Ny indsigt i podocytternes immunfunktioner: komplementets rolle

Abstrakt

Podocytter er differentierede epitelceller, som spiller en væsentlig rolle i at sikre en normal funktion af den glomerulære filtrationsbarriere (GFB). Ud over deres klæbende egenskaber til at opretholde integriteten af ​​filtrationsbarrieren, har de andre funktioner, såsom syntese af komponenter i den glomerulære basalmembran (GBM), produktion af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), frigivelse af inflammatoriske proteiner, og ekspression af komplementkomponenter. De deltager også i den glomerulære krydstale gennem flere signalveje, herunder endotelin-1, VEGF, transformerende vækstfaktor (TGF), knoglemorfogenetisk protein 7 (BMP-7), latent transformerende vækstfaktor-bindende protein 1 (LTBP1) og ekstracellulære vesikler. En voksende litteratur tyder på, at podocytter deler mange egenskaber af medfødt og adaptiv immunitet, hvilket understøtter en multifunktionel rolle i at sikre en sund glomerulus. Som en konsekvens antages "immunpodocyt-dysfunktionen" at være involveret i patogenesen af ​​adskillige glomerulære sygdomme, omtalt som "podocytopatier". Flere faktorer som mekaniske, oxidative og/eller immunologiske stressfaktorer kan inducere celleskade.

Fordele ved cistanche tubulosa-styrke immunsystemet

Komplementsystemet, som en del af både medfødt og adaptiv immunitet, kan også definere podocytskade ved flere mekanismer, såsom generering af reaktive oxygenarter (ROS), cytokinproduktion og endoplasmatisk retikulumstress, hvilket i sidste ende påvirker cytoskelettets integritet, med efterfølgende podocytløsnelse fra GBM og begyndelse af proteinuri. Interessant nok viser sig podocytter at være både kilde og mål for komplementmedieret skade. Podocytter udtrykker komplementproteiner, som bidrager til lokal komplementaktivering. Samtidig er de afhængige af flere beskyttelsesmekanismer for at undslippe denne skade. Podocytter udtrykker komplementfaktor H (CFH), en af ​​de vigtigste regulatorer af komplementkaskaden, såvel som membranbundne komplementregulatorer som CD46 eller membrancofaktorprotein (MCP), CD55 eller henfaldsaccelererende faktor (DAF) og CD59 eller forsvar. Yderligere mekanismer, såsom autofagi eller actin-baseret endocytose, er også involveret for at sikre podocythomeostase og beskyttelse mod skade. Denne gennemgang vil give et overblik over podocytters immunfunktioner og deres respons på immunmedieret skade, med fokus på den patogene forbindelse mellem komplement- og podocytskade.

cistanche supplement fordele-øge immunitet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Nøgleord Podocyt, Komplement, Immunsystem

Baggrund

Podocytter er højt specialiserede epitelceller i glomerulus og repræsenterer en hovedkomponent af GFB [1]. De har en kompleks arkitektur, herunder en stor cellekrop, der vender mod urinrummet og et interdigiterende netværk af forlængelser (primære og sekundære processer), der afsluttes som (tertiære) fodprocesser på GBM [2]. Normal podocytfunktion er garanteret af et sofistikeret actincytoskelet, hovedsageligt lokaliseret i fodprocesserne [3]. Podocytter er karakteriseret ved en meget kompleks arkitektur reguleret af flere proteiner, grupperet i to hovedpodocytstrukturer: spaltemembranen (SD) og fokale adhæsioner (FA). SD er en unik højt specialiseret celle-celle-forbindelse mellem to podocyt-fodprocesser (fig. 1), herunder nøgleproteiner som nephrin, podocin eller synaptopodin [4, 5]. SD repræsenterer ikke kun en størrelse-selektiv barriere for at forhindre filtrering af store makromolekyler, men også en signalplatform med kritiske funktioner, såsom regulering af actincytoskelettet og initiering af signalveje for at modulere plasticiteten af ​​fodprocesser [6]. FA er komplekse strukturer, der er i stand til at forbinde aktincytoskelettet af fodprocesser til GBM, takket være to hovedmolekylære komponenter: integriner og GTPaser. Udover at bidrage til GFB spiller podocytter vigtige funktioner såsom syntese og reparation af GBM (sammen med endotelceller), produktion af VEGF og blodplade-afledt vækstfaktor (PDGF) [6-9]. Desuden tyder en voksende litteratur på, at podocytter har mange funktioner i det medfødte og adaptive immunsystem [10-13]. De udtrykker cytokin- og kemokinreceptorer for at reagere på en række opløselige mediatorer. De er også i stand til at syntetisere inflammatoriske mediatorer, såsom interleukin-1 (IL-1), som kan bidrage til lokal inflammation. Beviser i litteraturen tyder også på en mulig rolle i det adaptive immunsystem, da antigen-præsenterende celler (APC) initierer specifikke T-celle-responser, såsom dendritiske celler eller makrofager [14, 15]. Desuden udtrykker podocytter adskillige komplementkomponenter, såsom komplementreceptor type 1 (CR1) og type 2 (CR2) og komplementregulatorer som CD46, CD55 eller CD59, og de kan producere komplementproteiner lokalt, herunder komplementkomponent 3 (C3) og CFH [16-18]. Ikke desto mindre er komplementkomponenternes rolle udtrykt eller udskilt af podocytter i reguleringen af ​​den lokale komplementreaktion ikke fuldt ud forstået. Podocytskade er involveret i patofysiologien af ​​adskillige glomerulære sygdomme, såsom immunkompleks glomerulonefritis, minimal forandringssygdom (MCD), focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) og kollapsende glomerulopati [19, 20], og evidens fra litteraturen tyder på, at komplementet system kunne være primært eller sekundært involveret i podocytskaden [21-23].

