Ny indsigt og potentiel terapeutisk målretning af CB2 cannabinoidreceptorer i CNS-lidelser del 3

4.1.5. CB2R-ECS i autismespektrumforstyrrelse (ASD)

Med de seneste fremskridt inden for cannabis- og cannabinoidforskning, sammen med den øgede accept af cannabismedicin, er cannabinoider blevet godkendt i børnesygdomme, herunder epilepsi, som diskuteret nedenfor, og i Autismespektrumforstyrrelser (ASD).

Epilepsi er en alvorlig neurologisk sygdom. Under hele sygdomsforløbet vil patienter ikke kun lide fysiske og psykiske virkninger, men også forårsage alvorlig skade på hukommelsen. Men vi bør se positivt og optimistisk på dette spørgsmål.

Først skal vi forstå, hvad epilepsi er. Enkelt sagt er epilepsi unormal elektrisk aktivitet i hjernen forårsaget af neuroner i hjernen, der mister deres normale frekvens. Dette kan føre til en række symptomer såsom bevidsthedstab, kramper, synsforstyrrelser osv. Forekomsten af ​​epilepsi påvirker ofte patienters liv og arbejde, hvilket har stor indflydelse på deres hukommelse. Men vi bør indse, at dette kun er en midlertidig effekt af epilepsi på hjernens funktion, og det betyder ikke, at epilepsi vil forårsage permanent hukommelsestab.

For det andet skal vi bemærke, at hukommelsesproblemer hos epilepsipatienter kan afhjælpes. Faktisk kan nogle medikamenter og andre behandlinger hjælpe med at kontrollere symptomer og derved hjælpe patienter med at bevare deres hukommelse. Derudover kan epilepsipatienter også bruge forskellige metoder til at træne deres hjerner og forbedre deres hukommelse. Lær for eksempel nye ting, spil læse-, stave- og huskespil og meget mere. Stimuleringen af ​​hjernen ved disse aktiviteter kan fremme synaptiske forbindelser og derved forbedre hukommelsesfunktionen.

Endelig skal vi hjælpe mennesker med epilepsi til at møde livet positivt og optimistisk. Selvom epilepsi kan have en vis indflydelse på deres hukommelse, er det ikke et problem, de ikke kan overvinde. Mange mennesker med epilepsi fortsætter med at leve et succesfuldt liv med fremragende job og relationer. Vi bør opmuntre dem og lade dem vide, at de kan nå deres drømme.

For at opsummere er der en sammenhæng mellem epilepsi og hukommelse, men det betyder ikke, at epilepsi vil få dig til at miste din hukommelse. I stedet bør vi aktivt arbejde på at lindre symptomerne og forbedre epilepsipatienters hukommelsesfærdigheder og derved hjælpe dem til at undslippe sygdommens påvirkning og leve et aktivt, sundt og vellykket liv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

ASD har en tidlig barndomsdebut og en livslang progression. Det er kendetegnet ved dårlige sociale færdigheder, underskud i kommunikationen samt stereotyp adfærd [111]. TheECS spiller en væsentlig rolle i ASD. En gennemgang af ECS's rolle i autisme viste, at endocannabinoid signalering spiller en nøglerolle i mange menneskers sundhed og sygdomstilstande i CNS [112].

Der er dog begrænset litteratur, præklinisk og klinisk, om CB2R'ers rolle i ASD. CB2R'er blev også identificeret som et muligt mål for autisme i forundersøgelser. Faktisk rapporterede vi i vores tidligere undersøgelser, i lillehjernen af ​​BTBR T + tF/J, en musemodel af ASD, et øget niveau af CB2A mRNA-ekspression, men ikke af CB2BR, gentranskriptisoformer [15].

En kontrolleret undersøgelse af ASD udført på autistiske børn viste, at genekspression for CNR2, men ikke CNR1, var opreguleret i perifere blodmononukleære celler (PBMC'er). Resultatet indikerede, at CNR2-genekspression var signifikant højere hos individer med ASD sammenlignet med kontroller. Derudover var genekspressionen for et af de enzymer, der er ansvarlige for syntesen af ​​endocannabinoidanandamid (NAPE-PLD) signifikant lavere hos personer med ASD.

Dette kunne have forårsaget en stigning i CB2R'er som følge af et fald i AEA-syntese, hvilket måske indikerer en nedsat ECS-tone i ASD [113]. Selvom der er en multifaktoriel og formodet forbindelse mellem ECS og ASD'er, er der ingen solide biomarkører. Andre er mere og mere overbeviste om, at en medicinsk cannabisbehandling kan give cannabis-responsive biomarkører, og at ECS kan blive ændret i ASD'er. Vores undersøgelser ved hjælp af BTBR T + tF/J og andre prækliniske musemodeller er imidlertid afhængige af karakteriseringen af ​​adfærdsændringer [15].

Der er mangel på grundlæggende og klinisk forskning, selvom vores tidligere undersøgelser kan understøtte udviklingen af ​​cannabinoider rettet mod ECS-komponenterne. Der er støtte for et sådant synspunkt, da ECS-komponenterne giver CB2R neuro-immunomodulerende mål for ASD'er [114].

