Nye muligheder for behandling af IgA nefropati, Tetacept IgA nefropati forskningsdata præsenteret på CNA 2023

IgA nefropati (IgAN) er den mest almindelige primære glomerulære sygdom med en dårlig prognose og er den førende årsag til slutstadie nyresygdom (ESRD) i østasiatiske lande. Blandt kinesiske patienter med primær glomerulonefritis står IgAN for næsten halvdelen af ​​tilfældene [1]. På nuværende tidspunkt bruges hormoner og traditionelle immunsuppressiva stadig klinisk, men deres virkning er begrænset og kan ikke opfylde patienternes behandlingsbehov.

Klik for at cistanche herba for nyresygdom

Den 20-23 juli 2023 blev "2023 Academic Annual Meeting of the Nephrology Branch of the Chinese Medical Doctor Association (CNA)" storslået afholdt i Qingdao. Eksperter fra hele landet inviteres til at kommunikere, dele kliniske erfaringer og udforske nye begreber inden for disciplinen.

Den 21. juli 2023 afholdt CNA2023 et Tatacept-satellitmøde. Mødet diskuterede de aktuelle vanskeligheder, som IgAN-behandlingen står over for i ind- og udland, delte resultaterne af et fase II klinisk studie med Tatacept og gav en ny behandling til IgAN-patienter. retning.

Fortolkning af fase II-undersøgelsesdata for Tatacept i IgAN

Mødet blev afholdt i regi af prof. Shao Fengmin fra Henan Provincial People's Hospital og prof. Xu Yan fra det tilknyttede hospital ved Qingdao University. Prof. Zhang Hong fra Peking University First Hospital fortolkede og delte "Phase II Study Data of Tatacept in the Treatment of IgAN".

IgAN er en sygdom karakteriseret ved aflejring af primær IgA i glomerulus, og den langsigtede kliniske prognose er dårlig. Nogle artikler tyder på, at [2] næsten alle IgAN-patienter vil stå over for resultatet af nyresvigt i deres levetid, også selvom patienter, der traditionelt anses for lavrisiko (tidsgennemsnitlig proteinuri)<0.44g/g) still have a 20% chance of progressing to ESRD within 10 years.

På nuværende tidspunkt mangler IgAN stadig specifik behandling. "2021 KDIGO Guidelines for Glomerulonephritis" [3] påpegede, at behandlingen af ​​IgAN hovedsagelig bør være støttende, dvs. brugen af ​​tilstrækkelige eller tolererede doser af renin-angiotensin-systemhæmmere (RASi), kontrol Blodtryk, minimer kardiovaskulær risiko, og juster livsstil. Hvis patientens urinprotein stadig er > 0.75-1g/d efter 90 dages behandling, indikerer det, at patienten har en risiko for progressivt nedsat nyrefunktion. Når patientens glomerulære filtrationshastighed (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2, skal du overveje at starte glukokortikoidbehandling i 6-8 måneder. Retningslinjerne anbefaler ikke brug af andre immunsuppressive terapier til almene patienter, og de biologiske midler eller målrettede lægemidler, der i øjeblikket er under udvikling, er stadig i fase II og III kliniske forskningsstadier, og der er ikke dannet klinisk evidens.

En 10-årig international multicenterundersøgelse TESTING-undersøgelse[4] ændrede den vejledende anbefalede dosis af methylprednisolon kombineret med sulfonamider. Sammenlignet med placebo kan behandling i 6-9 måneder reducere nyreskader markant med 40 procent. Den sammensatte udfaldsrisiko giver en tilgængelig og økonomisk behandlingsplan for klinikken. Men alligevel har næsten en tredjedel af patienterne stadig sygdomsprogression, og de nuværende behandlingsmetoder kan ikke imødekomme patienternes behov, og der er et presserende behov for udvikling af nye lægemidler.

Genom-wide association analyse (GWAS) har fundet mere end 30 IgAN-følsomhedsgener, og nogle undersøgelser [5] påpegede, at tarmslimhindeimmunitet spiller en nøglerolle i patogenesen og progressionen af ​​IgAN. Ændringer i det lokale tarmmikromiljø kan føre til ubalance i tarmens immunforsvar og derefter transformere tarm-B-celler til plasmaceller, udskille overdrevent galactose-deficient IgA1-antistof (Gd-IgA1) og føre til IgAN. B-lymfocytstimulerende faktor (BLyS) og en proliferation-inducerende ligand (APRIL) er vigtige cytokiner, der fører til IgAN, som påtager sig modning, proliferation og differentiering af B-celler og transformation og overlevelse af plasmaceller, og er vigtige i IgAN . Interventionsmål. Adskillige undersøgelser har også vist, at overekspression af BLyS kan fremme unormal glykosylering af IgA og aflejring af immunkomplekser i nyren, og ekspressionen af ​​APRIL kan inducere produktionen af ​​Gd-IgA1.