Fig. 1 Hovedkomponenter i spaltemembranen og podocyt-endotelcelle-krydstale i raske versus beskadigede podocytter. Podocytspaltemembran, glomerulær basalmembran (GBM) og endotelceller er hovedkomponenterne i den glomerulære filtrationsbarriere. Podocytudslettelse/-løsnelse, sekundært til mekaniske, oxidative og/eller immunologiske triggere, er karakteriseret ved tab af siltmembranintegritet, forstyrrelse af actin-cytoskelettet og fokale adhæsioner og afbrydelse af den fysiologiske podocyt-endotelcelle-krydstale (stiplede pile) ). Forkortelser: GBM, glomerulær basalmembran; Ang, angiopoietin; ANGPTL, angiopoietin-lignende protein; IGF, insulinlignende vækstfaktor; IGFBP-rP1, insulin-lignende vækstfaktor-bindende protein-relateret protein 1; ET-1, endotelin-1; HGF, hepatocytvækstfaktor; IL-1, interleukin-1; NO, nitrogenoxid; TNF-a, tumornekrosefaktor-a; VEGF, vaskulær endotelvækstfaktor

Immunpodocytten: medfødte og adaptive funktioner

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Stigende beviser tyder på, at podocytter spiller en rolle i det medfødte immunrespons på grund af deres ekspression af Toll-lignende receptorer (TLR'er), især TLR4, en undertype i stand til at genkende bakterielt lipopolysaccharid (LPS). Disse receptorer er opreguleret i dyremodeller af kryoglobulinemisk membranproliferativ glomerulonephritis, og de kunne mediere glomerulær skade ved at modulere ekspressionen af ​​kemokiner [12]. TLR'er er placeret på celleoverfladen eller intracellulært og kan udtrykkes af forskellige typer celler, såsom dendritiske celler, makrofager og monocytter, fibroblaster, B- og T-celler og endotel- og epitelceller. De spiller en væsentlig rolle i at genkende patogen-associerede molekylære mønstre; især celleoverflade-TLR'er kan hovedsageligt genkende mikrobielle membrankomponenter såsom LPS, lipider og proteiner, mens intracellulære TLR'er hovedsageligt genkender nukleinsyrer fra bakterier og vira [24]. Derudover kan TLR'er aktiveres af endogene ligander frigivet under stress eller vævsskade, såsom varmechokproteiner, mRNA og nekrotisk affald [25]. Dyrkede humane podocytter udtrykker konstitutivt celleoverflade-TLR'er (dvs. TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 og 10) [26], hvilket tyder på en mulig rolle i forsvaret mod mikrobielle midler; dog er de novo-ekspression af intracellulær TLR-subtype også blevet rapporteret i podocytter fra patienter med glomerulær sygdom. Især puromycinaminonukleosid (PAN), der almindeligvis anvendes til at inducere en ikke-immun podocytskade in vitro, kan opregulere TLR9 intracellulær ekspression og aktivere NF-KB og p38 MAPK i humane udødelige podocytter, ved at bruge endogent mtDNA som TLR9-ligand til at lette podocytter [27] ]. Dette tyder på en bivalent rolle af TLR'er i podocytter, både som store spillere som reaktion på fremmede patogener og mediatorer af podocytskader. Desuden kan podocytter udtrykke MHC klasse I og II gener [28, 29] såvel som B7-1 (eller CD80, involveret i T-celle aktivering) [15, 30] og FcRn (IgG og albumin transport receptor , brugt af podocytter til at internalisere IgG fra GBM) [31, 32]. Især MHC klasse II-ekspression på podocytter er påkrævet for udvikling af immunmedieret nyreskade, da MHC II-præsentation af podocytter er nødvendig for at inducere CD4+T-celle-drevet glomerulær sygdom [14]. Det er rapporteret, at disse celler kan fungere som antigen-præsenterende celler (APC), da de kan udtrykke flere makrofag-associerede markører [33, 34], og de er i stand til at behandle antigener for at initiere specifikke T-celle-responser [15], understøtter deres multifunktionelle rolle i den immunologiske patogenese af glomerulære sygdomme. Ydermere er ekspressionen af ​​funktionelle kemokinreceptorer (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 og CXCR5) blevet påvist i dyrkede humane podocytter [35, 36]. Kemokiner er små kemoattraktante cytokiner frigivet af medfødte immunceller (dvs. neutrofiler, eosinofiler, makrofager, dendritiske celler, naturlige dræberceller) såvel som endotel- og epitelceller. De spiller en central rolle i inflammation og rekruttering af immunceller ved at lede cirkulerende leukocytter til inflammations- eller skadesteder [37, 38]. De fremmer også cellevækst og tumorangiogenese og er i stand til at modulere apoptose ved at binde G-protein-koblede receptorer (GPCR'er) på overfladen af ​​immunceller. Kemokinreceptorer udtrykkes i leukocytter, såvel som ikke-hæmopoietiske celler, såsom endotel- og epitelceller [39].

