Ny PKD2 Missense Mutation P.Ile424Ser hos en person med flere levercyster: en caserapport Ⅱ

3. Diskussion

ADPKDblev rapporteret af Bear et al. i 1984, Ravine et al. i 1994, og Pei et al. i 2009, ogevidensbaserede retningslinjer for behandling af polycystisk nyresygdomblev udgivet i Japan i 2017 [5–8]. Diagnosen ADPKD er baseret på følgende kriterier: bekræftet familiær sygdom; debut ved 16 år eller ældre; tilstedeværelse af tre eller flere cyster på abdominal CT, MR eller ultralyd; og udelukkelse af sygdomme, herunder simple nyrecyster, tubulær acidose, multicystisk nyre, multifokale cyster i nyren, medullær cystisk sygdom i nyren, erhvervet cystisk sygdom i nyren ogautosomal recessiv polycystisk nyresygdom [8].

CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSID OG 9% ACTEOSIDE TIL NYRE

I vores tilfælde var der mere end fem bilaterale nyrecyster uden nyreinsufficiens i sygdomsforløbet og ingen ekstrarenale læsioner bortset fra levercyster, og den identificerede PKD2-mutation var mistænkt for at være hovedårsagen til de multiple levercyster. Selvom tidligere undersøgelser har nævnt, at størstedelen af ​​ADPKD-tilfælde er forårsaget af en mutation iPKD1gen, undlod de at nævne, at i tilfælde af enPKD1mutation, er præsentationen af ​​sygdommen tidligere, og sygdommen er mere tilbøjelig til at udvikle sig tilnyresvigt i slutstadiet (ESRF), mens præsentationen i tilfælde af enPKD2mutation er mindre alvorlig og mindre tilbøjelig til at føre til ESRF. Den mest almindeligeekstrarenal læsion i ADPKDforekommer i form af polycystisk leversygdom, som klassificeres via Gigot-klassificering baseret på antallet, størrelsen og fordelingen af ​​cyster observeret på CT for at evaluere sygdommens sværhedsgrad. Følgelig udføres skleroterapi, koronar embolisering, cysteåbning, hepatektomi eller levertransplantation for at behandle læsionerne. Symptomer på multiple levercyster er hovedsageligt kompressionssymptomer, herunder gastrointestinale forstyrrelser såsom abdominal udspilning, øvre abdominalsmerter og nedsat fødeindtagelse; åndedrætsforstyrrelser på grund af kompression af lunger og hjerte, smerter og ændringer i vitale tegn på grund af brud; og anæmi på grund af blødning. Hvis der desuden ser ud til at være en uregelmæssig fortykkelse af cystevæggen eller en kontrastvirkning ved billeddannelse, kan mucinøs cystisk neoplasma eller intraduktal papillær neoplasma i galdegangen ikke udelukkes, og malign transformation eller præcancerøse læsioner kan desudenblive opdaget. Derfor er patienten genstand for kirurgisk resektion for at eliminere malign transformation og præcancerøse læsioner.

I vores tilfælde blev patienten klassificeret som Gigot type II (diffust fordelte små til mellemstore skæl i leveren, sammen med eksistensen af ​​en vis grad af normalt leverparenkym uden skæl), og kirurgisk resektion var effektiv [9] . Da hendes morfar og mor også viste en historie ompolycystisk nyresygdom og multiple levercyster, patienten blev informeret ommulighed for ADPKD, og en genetisk diagnose blev stillet efter genetisk rådgivning. Vi fandt en ny missense-variant p.Ile424Ser i PKD2-genet, som menes at være et af sygdommens årsagsgener. Denne missense-variant er ikke tidligere blevet registreret i den generelle befolkning, og vores in-silico-analyse antydede kraftigt, at det var en patogen mutation.