På nuværende tidspunkt bruger mange undersøgelser [6-7] APRIL monoklonalt antistof eller BLyS plus APRIL dobbelt antistof til at behandle IgAN, og resultaterne viser, at IgAN-patienter ved at hæmme BLyS og APRIL kan reducere immunglobulin og forbedre proteinuri. Giv nye ideer til behandling af IgAN.

Tetacept, som et dobbeltmålsreceptor-antistoffusionsprotein, kan samtidig målrette mod BLyS og APRIL, opnå flertrinsinhibering af B-cellemodning og -differentiering og blokere udviklingen af ​​sygdommen fra opstrøms for IgAN-patogenesen.

Det kliniske fase II-studie af Tetacept [8] omfattede 44 patienter med IgAN på 25 hjemlige hospitaler. Inklusionskriterierne blev bekræftet ved nyrebiopsi, urinprotein større end eller lig med 0,75g/d og eGFR > 35ml/min/1,73 m2 Patienter med høj risiko for progression af IgAN. Undersøgelsen blev tilfældigt opdelt i tre grupper. De to behandlingsgrupper fik subkutane injektioner af henholdsvis 240 mg og 160 mg Tetacept ugentligt i i alt 24 uger.

Resultaterne viste, at Tetacept signifikant kunne forbedre urinproteinet hos IgAN-patienter, og urinproteinet i 240mg-behandlingsgruppen faldt med 0,89 g/d sammenlignet med baseline og nåede et reduktionsforhold på næsten 50 procent. Samtidig forblev eGFR i behandlingsgruppen stabil under Tetacept-behandling. Med hensyn til lægemiddelsikkerhed fandt undersøgelsen desuden, at ved at overvåge serum IgA, IgM og IgG hos patienter, kan Tetacept medføre et stort fald i IgA og et lille fald i IgG og IgM, hvilket undgår bivirkninger forårsaget af overdreven reduktion af IgG og IgM. De vigtigste bivirkninger i behandlingsperioden var smerter på injektionsstedet, infektion og andre bivirkninger, og forekomsten var ikke forskellig fra placebogruppen.

Generelt viste resultaterne af fase II-studiet med Tetacept en god terapeutisk effekt og sikkerhed i IgAN. På nuværende tidspunkt har Tetacepts kliniske forskning startet fase III-forskning, og vi ser frem til offentliggørelsen af ​​yderligere forskningsresultater for at bevise gennemførligheden af ​​dets kliniske behandling af IgAN.

Effekt og sikkerhed af Tetacept

Samtidig blev resultaterne af tre andre studier af Tetacept i den virkelige verden også præsenteret på konferencens plakater, som forklarede effektiviteten, sikkerheden og muligheden for behandling af Tetacept i andre sygdomme gennem kliniske data.

Effekt og sikkerhed af Tetacept ved korttidsbehandling af IgA nefropati

Professor Jin Meng og andre eksperter fra det første tilknyttede hospital ved Zhengzhou University delte en plakat. Undersøgelsen omfattede 15 patienter, der blev diagnosticeret med IgAN på det første tilknyttede hospital ved Zhengzhou University. Lakmus, Tataercept plus mycophenolatmofetil til behandling. Ved 1., 2. og 3. behandlingsmåned blev patienternes indikatorer målt, og bivirkninger blev registreret. I løbet af den 3-måneders behandlingsperiode opnåede 60 procent af patienterne klinisk remission, 20 procent af dem opnåede fuldstændig remission, og 40 procent opnåede delvis remission. Resultaterne af undersøgelsen viste, at kortvarig anvendelse af Tetacept i behandlingen af ​​IgAN kan reducere urinprotein, øge albumin og forsinke faldet i nyrefunktionen.