CXCR1-, CXCR3- og CXCR5-kemokinreceptorer er blevet identificeret i podocytter fra nyrebiopsier af patienter med primær membranøs nefropati (PMN), mens de ikke blev udtrykt i raske nyrer. Huber et al. foreslog, at aktivering af podocyt CXCR'er kan bidrage til GFB-afbrydelse og begyndelse af proteinuri i PMN gennem hyperaktivering af NADPH-oxidaser og oxygenradikalerproduktion [36]. Podocytter er involveret i det inflammatoriske respons af adskillige humane glomerulopatier, som antydet af deres evne til at producere pro-inflammatoriske cytokiner som IL-1 og IL-1 [40, 41]. Det er blevet rapporteret, at de kan udtrykke inflammasomkomponenter, såsom NOD-lignende receptor (NLR) familieproteiner, som bidrager til inflammatorisk respons i den lokale nyre ved primære glomerulære sygdomme som lupus nefritis (LN) [42]. Podocytter er også kendt for at udskille og/eller udtrykke adskillige komplementproteiner og regulatorer, hvilket tyder på lokal aktivering af komplementkaskaden. Ekspression af komplementgener, herunder C1q, C1r, C2, C3, C3a-receptor (C3aR), C5a-receptor (C5aR), C7, CR1 og CR2, er blevet påvist i dyrkede podocytter under normale fysiologiske forhold med øget lokal syntese af komplement proteiner efter podocytskade [16, 17]. På den anden side er komplementregulatorer også blevet identificeret, både membranbundne (CD46, CD55, CD59) og opløselige (CFI og CFH) former. Især kan podocytter udtrykke CFH lokalt for at fjerne subendoteliale immunkompleksaflejringer [43]. Det faktum, at podocytter er i stand til at producere komplementkomponenter, herunder regulatorer, kan have en relevant indvirkning på podocytopatier, hvor komplementsystemet spiller en patogen rolle. Balancen mellem lokal komplementaktivering og regulering er vigtig for at opretholde det glomerulære miljø, da podocytter kan blive både mål og kilde til skade, hvilket bidrager til lokal komplementaktivering og forstærker deres egen skade [44, 45].

Tabel 1 Oversigt over (potentielle og anerkendte) podocytimmunfunktioner

En oversigt over podocytternes vigtigste immunfunktioner er opsummeret i tabel 1.

