NINDS slagtilfældeforskningsstrategier til okklusion af store kar og neurobeskyttelse

Behandlingen af ​​patienter med akut iskæmisk slagtilfælde med store kararterielle okklusioner er blevet transformeret af succesen med mekaniske trombektomiforsøg i de hyperakutte og udvidede tidsvinduer for udvalgte patienter. Som et resultat af disse succeser kan der stilles et nyt sæt spørgsmål om typerne af slagtilfælde og patientkarakteristika, der bestemmer, hvem der har eller ikke har gavn af trombektomi uden for inklusionskriterierne for disse forsøg.

Klik for at maca rod ginseng cistanche havhest til neurobeskyttelse

Derudover øger de høje reperfusionsrater, der ses i disse forsøg, muligheden for, at neurobeskyttende strategier kan være vellykkede. Slagtilfældeundersøgere og klinikere gennemlevede mange mislykkede forsøg med neurobeskyttende midler i æraen før effektive trombektomianordninger, og det er velkendt, at midlerne selv måske ikke har nået deres mål. Vellykket reperfusion betyder, at nogle af disse formodede indgreb kan revurderes, nye midler kan testes, og indsatsen for at fortsætte udviklingen af ​​neurobeskyttende strategier fornyes.

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) har en 2-udvidet tilgang, der sigter mod bedre at definere de typer af slagtilfældepatienter, der har gavn af behandlingen af ​​store arterieokklusioner, og identificere (eller gense) neurobeskyttende strategier i en tid med reperfusion. Den første tilgang involverer programmet for kliniske forsøg.

Traditionelt besvarer hvert randomiseret forsøg et separat spørgsmål, og i et bestemt område, såsom stor arterieokklusion, tager det ofte sekventielt mange år at få svar og bringe behandlinger til patienterne. Effektivitetsforsøg er også ofte dyre at gennemføre, især når en opstart kræver, at koordinerende centre og steder igangsættes for hvert forsøg. For at forbedre effektiviteten, reducere infrastrukturomkostningerne og udnytte de delte ressourcer, der bruges til at køre sådanne forsøg, oprettede NINDS StrokeNet-netværket for kliniske forsøg i 2013.

The network was designed as a hub and spoke system and has grown to include >700 hospitaler på tværs af USA, med en geografisk fordeling, der placerer de fleste amerikanere inden for 65 miles fra et aktivt sted (CB Sozener et al, upublicerede data, 2016). Det pivotale DEFUSE-3-forsøg (endovaskulær terapi efter billeddannelsesevaluering for iskæmisk slagtilfælde 3), der viser, at mekanisk trombektomi er gavnlig i tidsvinduet fra 6- til 16-timer blev udført i StrokeNet, men svarede på næste spørgsmål mest effektivt og hurtigt vil kræve innovative kliniske forsøgsmetoder.

En masterprotokol til at køre platformsforsøg er en attraktiv og innovativ tilgang til at besvare spørgsmål hurtigere og med mindre redundans end traditionelle randomiserede kontrollerede forsøg. For eksempel tilgange som at bruge flere arme til at teste forskellige terapier, evnen til at lukke arme, der ikke er succesfulde og kombinere arme, der viser effektivitet, og brug af en delt kontrolgruppe, der fortsætter med at akkumulere, selvom større end eller lig med 1 terapeutisk armen er lukket, kan fremskynde fremskridtene med at besvare disse spørgsmål.

Endelig tillader respons-adaptiv randomisering midlertidige analyser for at bestemme de tidlige succeser og fiaskoer for individuelle arme. En samarbejdende multidisciplinær tilgang, der inkluderer interventionalister, vaskulære neurologer og dem med translationel ekspertise, vil være kritisk. NINDS har for nylig offentliggjort en meddelelse om særlig interesse i masterprotokoller til at køre platformsforsøg i det store arterieokklusionsrum (NOT-NS-20-095).

Den anden og komplementære tilgang er designet til at teste lovende neurobeskyttende indgreb og validere dem i prækliniske modeller for at maksimere sandsynligheden for vellykkede menneskelige undersøgelser. NINDS indkaldte til en workshop i november 2016 kaldet "Translational Stroke Research: Vision and Opportunities", hvor nøgleinteressenter kastede et bredt blik på historien om udvikling af slagtilfældeterapi og kom med flere anbefalinger til, hvordan man bedst kan flytte feltet fremad.

