Nye perspektiver for Fisetin del 1

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Fisetin er en flavonol, der deler forskellige antioxidantegenskaber med et væld af andre plantepolyfenoler.flavonoiderUdviser desuden en specifik biologisk aktivitet af betydelig interesse med hensyn til beskyttelse af funktionelle makromolekyler mod stress, hvilket resulterer i opretholdelsen af ​​normale cellers cytobeskyttelse. Desuden viser det potentiale som et antiinflammatorisk, kemoforebyggende, kemoterapeutisk og for nylig også kemoterapeutisk middel. I lyset af dets potentielle anvendelser i sundhedssektoren og den sandsynlige efterspørgsel efter fisetin, er metoder til dets fremstilling og deres egnethed til farmaceutisk brug diskuteret heri.

Nøgleord:fisetin, flavon-3-oler, syntese af flflavonoler, flflavonolers biologiske aktivitet, anti-cancer, anti-aldring

INTRODUKTION

Den første registrering af fisetin som et isolat fra venetiansk sumach (Rhus Cotinus L.) går tilbage til 1833. De grundlæggende kemiske egenskaber af forbindelsen blev leveret flere årtier senere af Schmidt (1886), mens dens struktur blev belyst og til sidst bekræftet ved syntese af S. Kostanecki, som i 1890'erne startede en massiv undersøgelse af gule plantepigmenter og opfandt nye gruppenavne for deres underkategorier, i dag kendt som "flavoner", kromoner, "chalconer" osv. (Kostanecki et al., 1904). Flavonol fisetin (CAS-nr. [528-48-3]), konventionelt beskrevet som:2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,7-dihydroxy{{ 11}}H-1-benzopyran-4-on;3,3',4',7-tetrahydroxyflavon; eller 5-deoxyquercetin, og repræsenteret ved strukturformlen 1, er nu blevet identificeret som en sekundær metabolit af mange planter, der forekommer i deres grønne dele, frugter såvel som i bark og hårdttræ (Panche et al. ,2016; Hostetler et al.,2017; Verma, 2017; Wang et al.,2018). Det var Roux, der i en række omhyggelige undersøgelser udført før fremkomsten af ​​moderne spektrale værktøjer til strukturel analyse forklarede oprindelsen og stereokemien af ​​oligomere tanniner, som indeholder flavon-3-oliske strukturer, der er tæt beslægtet med fustin, fisetidinol, fisetin, og lignende strukturer til stede i forskellige afrikanske træer (Roux og Paulus, 1961, 1962; Roux et al., 1961; Drewes og Roux, 1965) (Figur 1).hesperidin brugerSelvom kondenserede tanniner brugt af læderindustrien har bevaret noget af deres tekniske betydning, er der i dag mere opmærksomhed på tilstedeværelsen af ​​fisetin i vegetabilske bestanddele af den menneskelige kost og deres rolle som vigtige epigenetiske faktorer i moduleringen af ​​menneskers helbredstilstand. Fisetin er til stede i jordbær. æbler, persimmons, vindruer, løg, kiwi, grønkål osv., dog i lav koncentration, op til hundredvis af mikrogram pr. 1 gram frisk biomasse. Årsagen til denne interesse stammer fra relativt nyere observationer om, at forbindelse 1 ikke kun er særlig effektiv som et antioxidantmiddel, men også udviser bemærkelsesværdig selektivitet med hensyn til at påvirke flere biologiske processer, der anses for afgørende for biologisk homeostase.

Klik venligst her for at vide mere

Disse resultater rejser naturligvis nogle spørgsmål vedrørende den generelle tilgængelighed af fisetin.hesperidin brugerHidtil har det naturlige stof med høj kemisk renhed - højtsmeltende gule nåle, opløseligt i polære organiske opløsningsmidler og praktisk talt uopløseligt i vand - været tilgængeligt til forskningsformål som et isolat fra planter og som et biokemisk reagens, der allerede er blevet et vigtig molekylær probe i menneskelig fysiologi. Spørgsmålet om fisetins tilgængelighed opstår naturligvis med stigningen i antallet af farmakologiske undersøgelser.tabt imperium cistancheDet er påkrævet at sikre en ensartet kvalitet af det undersøgte aktive stof, når der udarbejdes et CTD (Common Technical Document), der er nødvendigt, før stoffet godkendes til kliniske forsøg. Dette spørgsmål diskuteres yderligere mere detaljeret.