Effekt- og sikkerhedsanalyse af påføring af små prøver af abatacept kombineret med standardregimen til behandling af aktivt LN

Professor Guo Qi og andre eksperter fra Bethune First Hospital ved Jilin University anvendte Tatacept i den kliniske behandling af patienter med aktiv lupus nefritis (LN). Undersøgelsen omfattede 6 patienter med aktiv LN på hospitalet og afsluttede Tatacept i mere end 12 uger. Cipro kombineret med standardbehandling (glukokortikoider kombineret med hydroxychlorokin og immunsuppressiva) til behandling. Resultaterne viste, at patientens kliniske symptomer forbedredes væsentligt, doseringen af ​​glukokortikoider blev reduceret, den systemiske lupus erythematosus sygdomsaktivitetsscore (SLEDAI-score) fortsatte med at falde, og forskellige serologiske indikatorer forbedredes signifikant. Dette tyder på, at brugen af ​​abatacept kombineret med standardregimer til behandling af aktivt LN har god effekt og sikkerhed, god prognose, kan reducere doseringen af ​​glukokortikoider og har fremragende klinisk terapeutisk effekt.

En retrospektiv undersøgelse af sikkerheden og effekten af ​​Tetacept hos patienter med IgA nefropati

Professor Pan Yuting og andre eksperter fra Renmin Hospital fra Wuhan University delte en retrospektiv undersøgelse, der omfattede 27 patienter med IgAN behandlet med Tatacept på Renmin Hospital ved Wuhan University. Patienternes 24-times proteinuri faldt signifikant efter 4 ugers behandling og faldt med 69 procent sammenlignet med baseline efter 24 ugers behandling; efter 24 ugers behandling opnåede i alt 10 patienter fuldstændig remission af IgAN, 8 opnåede delvis remission, og den samlede remissionsrate var 67 procent. Undersøgelsen påpegede, at Tetacept signifikant kan reducere niveauet af proteinuri hos patienter uden at påvirke eGFR, og har en høj sikkerhed.

Resumé

Professor Zhang Hongs vidunderlige deling fik de deltagende eksperter til at tænke over det nye mål med IgAN-behandling. Mødet introducerede patogenesen af ​​IgAN, dilemmaet ved klinisk behandling og tatacepts virkningsmekanisme og fortolkede betydningen af ​​fase II kliniske undersøgelsesdata for lægemidlet. De kliniske brugsspørgsmål, der kan besvares, beriger den evidensbaserede evidens. Som et nyt dobbelt-målrettet lægemiddel har Tetacept vist sin kliniske værdi i behandlingen af ​​IgAN i mange undersøgelser, og tidligere undersøgelser har også bevist dets sikkerhed. Det menes, at med den yderligere uddybning af klinisk forskning, vil Tetacept blive et stærkt våben til behandling af IgAN i fremtiden!

referencer:

[1] Yu Xueqing. Nuværende status og udsigt til behandling af IgA nefropati [C]//Samling af særlige forelæsninger ved 2010 Academic Annual Meeting of Nephrology Branch of Chinese Medical Association. 2010.

[2]Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Langsigtede resultater i IgA nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-738.

[3] Nyresygdomme: Forbedring af globale resultater (KDIGO) Glomerulære sygdomme arbejdsgruppe. KDIGO 2021 kliniske retningslinjer for håndtering af glomerulære sygdomme. Nyre Int. 2021 okt;100(4S):S1-S276.

[4]Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al. Virkning af oral methylprednisolon på fald i nyrefunktion eller nyresvigt hos patienter med IgA nefropati: TESTING Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(19):1888- 1898.

[5]Liu L, Khan A, Sanchez-Rodriguez E, et al. Genetisk regulering af serum-IgA-niveauer og modtagelighed for almindelige immun-, infektions-, nyre- og kardiometaboliske egenskaber [publiceret korrektion vises i Nat Commun. 2023 6. feb; 14(1):655]. Nat Commun. 2022;13(1):6859. Udgivet 2022 11. november.

[6] Barratt J, Tumlin J, Suzuki Y, et al. Randomiseret fase II JANUS-undersøgelse af Atacicept hos patienter med IgA-nefropati og vedvarende proteinuri. Kidney Int Rep. 2022;7(8):1831-1841. Udgivet 2022 26. maj.

[7]Myette JR, Kano T, Suzuki H, et al. Et proliferationsinducerende ligand (APRIL) målrettet antistof er en sikker og effektiv behandling af murin IgA nefropati. Nyre Int. 2019;96(1):104-116.

[8]Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomiseret fase 2-forsøg med Telitacicept hos patienter med IgA-nefropati med vedvarende proteinuri. Kidney Int Rep. 2022;8(3):499-506. Udgivet 2022 29. december.