Podocyt- og komplementsystem

Komplementsystemet, klassisk beskrevet som en del af det medfødte immunsystem, repræsenterer faktisk en funktionel bro mellem medfødt og adaptiv immunitet. Den består af mere end 30 plasma- eller membranforankrede proteiner og regulatorer, som spiller en rolle i inflammation, opsonisering og lysis af patogener, clearance af apoptotiske celler og forbedring af både medfødt og adaptiv immunitet [46-48]. Det kan aktiveres af tre forskellige veje, den klassiske, lectin- og den alternative vej [49, 50], som er tæt reguleret af flere komplementkomponenter, såsom de membranbundne proteiner CD46, CD55 og CD59 og det opløselige CFH , for at forhindre ukontrolleret komplement hyperaktivering [51]. Alle tre veje inducerer en proteolytisk kaskade, der fører til en delt terminal vej med efterfølgende membranangrebskompleks (MAC) samling i celleplasmamembranen. Når først indsat i lipid-dobbeltlaget, danner MAC en stabil pore med ~ 10 nm diameter, der genererer flere intracellulære signaler, som er blevet karakteriseret ved både in vivo og in vitro modeller som opsummeret i tabel 2 [52].

cistanche supplement fordele - hvordan man styrker immunsystemet

Sublytiske virkninger af komplementaktivering på podocyt

Mekanisk, oxidativt og immunologisk stress kan forårsage podocytskader og efterfølgende påvirke integriteten af ​​den glomerulære barriere. Komplementaktivering med sublytisk MAC-dannelse på podocytter er et eksempel på immunologisk stress, som kan udløse nedstrømsreaktionsveje, herunder proteinkinaser, lipidmetabolisme, cytokinproduktion, ROS-generering, vækstfaktorsignaltransduktion, endoplasmatisk retikulumstress og ubiquitin-proteasomsystemet, til sidst fører til forstyrrelse af podocyt-aktin-cytoskelettet og efterfølgende celleløsning [53]. Mere detaljeret tyder beviser på, at en sublytisk mængde MAC på podocytoverfladen kan inducere calciumtilstrømning gennem membranporen, såvel som calciumfrigivelse fra de intracellulære lagre, hvilket i sidste ende fører til øget intracellulært calcium, som kan aktivere flere veje, såsom protein kinasesignalering, og især proteinkinaser C (PKC), der er ansvarlige for membranvesikulering og internalisering af MAC-kanaler [52, 54-57], som foreslået ved reduktion af MAC-endocytose ved at hæmme PKC-vejen [58]. Det er velkendt, at Ca2+-signalering i raske podocytter hovedsageligt medieres af angiotensin II og TRPC5 og 6 (ikke-selektive kationiske kanaler, nedstrøms for angiotensin II-signalering) [59]; Interessant nok kan TRPC6 spille en dobbelt rolle, da det har vist sig, at akut aktivering af denne kanal er i stand til at beskytte podocytter mod komplementmedieret skade, mens gain-of-function mutationer/kronisk hyperaktivering kan påvirke SD og/eller fodprocesser. morfologi, der fører til glomerulære sygdomme, såsom FSGS [60].

Tabel 2 Signaleringsveje aktiveret af MAC (tilpasset fra Takano et al. (2013). Seminars in Nephrology. Reference [52]

inducere transaktivering af receptortyrosinkinaser ved plasmamembranen af ​​dyrkede podocytter, hvilket resulterer i aktivering af den Ras-ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK) pathway og phospholipase C- 1. Transaktiverede receptortyrosinkinaser kunne spille en rolle i proteinsamling og/eller aktivering, hvilket inducerer aktivering af nedstrømsveje, enten afhængigt eller uafhængigt af de øgede cytosoliske calciumniveauer [54, 61]. Andre veje aktiveret af MAC-dannelse på podocytoverfladen involverer frigivelse af arachidonsyre (AA) af cytosolisk phospholipase A2- (cPLA2), hvilket inducerer AA-metabolisme til prostanoider, som beskrevet af Cybulsky et al. [62]. Eicosanoider kan spille en rolle i komplement-medieret podocytskade, som understøttet af eksperimentelle modeller for membranøs nefropati. På trods af, at de nøjagtige mekanismer for glomerulær skade stadig er uklare, kan cytotoksiske konsekvenser af cPLA2-aktivering omfatte frigivelse af frie fedtsyrer og lysophospholipider, såvel som iontilstrømning, som i sidste ende kan påvirke energimaskineriet [63].

ROS-produktion er også blevet beskrevet i podocytter udsat for sublytiske mængder af MAC; både dyrkede og in vivo podocytter udtrykker komponenter af NADPH-oxidasen, et komplekst enzym, der er i stand til at reducere molekylært oxygen til superoxidanionen, som metaboliseres yderligere til andre ROS [52]. Lipidperoxidation og ændringer i podocytmembransammensætningen såvel som i GBM-komponenterne er blevet rapporteret som følge af ROS-produktion. Desuden resulterede inhibering af ROS og/eller lipidperoxidation i reduceret proteinuri i dyremodeller af membranøs nefropati, hvilket tyder på deres patogene rolle i glomerulær skade [64]. Endoplasmatisk retikulum (ER) stress med en ophobning af fejlfoldede proteiner og efterfølgende stigning i ubiquitin-proteasomsystemet er blevet rapporteret som et yderligere respons på komplementmedieret skade, som podocytters mulige beskyttende respons på igangværende komplementangreb [65]. Sublytisk MAC-aflejring på podocytter kan også inducere DNA-skade, både in vitro og in vivo-modeller, som vist af Pippin et al. [66]. Forfatterne beskrev også, at sublytisk MAC-induceret podocytbeskadigelse var forbundet med en stigning i specifikke cellecyklusrelaterede gener, herunder p53, p21, DNA-skade-45 og checkpoint-kinase-1 og 2 , hvilket fører til cellecyklusstandsning og undertrykkelse af podocytvækst. Dette kunne forklare, hvorfor podocytproliferation er begrænset efter immunmedieret skade.