Næsten alle naturlige phenylpropanoider har en tendens til at forekomme i glycosylerede former, men glykosiderne af 1 er sjældent nævnt i fytokemisk litteratur, i modsætning til sukkerderivater af dets analoger vist i figur 1. Forbindelser 2-8 er tæt beslægtet med fisetin: under plantebiogenese chalcones og deres isomere flavanoner er genstand for to forskellige slags hydroxyleringer (aromatiske i ringen B af 4 og alicykliske i ringen Cof 6), begge udført af enzymerne af CYP450-typen. Endelig oxideres flavanol-3-on-4(8) og mister begge chiralitetscentre og giver 1.mikroniseret oprenset flavonoidfraktion 1000 mg brugerUdviklingen af ​​en proteinfold for chalconsyntasen (CHS, EC2.3.1.74; og dens isomerase CHI, EC5.5.1.6) udgjorde en stor evolutionær præstation, der gjorde det muligt for planter at mestre en stereoselektiv phenylpropanoidsyntese og opnå mange nye funktioner som f.eks. hvad angår signalering, forsvar og allelopati (Austin og Noel, 2003; Dao et al., 2011; Ngaki et al., 2012; Yin et al., 2018). I den abiotiske verden af ​​kemisk syntese kan positionen af ​​den isomere ligevægt mellem chalconer og deres racemiske flavanon-modstykker imidlertid kontrolleres ved blot en ændring af pH-værdien (Figur 2) (Pramod et al, 2012; Bhattacharyya og Hatua, 2014 ; Masesane, 2015). En vekselvirkning af et plantemetabolom i kosten med menneskelig fysiologi kan således kræve særlig omhu ved fortolkning af ernæringsmæssige fænomener, traditionelt baseret på udvalgte markørforbindelser.

KEMISK GRUNDLAG FOR FISETINS SELEKTIVE BIOLOGISKE AKTIVITET

Der eksisterede rigelig eksperimentel dokumentation for at understøtte en simpel generalisering, at praktisk talt alle plantephenoler udviser udtalte antioxidantegenskaber (Halliwell, 2006; Galleano et al, 2010; Prior og Wu, 2013). Meget kompliceret kemi af simple phenoler, der omfatter reaktiviteten af ​​frie radikaler, iono-radikaler og organiske ioniske strukturer som følge af protonoverførslen, afspejles i betydelig grad i deres biologiske aktivitet og farmakologi (Cicerale et al, 2008; Pereira et al, 2009 ; Baruah, 201l; Adeboye et al., 2014). Polyphenoliske strukturer udvidet ved inklusion af en katekolring er især

modtagelige for specifik aromatisk elektrondelokalisering, som kan involvere, som et resultat af kontakt med hydrogenacceptorerne, quinon og vicinale diketonstrukturer, som eksemplificeret for 1 i figur 3 (Awad et al., 2001). Sådanne mellemprodukter er tilsyneladende mindre tilbøjelige til flavonoidoligomerisering, men kan være aktive som acceptorer af en række cellulære nukleofiler.

