidt skade, der ikke kan repareres, kan en celle udløse et selvmordsprogram, der resulterer i fjernelse fra kroppen uden at forårsage betændelse. Apoptose er en effektiv anti-cancer-mekanisme, og dens deregulering er involveret i mange typer kræft (Pistritto et al., 2016). Ikke alene undgår apoptose de negative konsekvenser af SASP, men det fjerner også fuldstændigt potentielt præ-maligne celler i stedet for kun at gøre dem post-mitotiske. Apoptose ser således ud til at være en anti-cancerstrategi med meget færre problemer end cellulær senescens.

Desuden viste en nylig analyse af 279 menneskelige gener involveret i cellulær senescens, at gener, der inducerer cellulær senescens, statistisk overlappede med anti-longevity-gener og ikke med pro-longevity-gener (Avelar et al., 2020). Den samme undersøgelse viste også, at der er et betydeligt overlap af onkogener med inducere såvel som inhibitorer af senescens. Dette er ikke, hvad man ville forvente af en livsforlængende antitumormekanisme.

4|CELLUL AR SENESCENCE SOM VÆV REPARATION OG OMMODELNING MEKANISME

Som forklaret i sidste afsnit har ideen om, at cellulær alderdom udviklede sig som en anti-cancer-strategi, logiske problemer og uoverensstemmelser. Her præsenterer vi nu et alternativt syn på udviklingen af ​​cellulær senescens, som let forklarer mange af de eksperimentelle observationer, og som er i overensstemmelse med evolutionsteorien. I princippet er ideen baseret på opdagelsen af, at den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP) er vigtig for flere biologiske processer, der ikke er relateret til aldring, såsom at begrænse leverfibrose (Krizhanovsky et al., 2008), accelerere og forbedring af sårheling (Demaria et al., 2014, 2015), vævsregenerering (Ritschka et al., 2017) og lemmerregenerering af salamandere (Yun et al., 2015). Endvidere findes ældningsceller også under embryogenese i den apikale ektodermale højderyg og den neurale tagplade (Storer et al., 2013), under udviklingen af ​​placenta (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan & Long, 2012) samt under udviklingen af ​​det indre øre (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (for en nylig gennemgang se også Rhinn et al., (2019)). Men i stedet for at betragte disse observationer som en bivirkning, kan de ses som udgangspunktet for at give en anden forklaring på udviklingen af ​​cellulær senescens.

Som tidligere observeret af andre, er ældende celler involveret i udvikling såvel som væv og sårheling, og vi foreslår, at dette er drivkraften bag deres udvikling. Udtrykket "ældende celle" kan således være ret vildledende og distraherer fra hovedopgaven for denne særlige fysiologiske celletilstand. Ældrende celler skabes ikke kun via telomernedslidning, men også af mange skader og stressfaktorer som reaktive oxygenarter, stråling eller kemoterapi (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). Sådanne stressfaktorer kan skabes direkte under vævsskade eller kan produceres som en konsekvens af en sådan skade. Under alle omstændigheder skabes ældningsceller på stedet for vævsskade og ombygning og understøtter helingsprocessen via deres sekretoriske fænotype. SASP forårsager betændelse, tiltrækker immunceller og gør det nemt for immunceller at komme til problemområdet via dets matrixmetalloproteaser. I dette scenarie er SASP'en ikke skadelig, men tjener et bestemt formål. Følgelig giver det også mening, at senescerende celler er resistente over for apoptose, da de skal være til stede, indtil helingsprocessen er afsluttet. Ydermere ville det være nyttigt, hvis ældende celler kan forvandle normale celler i deres nabolag til ældningsceller som en måde at forstærke det helbredende signal på. Dette kan forklare den observerede bystander-effekt af senescerende celler (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Efter at sårheling/vævsremodellering er afsluttet, fjernes senescentceller. Dette udføres normalt af immunsystemet, og det ser ud til, at forskellige celletyper fra makrofager og naturlige dræberceller til cytotoksiske T-celler er involveret i processen (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015 ). Faktisk udvikler immunkompromitterede mus, der har defekte cytotoksiske T-celler, kronisk inflammation, akkumulerer ældre celler meget hurtigere og dør 20 procent tidligere (Ovadya et al., 2018). De evolutionære rødder til apoptose og cellulær alderdom når dybt. Det er blevet foreslået, at apoptose i eukaryoter er forbundet med mitokondriers endosymbiotiske oprindelse (Blackstone & Kirkwood, 2003), men programmeret celledød kan også findes i forskellige bakterier for at øge koloniens fitness som reaktion på ugunstige forhold (Allocati et al. al., 2015). Tilsvarende kan cellulær senescens i form af et begrænset delingspotentiale også spores tilbage til encellede organismer som gær (Jazwinski, 1990) og bakterier (Stewart et al., 2005). Ifølge vores opfattelse opfylder begge mekanismer vigtige og komplementære funktioner i den voksne organisme (fjernelse af forskellige typer skader) såvel som under udvikling (se ovenfor). Senescerende cellers dybe rolle under vævsomdannelse og -regenerering understøttes af fund af, at forbigående eksponering for SASP inducerer de- og transdifferentiering i primære musekeratinocytter (Ritschka et al., 2017). Sammen med ældningscellernes vigtige rolle under regenerering af salamanderlemmer (Yun et al., 2015) (som også involverer dedifferentiering) forstærker dette ideen om, at den primære rolle for cellulær ældning ligger i reparation af skader og vævsmønstre.