Konsekvenser af komplementaktivering på podocyt energimetabolisme

Effekterne af komplementaktivering på podocytenergimaskineri er ikke fuldt ud forstået. Brinkkoetter et al. påvist, at podocytmetabolisme er noget anderledes end andre typer celler, da det primært er afhængigt af anaerob glykolyse og omdannelsen af ​​glucose til laktat [67]. Mere detaljeret viste forfatterne en signifikant lavere mitokondriel tæthed pr. celleareal sammenlignet med en anden type nyreceller (dvs. renale tubulære celler). Glomeruli farvet for mitokondrielt enzym superoxiddismutase 2 (SOD2) og det glykolytiske enzym pyruvatkinase M2 (PKM2) bekræftede den perinukleære lokalisering af mitokondrier (og deres næsten fuldstændige fravær i sekundære og tertiære processer), mens PKM2 var allestedsnærværende, hvilket tyder på podocytprocesser. som et stort rum af anaerob glykolyse. De brugte også Tfam (mitokondriel transkriptionsfaktor A) knockout-mus for at demonstrere, at tab af mitokondriel transkription og mangel på oxidativt fosforyleringsmaskineri ikke inducerer podocytsygdom. Derudover reducerede forbigående knockdown af Tfam i humane podocytter signifikant mitokondriel respiration, mens anaerob glykolyse var signifikant øget, hvilket muliggjorde en normal podocytfunktion. Det er blevet påvist, at sublytisk komplement-medieret skade inducerer reduktion af intracellulær ATP, ud over reversibel afbrydelse af actin-stressfibre og fokale adhæsioner, hovedsageligt på grund af dephosphorylering (i stedet for nedbrydning) af fokale kontaktproteiner, som beskrevet af Topham et al. ved anvendelse af en in vitro-model af rottepodocytter [68]; de præcise mekanismer skal dog afklares. Komplementaktivering på podocytter kan også forårsage nephrin-dissociation fra actin-cytoskelettet med afbrydelse af spaltemembranen, GFB-beskadigelse og efterfølgende indtræden af ​​proteinuri, som foreslået af Heymann-nephritis (HN)-modellen [54, 61].

Komplementmedieret skade og podocytrespons

Podocytter er afhængige af adskillige adaptive mekanismer til at afbøde komplement-medieret skade. Autofagi, en meget konserveret mekanisme for lysosom-medieret nedbrydning af beskadigede organeller eller ikke-funktionelle proteiner, forstærkes efter sublytisk komplementskade i musepodocytter, hvorimod dens hæmning forstærker komplementmedieret celleskade [69]. Liu et al. undersøgte rollen af ​​autofagi i PMN, ved at sammenligne podocytter fra PMN-patienter med dyrkede muse-podocytter udsat for sublytisk komplementaktivitet, og de fandt nedsat autofagi i podocytter fra PMN-patienter, karakteriseret ved intracellulær akkumulering af p62 (en markør for nedsat autofagi) og stigning i autofagiske vakuoler [70]. Podocyt-afledt VEGF har også en bivalent funktion, da det er beskrevet, at dets overekspression kan forårsage en kollapsende glomerulopati, mens dets hæmning er forbundet med GFB-afbrydelse, proteinuri og mulig udvikling af trombotisk mikroangiopati også [71]. Den formodede mekanisme er, at VEGF-signalering under normale forhold kan regulere komplementaktivitet på podocytter og beskytte dem mod komplementmedieret skade ved at øge lokal CFH-produktion, mens dets hæmning vil fremkalde reducerede niveauer af CFH, og podocytter ville blive mere sårbare over for skade.

