dkSprog
Hjem / Viden / Indhold

Viden

Nutlin-3a Til aldersrelateret makuladegeneration

May 15, 2023

Nøgleord:anti-aging, cellulær senescens, regenerering, nethinde, senolytisk

Aldersrelateret makuladegeneration (AMD) er en almindeligt forekommende progressiv neurodegenerativ sygdom i retinalt pigmentepitel (RPE), nethinden og årehinden og er en overvejende årsag til synsforringelse. AMD er opdelt i tidlige, mellemliggende og avancerede former. Tidlig/mellemliggende AMD (tør AMD) er karakteriseret ved ekstracellulære aflejringer, herunder drusen, pigmentforandringer i nethinden og Bruchs membrans fortykkelse [1]. Avanceret AMD er yderligere kategoriseret i to morfologiske former: våd AMD (neovaskulær AMD, nAMD) og tør eller atrofisk AMD (geografisk atrofi, GA). AMD, som er karakteriseret ved choroidal neovaskularisering (CNV), tegner sig for 10-20 procent af de samlede AMD-tilfælde og kan behandles med anti-vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)-terapi. På den anden side tegner tør AMD sig for 80-90 procent af AMD-tilfælde, og der er endnu ingen FDA-godkendt behandling tilgængelig. Terapeutiske tilgange, herunder neurobeskyttelse, inflammationsundertrykkelse og komplementhæmning, undersøges i øjeblikket i kliniske forsøg [2]. Men på grund af den patofysiologiske kompleksitet og multifaktorielle karakter af tør AMD, inklusive GA, er udviklingen af ​​en effektiv behandling stadig uhåndgribelig.

Ifølge relevante undersøgelser,Cistanchehar vist sig at have betydeligeanti aldringfordele ved at reducere cellulær skade, inflammation og oxidativt stress, forbedre kognitiv funktion og forbedre mitokondriel funktion. Med disse fordele i tankerne har cistanche potentialet til at være et effektivt naturligt supplement til dem, der ønsker at "bekæmpe" ældningssymptomerne.

cistanche supplement

Klik på Hvor kan jeg købe Cistanche

For mere info:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cellulær senescens, en irreversibel type cellevækststandsning, beskytter mod kræft, men bidrager også til vævsforringelse, der ligger til grund for aldring og aldersrelaterede patologier [3]. Ældrende celler akkumuleres i væv med alderen og vedtager en ældnings-associeret sekretorisk fænotype (SASP). Disse celler er forbundet med patofysiologien af ​​aldersrelaterede sygdomme, herunder slidgigt, aterosklerose, kronisk obstruktiv lungesygdom og Alzheimers sygdom [4]. Ældrende celler findes også i nethinden og RPE hos ældre mennesker og primater. RPE-cellulær senescens er forbundet med potentielle årsager til AMD, herunder oxidativt stress, DNA-skader og mitokondriel dysfunktion [5]. Ikke desto mindre er rollerne af senescerende RPE-celler i AMD-patogenese og udvikling/progression in vivo forblevet ukendte indtil for nylig.

cistanche para que serve

I denne henseende antog vi, at cellulær senescens i RPE kunne repræsentere et nyt terapeutisk mål for AMD. Vi skabte en kemisk-induceret musemodel, der udviste generelle træk ved cellulær senescens i RPE, herunder stigninger i SA- -gal-, p53-, p21- og p16-ekspression; flytning af HMGB1; og udløsning af SASP [6]. Derudover udførte vi enkeltcellet RNA-sekventeringsbaseret transkriptomanalyse på kontrol- og senescerende RPE-væv, som afslørede øget senescensassocieret genekspression og negativ regulering af apoptose og på en specifik cellepopulation [Lee et al., Communications Biology, I tryk]. De fænotyper, der blev observeret under RPE-cellulær senescens, overlappede med vigtige patologiske træk ved nethinder fra patienter med tør AMD, såsom stigninger i subretinale aflejringer, ændringer i fundus-autofluorescens og fortykkelse af Bruchs membran. Tilsammen indikerer disse fund, at senescens i RPE kan bidrage til retinal degeneration [6].