CELLULÆR SENSECENS OG FISETIN

For næsten seks årtier siden blev fænomenet med en begrænset spredningskapacitet af humane fibroblaster opdaget (Hayflick, 1965, 1974), hvilket indledte en periode med omfattende undersøgelser af mekanismer til standsning af cellevækst, især i forbindelse med årsagerne til aldringsprocessen. Ifølge de seneste resultater ser cellulær senescens, som i det væsentlige er permanent, ud til at spille forskellige roller både: i normal fysiologi og forskellige patologier. Ældrende cellefænotyper, som normalt udskiller inflammatoriske proteiner (SASP) og sigter mod apoptose, kan gennemgå visse former for farmakologisk induceret indgreb, der fører til celleskæbne-reversering (Kuilman et al, 2010, s.92). Grundlæggende styrer alderdom og cancerogenese (onkogenese) celleskæbne i modsatte retninger, hvilket er af afgørende betydning, når det kommer til at forstå kemoterapiens mekanismer, hvor tumorregression kan være resultatet af den inducerede senescensrespons (Campisi, 2013; van Deursen, 2014; Mendelsohn et al., 2015). På trods af at de senescerende celler også kan gennemgå kræftfremme og -progression, vil påvirkningen af ​​farmakologiske midler på begge omvendte processer forblive et vigtigt forskningsfelt i lang tid. På nuværende tidspunkt begge dele: ideen om, at alderdom fremkalder stimuli under en række stressende forhold, og evnen til at modvirke og/eller vende den senescens-associerede sekretoriske fænotype er stærkt indbyrdes forbundet. Dette er baseret på teorier om aldring, som peger på de skadelige virkninger af reaktive oxygenarter (ROS), enten af ​​mitokondriel oprindelse eller genereret af en miljøpåvirkning (Gil del Valle, 201l, s. 102; Liochev, 2013). Mens begrebet naturlige produkter, især dem, der indtages med kosten, som beskyttere mod ROS, allerede er veletableret på cellulært niveau, forekommer det for generelt at forklare i detaljer særlige selektive aktiviteter af et utal af plantesekundære metabolitter, for hvem påstande om gavnlige medicinske virkninger er allerede blevet formuleret.oteflavonoidBortset fra den antibiotiske aktivitet (Manjolin et al., 2013; Borsari et al., 2016) deler fisetin en tydelig antioxiderende aktivitet med mange andre polyphenoliske forbindelser, hvilket blev bekræftet

ved forskellige in vitro såvel som in vivo modeller (Khan et al., 2013; Lall et al., 2016; Jiang et al., 2018; Kashyap et al., 2018). Derudover anses antioxidantvirkninger af 1 og især induktionen af ​​glutathionsyntesen for vigtige, hvad angår neurobeskyttelse. Der har også været meget opmærksomhed på anticanceraktiviteten af ​​1. Der blev udført in vitro undersøgelser, som giver et panoramabillede af målorganselektiviteterne samt et overblik over de makromolekylære mål. Sidstnævnte omfatter:AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK); cyclooxygenase (COX); epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR); ekstracellulær signalreguleret kinase (ERKI1/2); matrixmetalloproteinase (MMP); nuklear faktor-kappa B(NF-kB); prostata-specifikt antigen (PSA) transkriptionsfaktor T-celle faktor (TCF); TNF-relateret apoptose-inducerende ligand (TRAIL); Wnt-hæmmende faktor(WIF-1); X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP), blandt andre (Lall et al., 2016; Hostetler et al., 2017; Kashyap et al., 2018; Wang et al., 2018). Fisetins anticanceraktivitet kan forstærkes af nogle hjælpestoffer. For eksempel forringer fisetin markant carcinomcellevækst i nærvær af ascorbinsyre, hvilket resulterer i en 61 procent hæmning af cellevækst i 72 timer; behandlingen med ascorbinsyre alene havde ingen effekt på cellulær proliferation (Kandaswami et al, 1993). Det blev også vist, at flavonoler af fisetin-typen ekstraheret fra Allium-grøntsager kan spille en rolle som et sådant hjælpestof i kombination med veldefinerede

anticancer-lægemidler og forstærker den antiproliferative aktivitet af cis-diamin-dichlorplatin(II), nitrogensennep og busulfan i humane tumorcellekultursystemer. Analysen af ​​den kemiske sammensætning af flavonolekstrakterne fra forskellige slags Allium-grøntsager og deres virkninger på den neoplastiske transformation af NIH/3T3-celler er allerede blevet præsenteret (Leighton et al., 1992).

Andre aktiviteter langs denne linje omfatter forbedring af langtidshukommelsen, antidepressive virkninger, hæmning af iskæmisk reperfusionsskade og forbedring af adfærdsmæssige underskud efter et slagtilfælde (Khan et al., 2013; Maher, 2015; Currais et al., 2018 ; Kashyap et al., 2018).