Det er vigtigt, at der udføres mere grundlæggende og klinisk forskning, og forsøg kan afsløre ætiologien af ​​ASD'er, som involverer ikke kun multigenetiske risikofaktorer, men også miljømæssige neuroudviklingsfaktorer in utero. Med den stigende viden om ændringen af ​​ECS i ASD'er kræver den første lindring af ASD-symptomer forsøg for at fastslå brugen af ​​cannabis og cannabinoider, der modulerer ECS i ASD'er.

4.1.6. CB2R-ECS i spiseforstyrrelser

Det er velkendt, at ECS modulerer appetit - et grundlag for supplerende cannabinoidbrug for at modvirke AIDS kakeksi - og regulerer metabolismen af ​​glukose i bugspytkirtlen og leveren. "Diabesitet" refererer til forholdet mellem diabetes og fedme.

Selv om den førende årsag til denne stofskiftesygdom er en dårlig livsstil, er diabetes til dels forbundet med ECS-signalering i fedme og stofskifte. Dette indikerer, at dysreguleringen af ​​tarm-ECS og ændrede niveauer af PCB'er er forbundet med fedme og metabolisk syndrom. De fysiologiske roller af ECS i mave-tarmkanalen (GIT), adipogenese og lipogenese giver en stigende forbindelse i dysfunktionen af ​​ECS med fedme , metabolisk syndrom og andre forstyrrelser i periferien.

De mest almindelige spiseforstyrrelser areanorexia nervosa (AN) og bulimia nervosa (BN), der præsenterer unormal spiseadfærd, der generelt resulterer i alvorlig madrestriktion med episoder med overspisning og opkastning uden væsentlige ændringer i kropsvægten i BN og et dramatisk tab af kropsvægt i AN [111].

De hypothalamus-eCB'er har vist sig at modulere spiseadfærd hos dyr og mennesker, hvilket indikerer ECS'ens rolle i spiseforstyrrelsernes patofysiologi [115,116]. I en undersøgelse udført på 20 kvinder med AN, 23 kvinder med BN og 26 raske kvinder, blev niveauerne af CB1R og CB2R ekspression undersøgt. Undersøgelsen fandt ingen forskelle i CB2R-mRNA-niveauer i blodet hos AN- og BN-patienter sammenlignet med kontroller, uden nogen signifikant forskel mellem de to grupper [117,118].

Indtil videre er der kun én undersøgelse af human genetisk association for at identificere, om CNR2-genet er involveret i spiseforstyrrelser [119]. I alt 204 personer med spiseforstyrrelser (94 AN og 111 BN) og 1876 raske japanske frivillige deltog i undersøgelsen.

Anonsynonym CNR2 polymorfi viste sig at være forbundet med både AN og BN. R-allelen er væsentligt mere udbredt hos mennesker med spiseforstyrrelser end hos kontroller, ifølge resultaterne. Endvidere var der ingen ændring i allelfrekvens mellem patienter med AN og BN, da de blev adskilt. Undersøgelserne viser en sammenhæng mellem CB2R'er og spiseforstyrrelser, når de tages sammen, men mere forskning er nødvendig for at bekræfte disse resultater.

4.2. CB2R'ers potentielle rolle i neurologiske og neurodegenerative lidelser

4.2.1. CB2R-ECS ved Alzheimers sygdom (AD)

På grund af den neurobeskyttende rolle af CB2R'er i CNS-lidelser med neuroinflammatoriske biomarkører, har der været interesse og fokus på potentialet for at målrette CB2R'er i Alzheimers sygdom (AD) i flere dyremodeller af AD. AD er karakteriseret ved den unormale ophobning af -amyloid (A) i senile plaques i hjernen, som forårsager kognitiv svækkelse, hukommelsestab og adfærdsændringer på grund af neurodegeneration og inflammation [120].

Undersøgelser viser, at ECB'er har vist sig at reducere A-induceret mikroglia-aktivering og neuroinflammation [121-123]. For nylig har CB2R'er tiltrukket sig opmærksomhed i AD-undersøgelser på grund af deres ekspression i immunceller og deres forbedrede ekspression under inflammation. Undersøgelser viste, at der er øget ekspression af CB2R'er i hjernevæv hos AD-patienter og musemodeller, der udtrykker patogene varianter af amyloid-precursorproteinet (APP) [121,124,125].

Tidligere forskning viste, at den genetiske deletion af CB2R'er øgede Iba1-farvning og forværrede opløselig A42- og plakaflejring [126], hvilket antyder, at CB2R'er spiller en nøglerolle i at forhindre amyloidplaque-patologi i AD [127]. Hos mus forbedrede administrationen af ​​JWH-133 kognitiv svækkelse, hæmmede neuroinflammation og oxidativt stress, reducerede tau-hyperphosphorylering, inducerede vasodilatation [128,129] og øgede glucoseoptagelsen, hvilket indikerer, at CB2R-agonister kunne bruges som nootropika [130].