Vi undersøgte yderligere målretningen af ​​den senescerende RPE. To typer lægemidler, der selektivt påvirker ældende celler, er blevet udviklet, dvs. xenomorfe (som undertrykker SASP) og analyser (som dræber ældende celler). Senomorphics lindre kronisk vævsinflammation ved at regulere frigivelsen af ​​SASP-molekyler fra senescerende celler. Adskillige lægemidler, der forbedrer mitokondriefunktionen og mindsker inflammation, såsom rapamycin og metformin, er blevet undersøgt [7]. Disse midler udøver imidlertid komplekse biologiske virkninger og påvirker flere signalveje bortset fra at undertrykke SASP; derfor er deres kliniske værdi ved behandling af neurodegenerative sygdomme som AMD fortsat usikker [8]. Der er behov for mere grundlæggende og innovative strategier. Eliminering af kilden til kronisk inflammation ved at fjerne senescent celler kan forbedre vævshomeostase og lindre flere sygdomme. Tilsvarende kan fjernelse af senescerende RPE-celler svække retinal degeneration og øge retinal vævsregenereringskapacitet.

cistanches herba

Vi gjorde en indsats og havde succes med at udvikle en metode til at modvirke den senescerende RPE til AMD-behandling (figur 1). Vi brugte et senolytisk lægemiddel, der selektivt inducerer apoptose i senescent RPE-celler ved at målrette proteiner forbundet med antiapoptotiske veje [6]. Baseret på vores observation af større p53-niveauer i senescerende RPE-celler end i nonsenscerende celler, antog vi, at en MDM2-antagonist ville forstyrre MDM2/p53-proteininteraktionen, øge p53-aktiviteten og udløse p53-afhængig apoptose i senescerende celler. Den senolytiske virkning af en potent MDM2/p53-hæmmer, Nutlin-3a, blev bekræftet i en kemisk induceret musemodel, en Alu-induceret GA-model og gamle mus. Eliminering af senescerende RPE-celler med Nutlin-3a reducerede niveauerne af senescensmarkører, SASP-komponenter og fundus autofluorescens puncta/aflejringer. Desuden viste funktionel evaluering ved hjælp af elektroretinogrammer signifikant genopretning af synsfunktionen efter behandling med Nutlin-3a. Vores undersøgelse tyder på, at cellulær senescens af RPE kan være en vigtig bidragyder til AMD og dermed kan være et nyt terapeutisk mål for AMD.


Der er ingen godkendt behandling for tør AMD. De fleste af de strategier, der er udviklet til dato, hæmmer midlertidigt vævsdegeneration ved at reducere inflammation eller komplementerer dysregulering ved hjælp af antiinflammatoriske, antioxidant- eller antiangiogene midler. Adskillige kliniske forsøg er blevet udført på patienter med tør AMD, men kun få har opnået delvist positive resultater. Vores undersøgelse giver det første bevis på brugen af ​​en senolytisk forbindelse som en lovende tilgang til behandling af tør AMD. I betragtning af vores resultater er yderligere undersøgelser berettiget til at udvikle nye analyser til AMD, såsom mere specifikke analyser rettet mod mitokondrier i senescerende celler med periodisk dosering og længere opfølgning. De terapeutiske mekanismer af disse midler som behandlinger for AMD bør også undersøges.

cistanche reddit

REFERENCER

1. Spaide RF. Nethinden. 2018; 38:891-99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732 PMID:28557901

2. Holz FG, et al. JAMA Oftalmol. 2018; 136:666-77. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.1544 PMID:29801123

3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015; 21:1424-35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 PMID:26646499

4. Jeon OH, et al. Nat Med. 2017; 23:775-81. https://doi.org/10.1038/nm.4324 PMID:28436958

5. Sun N, et al. Mol Cell. 2016; 61:654-66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028 PMID:26942670

6. Chae JB, et al. Gerovidenskab. 2022; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5 PMID:35294698

7. Moiseeva O, et al. Aldrende celle. 2013; 12:489-98. https://doi.org/10.1111/acel.12075 PMID:23521863

8. Blitzer AL, et al. JAMA Oftalmol. 2021; 139:302– 09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696

cistanche amazon

Finansiering: Denne undersøgelse blev støttet af National Research Foundation of Korea og finansieret af Ministeriet for Videnskab og ICT (NRF-2020M3A9D8038188, NRF-2020R1A2C2101941, NRF-2020M3A9D8038190, NRF{{ 12}}M3A9D8038190 og 2020R1A2C1101377).

Copyright: © 2022 Chung og Kim. Dette er en artikel med åben adgang distribueret under vilkårene i Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat at den oprindelige forfatter og kilde krediteres.

For flere oplysninger: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Du kan også lide