Den måske mest lovende af de dokumenterede fisetin biologiske aktiviteter ligger i den forventede mulighed for at målrette mod fundamentale aldringsmekanismer. Selvom de senescerende celler modstår apoptose gennem opregulering af de senescent-celle anti-apoptotiske pathways (SCAP), er det blevet påvist, at en kombination af farmakologiske midler (kaldet politik eller kemoterapeutika; f.eks. Dasatinib med Quercetin) kan overvinde denne resistens. En opfølgende screening af flavonoiderne afslørede, at 1 var endnu mere effektiv end quercetin og kunne udføre opgaven med at reducere alderdomsmarkører som et enkelt middel (Yousefzadeh et al., 2018). Modelforsøg, der startede med S. cerevisiae og fortsatte gennem D.melanogaster hele vejen til hvirveldyr, viser tydeligt, at fisetin er i stand til at forlænge levetiden for undersøgte organismer af begge køn (Wood et al, 2004; Si et al, 2011; Wagner) et al., 2015). Som et resultat af disse resultater har JL Kirklands team på Mayo Clinic for nylig designet og påbegyndt et klinisk forsøg rettet mod "Limpelse af Fisetin af skrøbelighed, inflammation og relaterede tiltag hos ældre voksne" (AFFIRM-LITE) med fisetin indgivet oralt i doser op til 20 mg pr. kg patientens kropsvægt¹. I lyset af dårlig opløselighed (10,45 ug/mL), relativt lav oral biotilgængelighed (44 procent) og hurtig metabolisme, berettiger en sådan udvikling interesse i de potentielle fisetinkilder for egnede farmaceutiske formuleringer. Nylige in vitro-studier har givet et mekanistisk indblik i, hvordan fisetin hæmmer målet for rapamycinvejen i forskellige cellemodeller og derfor påvirker cellulære veje, som vides at påvirke aldring (Syed et al., 2013; Pallauf et al. 2016). Det har også vist sig, at fisetin i kombination med andre epigenetisk aktive molekyler, som er i stand til at krydse blod-vand- og blod-nethinden barrierer, udviser synergistiske gavnlige virkninger. Dette gælder for en lav dosis rødvinspolyfenoler såvel som for vitamin D3 og nogle andre forbindelser med lav molekylvægt, hvilket synergistisk forbedrer synsstyrken hos patienter med fremskreden atrofisk aldersrelateret muskeldegeneration, herunder de ældre med fremskredne stadier af sygdom, for hvem der var meget få muligheder tilbage (Ivanova et al.2017).

Cistanche kan anti-aging

Idet der tages højde for moderat tilgængelighed på det internationale marked af naturlig fisetin på den ene side og dets høje biologiske aktivitet på den anden side, er kosttilskud af dette stof stadig sjældent. På markedet er der flere kosttilskud indeholdende fisetin, som ifølge producenterne har "tilsyneladende fordele for hjernens sundhed." De annonceres som seno-terapeutiske (Yousefzadeh et al., 2018), anticarcinogene, diætantioxidanter til sundhedsfremme (Khan et al, 2013), da neurotrofiske, antiinflammatoriske midler kræver en kritisk vurdering af de allerede beskrevne synteser, især af hensyn til de nuværende krav til farmaceutisk GMP og kvalitetssikring.

Den første syntese af 1, afsluttet i 1904 (Kostanecki et al, 1904), involverede fremstillingen af ​​delvist beskyttet chalcon, som kunne ringsluttes til flavanon under sure forhold. Det næste trin i udviklingen af ​​phenylpropanoid-mellemoxidation blev opnået med amylnitrat, der tjente som et oxidationsmiddel. Trinvis oximhydrolyse og afbeskyttelse af alkylerede phenolgrupper med HI gav fisetin identisk med den autentiske prøve isoleret fra plantekilden (figur 4). Denne metode har flere nyere modifikationer, hovedsagelig afsat til oxidations- og demethyleringstrinene (Hasan et al, 2010; Borsari et al., 2016).

Det næste forsøg på at forberede 1 blev lavet af Robinson i 1926 (Allan og Robinson, 1926). Behandlingen af ​​o-methoxyreacetophenon med veratrianhydrid i nærvær af kaliumveratrat i ethanol i et forseglet glasrør ved 180 grader gav påkrævet chrom-4-en, som blev omdannet til 1 med hydrogeniodid (figur 5).