For nylig er nye interessante mekanismer blevet beskrevet til at beskytte podocytter mod skade, som rapporteret af Medica et al. ved hjælp af en co-kultur model af glomerulære endotelceller og podocytter. De demonstrerede især, at ekstracellulære vesikler afledt af endotelstamceller og involveret i intercellulær krydstale (ved overførsel af proteiner, lipider og genetisk materiale) er i stand til at beskytte både glomerulære endotelceller og podocytter mod komplement (C5a)- og cytokin-medieret skade [72]. De viste især, at præstimulering af endotelceller med ekstracellulære vesikler forhindrede podocytapoptose og GFB-afbrydelse, og denne beskyttende effekt kunne hovedsageligt være sekundær til RNA-overførsel fra de ekstracellulære vesikler til beskadigede endotelceller og podocytter. På trods af stram overvågning af komplementsystemet, inklusive aktiviteten af ​​opløselige og membranbundne regulatorer, sammen med de tidligere beskrevne beskyttelsesmekanismer for at undslippe skaden, kan ubegrænset komplementaktivering overskride disse regulatoriske mekanismer, hvilket forårsager værtsvævsskade, som rapporteret i forskellige sygdomme herunder glomerulonefritis [73], hæmolytisk uremisk syndrom (HUS) [74], sepsis [75], systemisk lupus erythematosus [76], reumatoid arthritis [77], organtransplantatafstødning [78] og aldersrelateret makuladegeneration [79] .

Sammenfatning og konklusioner

cistanche planteforøgende immunsystem

Podocytter spiller en afgørende rolle i at sikre glomerulær homeostase. I årenes løb har voksende litteratur fremhævet de mange og komplekse biologiske funktioner af disse pericyt-lignende epitelceller, som er meget mere end en understøttende komponent af GFB [1, 80-82]. Flere forfattere beskrev dem som "immune podocytter" for at understrege deres egenskaber som både medfødte og adaptive immunceller [10, 13, 15]. At forstå deres komplekse biologi er afgørende for at optrevle de patogene mekanismer af flere glomerulære sygdomme, hvor podocytskade repræsenterer en fællesnævner.

Komplementsystemets rolle i podocytskade er også blevet evalueret i en lang række nyrelidelser, såsom membranøs nefropati, lupus nefritis, HUS, FSGS og flere flere [45, 83-90]. Effekterne af komplementaktivering på podocytter kan variere baseret på sygdommens patofysiologi såvel som baseret på den initiale trigger, som kunne inducere lytiske versus sublytiske effekter. Interessant nok har podocytter udviklet adskillige beskyttelsesmekanismer for at undslippe komplementangrebet, såsom autofagi, internaliseringsmekanismer som endocytose og ekspression af komplementregulatorer, og balancen mellem skade og forsvarsmekanismer kan i sidste ende bestemme podocytcellens skæbne [65, 69 , 91]. Fremtidige undersøgelser, både in vitro og in vivo, er nødvendige for bedre at forstå komplementaktiveringens rolle i podocytopatier og begrundelsen for brugen af ​​anti-komplement terapier under tilstande, hvor komplementsystemet fremstår som hoveddriveren bag sygdommen.

Referencer

1. Garg P (2018) En gennemgang af podocytbiologi. Am J Nephrol 47(Suppl. 1):3–13

2. Miner JH (2011) Glomerulær basalmembransammensætning og filtreringsbarrieren. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) Den udviklende kompleksitet af podocytcytoskelettet. J Am Soc Nephrol 28(11):3166-3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Ny indsigt i podocytspaltediafragma, et terapeutisk mål for proteinuri. Clin Exp Nephrol 24(3):193-204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Regulering af actincytoskelettet i podocytter. Cells 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Podocytspaltemembranen - fra en tynd grå linje til en kompleks signaleringshub. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Glomerulære endotelceller og podocytter syntetiserer i fællesskab laminin--1- og -11-kæder. Nyre International. 60(3):1037-46

8. Greka A, Mundel P (2012) Cellebiologi og patologi af podocytter. Annu Rev Physiol 74(1):299-323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Glomerulær cellekrydstale påvirker sammensætning og samling af ekstracellulær matrix. J Am Soc Nephrol 25(5):953-966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) Immunpodocytten. Curr Opin Rheumatol 31(2):167-174