Til dato er ADPKD angiveligt blevet forårsaget af et fald i de intracellulære niveauer af polycystinproteiner PC1 (membranprotein) og PC2 (kationisk transient receptorpotentialkanal), kodet af PKD1 (kromosomalt locus 16p13.3) og PKD2 gener (kromosomalt locus) 4q22.1), som danner heterodimerer i cellernes cilia (figur 4). En reduceret heterodimerdannelse i cellernes cilia fører til cystedannelse, og den molekylære mekanisme for nyrecystedannelse er blevet klarlagt [10-15]. Derudover er varianten p.Ile424Ser i 3 ark PC2 [2]. Proteinstrukturanalysen afslørede, at en rille dannet mellem finger 1 og 4- 5-svinget af et polycystin-domæne interagerer med 3- 4-svinget og H1-helixen af ​​et tilstødende polycystin-domæne. Derfor overvejede vi, at varianten p.Ile424Ser kan ændre strukturen på 3 ark, forhindre den i at interagere med andre domæner og derefter forhindre kanalsamling og undertrykke funktionen.

Mekanismer, der ligger til grund for dannelsen af ​​multiple levercyster, mangler dog at blive afklaret. Disse mekanismer kan være specifikke for hepatiske cyster afledt af galdegangsepitel. Derfor, da genmutationen er blevet identificeret i denne undersøgelse, bør fremtidig forskning sigte mod at tilvejebringe yderligere bevis for patogeniciteten af ​​denne mutation og afsløre mulige mekanismer for udvikling af levercyster. Ud over resultaterne i almindelig billeddiagnostisk analyse varierer hyppigheden af ​​forekomsten af ​​multiple levercyster hos patienter med ADPKD fra 20% (for patienter i tyverne) til 75% (for patienter i 50'erne) [16]. Multiple levercyster forekommer tidligere hos kvinder end hos mænd og er mere alvorlige hos kvinder, der har haft flere fødsler end hos andre kvinder. Det er blevet spekuleret i, at østrogen spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​levercyster, da cysteforstørrelse ses hos kvinder, der får østrogenerstatningsbehandling efter overgangsalderen [17-19]. Hos vores patient, som havde en historie med tre fødsler, kan østrogen have været involveret i udvidelsen af ​​cysterne, hvilket giver anledning til bekymring for, at cysterne kan fortsætte med at forstørre. På nuværende tidspunkt er der gået et år siden operationen, og der er ingen tegn på cysteforstørrelse på billeddiagnostik.

Figur 4. Signaleringsveje involveret i autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD) patogenese. ADPKD er forårsaget af mutationer i PKD1 og PKD2, som koder for henholdsvis polycystinproteinerne PC1 og PC2, som danner heterodimerer i cellernes cilia. PC1 og PC2 er blevet rapporteret at fungere i forskellige signalveje. PC1 og PC2 binder og udgør en del af et proteinkompleks fundet i det primære cilium, der fungerer som en flowreguleret Ca2+-kanal. Defekter i et hvilket som helst af de komplekse proteiner reducerer Ca2+-tilstrømning og fører til lave Ca2+ intracellulære koncentrationer. PC1/PC2-komplekset interagerer med og aktiverer JAK2, som phosphorylerer STAT. STAT hæmmer normalt cyclin/CDK-vejene, som fremmer cellecyklusprogression; derfor ville dens nedregulering i ADPKD øge epitelcelleproliferation. PC1 og PC2 signalerer via G-proteiner og distinkte PKC-isoformer for at aktivere JNK og p38, som igen stimulerer transkriptionsfaktor AP1. Østrogen, der virker gennem cellemembranen og cytosoliske/nukleære receptorer (ER), kan også stimulere celleproliferation. Denne figur er tilpasset fra figur 1 i en tidligere undersøgelse, "Somatostatin, østrogen og polycystisk leversygdom" [19]. Ændret og genoptrykt fra ref [19] Copyright (2013), med tilladelse fra Elsevier [Licensnummer: 5275740748526].