På det seneste er der udviklet mere venlige metoder til flavonoider generelt og flavonoler i særdeleshed. Det skal påpeges, at der i øjeblikket, som illustreret i figur 6, findes et bredt udvalg af syntetiske metoder, der anvendes til at fremstille chalconer, som forbliver hovedmellemprodukter til ringslutning til kromanoner (Zhuang et al., 2017). Især ved hjælp af moderne overgangsmetalkatalysatorer, kan dannelsen af ​​carbon-carbon-bindinger mellem to aromatiske syntoner finde sted på en række forskellige måder, som opdaget af Heck, Suzuki og Negishi (Johansson-Seechurn et al., 2012).

Chalconer hydroxyleret i ortho-positionen til ketongruppen er af særlig interesse her, fordi de let kan gennemgå cyklisering, hvilket fører til flavonprecursorerne og flavonerne (figur 7), meget sjældnere til auroner (ikke vist) (Krohn et al., 2009; Megens og Roelfes, 2012; Nising og Bräse, 2012; Zhang et al., 2013; Masesane, 2015).

I betragtning af den lette tilgængelighed af chalconer (som let kan omdannes til flavoner, f.eks. ved jodfremkaldt ringslutning udført i DMSO), kunne deres epoxidering efterfulgt af en intramolekylær oxiran-ringåbning betragtes som den foretrukne metode til flavonolfremstilling. Faktisk blev en sådan vej udviklet til en praktisk syntetisk metode ved successive indsats fra irske og japanske forskere og deres tilhængere. I øjeblikket kendt som Algar-Flynn-Oyamada-reaktionen (AFO), bruger den den grundlæggende opløsning af hydrogenperoxid som et afgørende reagens (Oyamada, 1935; Gunduz et al, 2012; Bhattacharyya og Hatua, 2014; Shen et al, 2017). Dets generelle skema, der angiver typiske substitutionsmønstre, er præsenteret nedenfor (figur 8). Denne reaktion giver mulighed for auronproduktdannelse ved -oxiran-ringåbningen, med kun moderate udbytter af flavonoler, der sædvanligvis rapporteres. Det skal nævnes, at flavoner, der er lettere tilgængelige end flavonoler ved en række præparative procedurer, let kan halogeneres i position 3 ved hjælp af reagenser, der genererer positivt ladede halogenatomer, såsom NCS(N-chlorsuccinimid), NBS (N-bromsuccinimider) eller jod i nærvær af CAN(cerium-ammoniumnitrit). Tilsyneladende dette tilsyneladende

åbenbar vej er ikke blevet udnyttet som en praktisk metode til fremstilling af flavonoler.

I et nyere forsøg på fremstilling af flavanoler blev organometallisk kemi anvendt på det 2-bromchromanon Pd-katalyserede aryleringstrin, som illustreret nedenfor (figur 9). I tilfælde af fisetin blev to afgørende syntesetrin gennemført i 75 procent af det samlede udbytte (Rao og Kumar, 2014). I princippet kunne tre ækvivalenter af brom-chromonsubstratet aryleres med en ækvivalent af et passende phenylbismutreagens i en sådan reaktion.

Det ser ud til, at den oprindelige idé med Kostanecki, hvor flavanoner blev valgt som de vigtigste substrater for transformationen, ikke er blevet fuldt udnyttet endnu, selvom det allerede er blevet påvist, at forstadier som flavoner kan oxideres direkte til flavanoler, for eksempel med 3 ,3-dimethyldioxiran (Maloney og Hecht, 2005). I den forbindelse skal en semisyntese nævnes som mere end en teoretisk mulighed. Eksemplet med hesperidins (rigtige citrusflavanon, der let kan genvindes fra appelsinskal) omdannelse til methoxyleret 3-flavonol i de 5 syntetiske trin indikerer klart, at nogle naturlige produkter kan behandles som egnede substrater for det nødvendige flavonoidmateriale (Garg et al. 2001; Lewin et al., 2010).

Selvom ovenstående liste over reaktioner ser ud til at udtømme de kemiske syntetiske midler til fremtidig fisetin API-tilgængelighed (Molga et al, 2019), indikerer nuværende industrielle tendenser, at biotransformationer skal betragtes som en ultimativ ressource af kemiske enheder til menneskelig brug i kosttilskud og medicintilskud . Til dette formål eksisterer der betydelig viden om fisetin-biosyntese: chalcon isoliquiritigenin cykliseres til flavanon liquiritigenin, hydroxyleres til catechin garbanzo, flavone resoka kaempferol og oxideres til 1. Alle biokatalysatorerne for denne kæde af transformationer er kendt, desuden er de kendte. udtrykt i mikroorganismer til fremstilling af både quercetin og fisetin (Jendresen et al.,2015; Stahlhut et al.,2015; Jones et al.,2016; Pandey et al.,2016; Rodriguez et al.,2017).