5|SENSECENS I POST-MITOTISKE CELLER

Et uventet nyligt fund er, at post-mitotiske celler (såsom kardiomyocytter, neuroner, adipocytter, retinale ganglieceller, osteocytter og osteoblaster) kan erhverve et væld af senescerende markører under aldring (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). Det er vigtigt, at det er blevet vist, at elimineringen af ​​senescerende post-mitotiske celler også ledsages af gavnlige effekter i disse væv (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). Ældrende postmitotiske celler har vist sig at udtrykke gener såsom p21 og p16 involveret i cellecyklusstandsning og har en SASP (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). I tilfælde af post-mitotisk senescens, henviser vi til celler, der er terminalt differentierede (allerede forladt fra cellecyklussen), men som oplever forværring af flere markører for senescens under aldring. Eksisterende beviser tyder på, at denne proces er resultatet af tilfældig molekylær skade, og det faktum, at man ser en aldersafhængig stigning, tyder på, at de veje, der medierer terminal differentiering, er ret forskellige.

De mekanismer, der ligger til grund for ældning i post-mitotiske celler er mindre tydelige, men det er blevet foreslået, at i lighed med situationen i proliferation-kompetente celler, kan mitokondriel dysfunktion og oxidativ skade på telomerregioner være drivende faktorer (Anderson et al., 2019) ). Fra et evolutionært perspektiv er det ikke indlysende, hvorfor senescensveje aktivt ville blive udvalgt i post-mitotiske celler. Hvis cellulær senescens er en anti-cancer-strategi, ville man ikke forvente at finde det i post-mitotiske celler. Men hvis cellulær senescens var en generel anti-skade mekanisme, ville den også være nyttig for post-mitotiske celler. Immun- og stamceller, tiltrukket via en SASP-lignende fænotype, kunne hjælpe med at fjerne skader i væv med overvejende postmitotiske celler.

6|HVORFOR AKKUMULERER SENESCENT CELLER MED ALDER?

Udviklingen af ​​senescerende celler, som beskrevet i sidste afsnit, inkorporerer vigtige eksperimentelle fund, men den forklarer endnu ikke, hvorfor denne specielle celletype faktisk skulle akkumulere med kronologisk alder. Faktisk, som skitseret ovenfor, bør der kun være et meget lavt niveau af senescerende celler, hvilket repræsenterer en dynamisk ligevægt mellem at blive skabt under vævsreparation/remodellering og at blive fjernet af immunsystemet ved slutningen af ​​reparationsprocessen.

Ældrende celler akkumuleres dog med alderen, hvilket forårsager alle de negative virkninger beskrevet tidligere. Hvad kunne være den mekanistiske årsag til denne ophobning? Desværre er der i øjeblikket for få fakta kendt til at foreslå en enkelt, specifik mekanisme, men i stedet er et par plausible scenarier mulige. I dette afsnit beskriver vi kort et par forskellige scenarier og undersøger konsekvenserne ved hjælp af nogle simple matematiske "legetøjs"-modeller.

6.1|Scenarie 1: Immunsystemet forværres med tiden

Den mest simple forklaring på stigningen af ​​senescerende celler i vores sammenhæng ville være at antage, at immunsystemet falder funktionelt på grund af aldringsprocessen (Aw et al., 2007). I dette scenarie forbliver driveren til akkumulering af senescerende celler (den primære ældningsproces) ukendt. Det kan dog være informativt at se, hvilke konsekvenser vi kan forvente for dynamikken i akkumuleringsprocessen. Til dette formål antager vi, at senescentceller (SC) optræder med en konstant hastighed "k" og fjernes via interaktionen med immunsystemet, IM(t), hvor "d" er en konstant, der kontrollerer styrken af ​​interaktionen . For at holde tingene simple antager vi, at selve immunsystemets funktion blot aftager med et eksponentielt udtryk.

Figur 2 viser typiske simuleringsresultater under dette scenarie for forskellige værdier af parameteren "c", der styrer hastigheden af ​​nedbrydningen af ​​immunsystemet. Ikke overraskende fører et fald i immunsystemet til en ikke-lineær ophobning af senescerende celler over tid. Fra den logaritmiske præsentation (Figur 2 til højre) er det let at se, at denne stigning først er eksponentiel og senere bliver til en lineær akkumulering, da IM(t) reelt bliver nul. Det kan også ses, at kun hvis der ikke er nogen tilbagegang i immunsystemet (c=0), opnås et stabilt niveau af SC, som er givet ved k/d (her 10−4).

FIGUR 2 Kurverne viser et typisk forhold mellem tid (dvs. organismens alder) og niveauet af senescerende celler, SC, under scenario 1. Plottet i venstre side viser resultaterne på en lineær skala, mens det højre plot viser SC på en logaritmisk skala. De anvendte parametre var k=0.01 og d=100 med de viste værdier for c. For denne simple model er SC angivet i vilkårlige enheder

FIGUR 3 Kurverne viser et typisk forhold mellem tid og niveauet af senescerende celler, SC under scenario 2. Plottet er tegnet på en logaritmisk skala og viser akkumuleringen af ​​SC for forskellige værdier af parameteren p. Andre anvendte parametre var IM=1, k=0.01 og d=100