4 konklusioner

Vi fandt en ny PKD2-missense-mutation p.Ile424Ser hos en patient med ADPKD, der hovedsageligt præsenterede polycystisk leversygdom, og vores in-silico-analyse indikerede kraftigt, at denne mutation er en sandsynlig patogen mutation. Hepatisk cystektomi og hepatektomi blev udført for at kontrollere sygdommen. Vi mener, at vores resultater indikerer den patogene natur af PKD2-mutationen og giver et fingerpeg om den molekylære mekanisme for hepatisk cystedannelse.

Referencer

1. Grantham, JJ Klinisk praksis. Autosomal dominant polycystisk nyresygdom.N. Engl. J. Med.2008, 359, 1477–1485. [CrossRef] 

2. Shen, PS; Yang, X.; DeCaen, PG; Liu, X.; Bulkley, D.; Clapham, DE; Cao, E. Strukturen af ​​den polycystiske nyresygdomskanal PKD2 i lipidnanodiske.Celle2016, 167, 763–773.e11. [CrossRef] [PubMed] 

3. Richards, S.; Aziz, N.; Bale, S.; Bick, D.; Das, S.; Gastier-Foster, J.; Grody, WW; Hegde, M.; Lyon, E.; Spector, E.; et al. Standarder og retningslinjer for fortolkning af sekvensvarianter: En fælles konsensusanbefaling fra American College of Medical Genetics and Genomics og Association for Molecular Pathology.Genet Med.2015, 17, 405–424. [CrossRef] [PubMed] 

4. Togi, S.; Ura, H.; Niida, Y. Optimering og validering af multimodulære, langdistance PCR-baserede næste generations sekventeringsassays til omfattende påvisning af mutation i tuberøs sklerosekompleks.J. Mol. Diagn.2021, 23, 424–446. [CrossRef] [PubMed]

5. Bjørn, JC; McManamon, P.; Morgan, J.; Payne, RH; Lewis, H.; Gault, MH; Churchill, DN; Opitz, JM Alder ved klinisk debut og ved ultralydspåvisning af voksen polycystisk nyresygdom: Data til genetisk rådgivning.Er. J. Med. Genet.1984, 18, 45–53. [CrossRef] [PubMed] 

6. Ravine, D.; Gibson, RN; Walker, RG; Sheffield, LJ; Kincaid-Smith, P.; Danks, DM Evaluering af ultralydsdiagnostiske kriterier for autosomal dominant polycystisk nyresygdom 1.Lancet1994, 343, 824–827. [CrossRef] 

7. Pei, Y.; Obaji, J.; Dupuis, A.; Paterson, AD; Magistroni, R.; Dicks, E.; Parfrey, P.; Cramer, B.; Coto, E.; Torra, R. Forenede kriterier for ultralydsdiagnose af ADPKD.J. Am. Soc. Nephrol.2009, 20, 205–212. [CrossRef] [PubMed] 

8. Retningslinjer for evidensbaseret polycystisk nyresygdom (PKD) 2020. Tilgængelig online:https://minds.jcqhc.or.jp/docs/gl_ pdf/G0001221/4/polycystisk_nyre_sygdom.pdf(tilgået den 27. maj 2021).

9. Garcea, G.; Rajesh, A.; Dennison, R. Kirurgisk behandling af cystiske læsioner i leveren.ANZ J. Surg.2016, 83, E3–E20. [CrossRef] [PubMed] 

10. Bergmann, C.; von Bothmer, J.; Brüchle, NO; Venghaus, A.; Frank, V.; Fehrenbach, H.; Hampel, T.; Pape, L.; Buske, A.; Jonsson, J. Mutationer i flere PKD-gener kan forklare tidlig og alvorlig polycystisk nyresygdom.J. Am. Soc. Nephrol.2011, 22, 2047–2056. [CrossRef] [PubMed] 11. Leonhard, WN; Zand