KONKLUSIONER OG UDSIGT

Det gennemsnitlige daglige indtag af fisetin fra forskellige vegetabilske kilder estimeres til at være på niveauet 0.4mg (Kashyap et al., 2018). I lyset af de seneste resultater vedrørende dets gavnlige antioxidant, anti-inflammatoriske, antitumor, neurobeskyttende og anti-aldrings biologiske aktiviteter, kan der forudsiges et voksende behov for et højrent stof, der er egnet til farmaceutisk udvikling. Jagten på den medicinske status på 1 kan være langsom og vanskelig, som historien om flavonoiders tilbagetrækning fra vitaminstatus viser. Ikke desto mindre kan den nuværende efterspørgsel efter naturlige produkter som fisetin komme fra de mindre regulerede markeder, som i tilfældet med funktionel mad eller kosttilskud. Der er ikke noget ensartet juridisk koncept for funktionel mad og dens nuværende definition: "naturlige eller forarbejdede fødevarer, der indeholder biologisk aktive forbindelser; som i definerede, effektive, ikke-toksiske mængder giver en klinisk bevist og dokumenteret sundhedsfordel ved at bruge specifikke biomarkører, til forebyggelse, håndtering eller behandling af en kronisk sygdom eller dens symptomer"(Danik og Jaishree, 2015; Martirosyan, 2015) lyder måske ikke ideelt. Ikke desto mindre tjener det formålet med hensyn til brug af sundhedsanprisninger, og det kan helt sikkert fremme nye markedsadgange, forudsat at god videnskab bruges til at understøtte tilstedeværelsen af ​​nye bestanddele i fødevareprodukterne. Kemisk syntese synes at være en oplagt førstehjælpsløsning, med procesdesignet baseret på chalcone-mellemprodukter langs AFO-ruten. Denne simple kemi kræver imidlertid betydelige optimeringsbestræbelser rettet mod minimalisering eller endda eliminering af beskyttelsesgruppens kemiinput. Alternativt bør tilgængeligheden af ​​egnede (dvs. 5-deoxy) mellemråmaterialer undersøges omhyggeligt, da flavon-3-oler kan opnås ved kemisk omdannelse fra deres strukturelle slægtninge såsom flavan{{12} }e, og flavoner, catechiner og chalconer. Under alle omstændigheder bør man sørge for at forbedre dårlig opløselighed og biotilgængelighed af 1. Nogle tekniske løsninger er allerede blevet foreslået (DeCorte, 2016; Chadha et al., 2019). Spørgsmålet om fisetins lave opløselighed kunne tilsidesættes ved hjælp af dets kompleksdannelse med cyclosophoroase-dimer og cyclodextriner, som også signifikant forbedrer fisetins cytotoksicitet mod HeLa-celler (Jeong et al, 2013; Zhang et al, 2015). Sådanne undersøgelser kan meget vel tjene til at udvide den medicinske kemiske kapacitet af 1 såvel som dens analoger og derivater, efter talrige eksempler på sekundære metabolitter, der er udnyttet som lægemiddelforbindelser. Endelig er det sandsynligt, at fremtiden for fisetinfremstilling som en API (eller dens forløber) kan ligge i bioteknologiens område (Wu et al., 2018; Huccetogullari et al., 2019; Market al., 2019). tilfælde, skal det påpeges, at et enkelt stof (såsom 1) tilskud kan fremkalde andre overordnede farmakologiske virkninger end en vegetabilsk diæt rig på det samme stof, da et helt 5-deoxyflavonoidsegment i sidstnævnte tilfælde et plantemetabolom (som omfatter mange relaterede individuelle kemikalier) kolliderer med menneskets systembiologi, hvilket fører til et betydeligt mere komplekst netværk af gensidige interaktioner.

Denne artikel er uddraget fra Frontiers in Chemistry|www.frontiersin.org 1. oktober 2019|Bind 7|Artikel 697