11. Mathieson PW (2003) Hvad har immunsystemet fået mod den glomerulære podocyt? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 forbinder podocytter med det medfødte immunsystem for at mediere glomerulær skade. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Medfødt immunaktivitet i glomerulære podocytter. Front Immunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Podocytter er ikke-hæmatopoietiske professionelle antigen-præsenterende celler. J Am Soc Nephrol 24(6):906-916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Podocytter præsenterer antigen for at aktivere specifikke T-celle-immunresponser ved inflammatorisk nyresygdom. J Pathol 252(2):165-177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) Udtrykket profil af komplementkomponenter i podocytter. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al. (2020) Podocytter producerer og udskiller funktionelt komplement C3 og komplementfaktor H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al. (2020) Tab af henfaldsaccelererende faktor udløser podocytskade og glomerulosklerose. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocytopathies. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Spektret af podocytopatier: et samlende syn på glomerulære sygdomme. Nyre Int 71(12):1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Komplementaktiveringsprofil for patienter med primær fokal segmentel glomerulosklerose. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Grundlæggende og translationelle begreber om immunmedierede glomerulære sygdomme. J Am Soc Nephrol 23(3):381-399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Nuværende forståelse af komplementets rolle i IgA nefropati. J Am Soc Nephrol 26(7):1503-1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Toll-lignende receptor signalveje. Front Immunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA er en endogen ligand for toll-lignende receptor 3. J Biol Chem 279(13):12542-12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS- og PAN-induceret podocytskade i en in vitro-model af minimal forandringssygdom: ændringer i TLR-profil. J Cell Commun Signal 7(1):49-60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) Toll-lignende receptor 9 kan aktiveres af endogent mitokondrielt DNA for at inducere podocytapoptose. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Podocytekspression af MHC klasse I og II og intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1) i eksperimentel pauci-immun halvmåneglomerulonefritis. Clin Exp Immunol 98(2):279-286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al. (1994) Induktion af MHC klasse II-molekyler HLA-DR, -DP og -DQ og ICAM 1 i humane podocytter med gamma-interferon . Exp Nephrol 2(5):306-312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) Induktion af B7-1 i podocytter er forbundet med nefrotisk syndrom. J Clin Investig 113(10):1390-1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podocytter bruger FcRn til at fjerne IgG fra den glomerulære basalmembran. Proc Natl Acad Sci 105(3):967-972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Differentiel handel med albumin og IgG lettet af den neonatale Fc-receptor i podocytter in vitro og in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Podocytter undergår fænotypiske ændringer og udtrykker makrofagiske associerede markører i idiopatisk kollapsende glomerulopati. Nyre Int 53(4):918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Antigenbehandling og præsentation af glomerulært visceralt epitel in vitro. Nyre Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) Det monocytkemoattraktante protein-1/beslægtet CC-kemokinreceptor 2-system påvirker cellemotilitet i dyrkede humane podocytter. Am J Pathol 171(6):1789-1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Ekspression af funktionelle CCR- og CXCR-kemokinreceptorer i podocytter. J Immunol 168(12):6244-6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) De mange roller af kemokiner og kemokinreceptorer i inflammation. N Engl J Med 354(6):610-621

38. Proudfoot AEI (2002) Kemokinreceptorer: mangefacetterede terapeutiske mål. Nat Rev Immunol 2(2):106-115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Kemokiner og kemokinreceptorer: positionering af celler til værtsforsvar og immunitet. Annu Rev Immunol 32(1):659-702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al. (1997) Podocytter er hovedkilden til IL-1 alfa og IL-1 beta i humane glomerulonephritider. Nyre Int 52(2):393-403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Podocytter bidrager til og reagerer på det inflammatoriske miljø ved lupus nefritis. American Journal of Physiology-Renal Physiology 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Inflammasomaktivering i podocytter: en ny mekanisme for glomerulære sygdomme. Infamm Res 69(8):731-743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al. (2019) Mulig rolle af komplementfaktor H i podocytter i clearing af glomerulære subendoteliale immunkompleksaflejringer. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Er podocytter passive eller provokerende i proteinurisk glomerulær patologi? J Am Soc Nephrol 19(4):651-653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Alternativ vej er essentiel for glomerulær komplementaktivering og proteinuri i en musemodel af membranøs nefropati. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Komplement og dets rolle i medfødte og adaptive immunresponser. Cell Res 20(1):34-50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Store og små molekyler: komplementsystemet. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Komplement: et nøglesystem til immunovervågning og homeostase. Nat Immunol 11(9):785-797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Oversigt over komplementaktivering og regulering. Semin Nephrol 33(6):479-492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Ny indsigt i komplementets immunfunktioner. Nat Rev Immunol 19(8):503-516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Komplementregulatorer og hæmmende proteiner. Nat Rev Immunol 9(10):729-740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Komplement-medieret cellulær skade. Semin Nephrol 33(6):586-601

53. Nagata M (2016) Podocytskade og dens konsekvenser. Nyre Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Eksperimentel membranøs nefropati redux. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660-F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Membranangreb ved komplement: samlingen og biologien af ​​terminale komplementkomplekser. Immunol Res 51(1):45-60