Nogle af de vigtigste anbefalinger var at øge strengheden af ​​prækliniske undersøgelser ved at harmonisere metoder på tværs af laboratorier på forskellige måder og udvikle bedste praksis, at matche prækliniske resultatmål med relevante menneskelige resultater, at tilskynde til teamvidenskab, at validere resultater i uafhængige laboratorier og at forbedre datadeling og dokumentation af negative resultater.

For at realisere mange af disse mål finansierede NINDS Stroke Preclinical Assessment Network (SPAN), som understøtter 6 laboratorier og et koordinerende center. Målet med SPAN er at teste, om neurobeskyttelse er en plausibel hypotese, der kan give yderligere fordele til reperfusion alene (enten som et forbedret funktionelt resultat eller som en forlængelse af det terapeutiske interventionsvindue) i et eksperimentelt kontrolleret miljø.

SPAN-stederne vil parallelt teste 6 formodede neurobeskyttende terapier. Koordineringscentret vil være ansvarlig for distribution af lægemidler til lokaliteterne på en randomiseret og blind måde, statistisk og dataanalyse og generelt tilsyn med eksperimenterne. Nøgle og innovative funktioner i SPAN-programmet omfatter indbygget replikation, en robust og stringent tilgang, tids- og omkostningseffektivitet, klinisk relevante metoder og resultatmål og inklusion af eksperimenter i gamle dyr, såvel som i tilstedeværelsen af ​​komorbiditeter såsom hypertension og diabetes.

Direkte sammenligning af effektiviteten af ​​disse interventioner i flere laboratorier, med et adaptivt design, vil sikre objektive og robuste resultater med tilstrækkelig prøvestørrelse og accelerere klarhed til kliniske forsøg. Det er også forudset, at SPAN vil være i stand til at inkorporere nye terapier, efterhånden som pipelinen skrider frem.

Gennem tæt samarbejde med vores kliniske program, er det håbet, at terapeutika, der er uddannet fra SPAN-programmet, vil blive hentet af NINDS kliniske netværk (f.eks. StrokeNet) eller andre sponsorer, og at have bestået mønstring på denne måde vil være mere succesfuld i forsøg med mennesker. En vellykket neurobeskyttende terapi fra SPAN kan også tilføjes som en arm til platformen.

Endelig kan erfaringer fra SPAN yderligere hjælpe os med at bygge bro over den translationelle kløft og hjælpe med at fremme andre nye terapier til behandling af slagtilfælde. NINDS understøtter disse prækliniske og masterprotokoltilgange og arbejder på at opretholde et åbent system, der gør det muligt for efterforskere på tværs af feltet af slagtilfældeforskning at udføre teamvidenskab og udnytte alle tilgængelige ressourcer. Både prækliniske og kliniske forsøgsprogrammer vil give mentorskab og træning til den næste generation af efterforskere og tilskynde til krydssnak og samarbejde mellem grundlæggende videnskabsmænd og klinikere.

NINDS-investeringen i disse strategier afhænger også af den aktive deltagelse og indsats fra slagtilfældeforskersamfundet i den fælles forpligtelse til at levere sikre og effektive behandlinger til patienter med slagtilfælde

Hvordan beskytter Cistanche neuroner?

Cistanche har vist sig at have neurobeskyttende virkninger ved at regulere forskellige cellulære mekanismer såsom at reducere oxidativt stress, regulere immunsystemet, øge neurotrofiske faktorer som hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og forbedre mitokondriel funktion. Disse mekanismer arbejder sammen for at mindske neuronal skade og fremme neuronal overlevelse. Derudover har Cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger, som kan reducere inflammations-induceret neuronal skade. Samlet set bidrager disse egenskaber til de neurobeskyttende virkninger af Cistanche.

Clinton B. Wright, MD, MS; Francesca Bosetti, PhD; L. Scott Janis, PhD; James I. Koenig, PhD; Claudia S. Moy, ph.d