56. Greka A, Mundel P (2011) Balancering af calciumsignaler gennem TRPC5 og TRPC6 i podocytter. J Am Soc Nephrol 22(11):1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Cytosolisk calcium og proteinkinase C reducerer komplement-medieret glomerulær epitelskade. Nyre Int 38(5):803-811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Multiple signalbudbringere genereret af terminalkomplementkomplekser og deres rolle i terminalkomplementkomplekseliminering. J Immunol 145(2):623-629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al. (2017) Calciumsansende receptorstimulering i dyrkede glomerulære podocytter inducerer TRPC6-afhængig calciumindgang og RhoA-aktivering. Cell Physiol Biochem. 43(5):1777-1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Transient receptor potential channel 6 (TRPC6) beskytter podocytter under komplement-medieret glomerulær sygdom. J Biol Chem. 288(51):36598-36609

61. Cybulsky AV (2011) Membranøs nefropati. Contrib Nephrol 169:107-125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Komplementinduceret phospholipase A2-aktivering i eksperimentel membranøs nefropati1 Se redaktionel af Shankland, s. 1204. Nyre Int. 57(3):1052-62

63. Bonventre JV (1992) Phospholipase A2 og signaltransduktion. J Am Soc Nephrol 3(2):128-150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al. (1994) Proteinuri i passiv Heymann nefritis er forbundet med lipidperoxidation og dannelse af addukter på type IV kollagen. J Clin Investig 94(4):1577-1584

65. Cybulsky AV (2013) De krydsende roller af endoplasmatisk retikulumstress, ubiquitin-proteasomsystemet og autofagi i patogenesen af ​​proteinurisk nyresygdom. Nyre Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) DNA-skade er en ny reaktion på sublytisk komplement C5b-9-induceret skade i podocytter. J Clin Invest. 111(6):877-85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Anaerob glykolyse opretholder den glomerulære filtrationsbarriere uafhængig af mitokondriel metabolisme og dynamik. Cell Rep 27(5):1551-66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Komplement-medieret skade forstyrrer reversibelt glomerulære epitelcelle-aktin-mikrofilamenter og fokale adhæsioner. Nyre Int 55(5):1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Autofagi beskytter podocytter mod sublytisk komplement-induceret skade. Exp Cell Res 341(2):132-138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al. (2017) Blokering af den lysosomafhængige autofagiske vej bidrager til komplementær membranangreb kompleks-induceret podocytskade ved idiopatisk membranøs nefropati. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF regulerer lokale hæmmende komplementproteiner i øjet og nyren. J Clin Investig 127(1):199-214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Ekstracellulære vesikler afledt af endotelstamceller beskytter humane glomerulære endotelceller og podocytter mod komplement og cytokin-medieret skade. Cells 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Komplement dysregulering ved glomerulonefritis. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, atypisk HUS og TTP er alle sygdomme med komplementaktivering. Nat Rev Nephrol 8(11):622-633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Krydstale mellem koagulations- og komplementsystemerne i sepsis. Thromb Res 133:S28-S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) Komplementsystemet ved lupus nefritis. Semin Nephrol 35(5):444-454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Komplement i initiering og udvikling af leddegigt. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Komplementsystemet og antistofmedieret transplantatafstødning. J Immunol 195(12):5525-5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Aldersrelateret makuladegeneration og komplementsystemets rolle. Mol Immunol 67(1):43-50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Ny indsigt i podocytbiologi i glomerulær sundhed og sygdom. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Podocytbiologi og respons på skade. J Am Soc Nephrol 13(12):3005-3015

82. Grahammer F (2017) Ny strukturel indsigt i podocytbiologi. Cell Tissue Res 369(1):5-10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Shiga-toksin udløser endotel- og podocytskade: rollen som komplementaktivering. Pediatr Nephrol 34(3):379-388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Optrævling af podocytskaden ved lupus nefritis: kliniske og eksperimentelle tilgange. Semin Arthritis Rheum 46(5):632-641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Podocytskade ved lupus nefritis. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Revision af komplementsystemet i systemisk lupus erythematosus. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397-408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Komplementfaktor H-mangel accelererer udviklingen af ​​lupus nefritis. J Am Soc Nephrol 22(2):285-295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Molekylær patogenese af membranøs nefropati. Annu Rev Pathol 15:287-313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Fremskridt i membranøs nefropati. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Membranøs nefropati: integration af grundlæggende videnskab i forbedret klinisk ledelse. Nyre Int 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Øget autofagi er cytobeskyttende mod podocytskade induceret af antistof og interferon- i lupus nefritis. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809