En nylig undersøgelse, der vurderer rollen af ​​AEAanalog-N-linoleyltyrosin (NITyr) i APP/PS1-mus, der efterligner AD-modellen, viste, at NITyr beskyttede neuroner mod A-skade, som hovedsageligt medieres af CB2R'erne [131]. Interessant nok, Rivas-Santisteban et al. [132] viste, at CB2R-aktivering gjorde NMDA-receptormedieret signalering i primære hippocampale neuroner fra en APPSw/Indmice-model af AD, hvilket tyder på en rolle af CB2R'er i AD-patogenese. Derudover viste det sig, at CB2R-aktivering af JWH-015 i ADmodel-mus forbedrede nye genkendeligheder af nye objekter, mens den også regulerer mikroglia-medieret neuroinflammation og dendritisk kompleksitet på en regionsspecifik måde (Li et al., 2019) [133] .

En parenteral administration af 1-((3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)carbonyl)piperidin (MDA7), en ny selektiv CB2R-agonist, hæmmede aktiveringen af ​​mikrogliaceller og astrocytter, sænkede niveauet af ekspression af CB2R, øgede clearance af A og forbedrede kognition og hukommelse i AD-modeller for gnavere [134.135]. I forskellige in vitro og i vivo AD-modeller, CB2R-aktivering reducerede niveauerne af neurotoksiske faktorer og pro-inflammatoriske mediatorer produceret af reaktive astrocytter og mikrogliale celler, stimulerede mikroglial proliferation og migration og reducerede A-niveauer [136-138].

På trods af en stor mængde beviser for involvering af CB2R'er i reduktion og behandling af A i en musemodel af AD, er det vanskeligt at bestemme den terapeutiske værdi af cannabis-baserede lægemidler i AD [139]. Nogle rapporter viser, at mus med CB2R-mangel viste en reduktion i mikrogliaceller og makrofager, reducerede ekspressionsniveauer af hjerne pro-inflammatoriske cytokiner, formindskede koncentrationer af opløselig A 40/42 og forbedrede kognitive og indlæringsmæssige underskud [121]. I nogle få kliniske undersøgelser er der modstridende rapporter om potentialet af CB2R-liganden i AD, og ​​yderligere forskning er påkrævet for at bestemme den potentielle rolle af CB2R'er i mennesker og dyremodeller af AD.

4.2.2. CB2R-ECS ved Parkinsons sygdom (PD)

Tidligere undersøgelser indikerede ændringer i ECS, især med interaktionen mellem det dopaminerge system og eCB'er i basale ganglier forbundet med bevægelsesforstyrrelser, et af kendetegnene for Parkinsons sygdom (PD). PD er en bevægelsesforstyrrelse karakteriseret ved degeneration af dopaminerge neuroner, som resulterer i motorisk dysfunktion [140,141].

Sygdomsprogression er karakteriseret ved inflammation gennem aktivering af mikroglia [142] og en stigning i cytokiner [143,144]. Akkumuleret bevis tyder på, at der er et stærkt potentiale for ECS til at give neurobeskyttelse mod akutte orkroniske neurodegenerative lidelser [145-149]. CB2R-niveauer var signifikant forhøjet i dyremodeller af PD og postmortem undersøgelser af PD-patienter, og denne stigning korrelerede signifikant med en stigning i mikroglial aktivering, hvilket indikerer den mulige rolle af CB2R'er i PD [61.150]. Undersøgelser viste en nedregulering af CB2R'er i substantia nigraand hippocampus tre uger efter 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-injektion i mus med MPTP-induceret Parkinsons syndrom.

Derudover har AM1241, denne selektive CB2R-agonist, vist sig at regenerere DA-neuroner efter den neurotoksiske effekt af MPTP-behandling [145]. Desuden viste mus, der manglede CB2R, forbedret aktivering af mikrogliaceller og en meget mere intens forringelse af tyrosinhydroxylase (TH)-holdige nigrale neuroner i dyremodeller af PD [150], hvilket understøttede den potentielle neurobeskyttende rolle af CB2Rs. I dyremodeller af PD, ∆9-THCV, en CB2R-agonist, reducerede den motoriske hæmning forårsaget af 6-hydroxydopamin (6-OHDA) og tabet af TH-positive neuroner forårsaget af en 6-OHDA-læsion i substantia nigra efter henholdsvis akutte og kroniske administrationer. CB2R'er var imidlertid dårligt opreguleret i rotternes substantia nigra som reaktion på 6-OHDA.

I modsætning hertil udviste substantia nigra af mus, der var blevet injiceret med lipopolysaccharid (LPS), en større opregulering af CB2R'er. Forfatterne foreslår, at ∆9-THCV forårsagede bevarelsen af ​​TH-positive neuroner, sandsynligvis gennem involvering af CB2R'er [151]. I en anden undersøgelse var den beskyttende virkning af JWH-015 mod MPTP-induceret nigrostriatal degeneration og undertrykkelsen af ​​mikroglial aktivering/infiltration gennem aktiveringen af ​​CB2R'er [152] impliceret. Derudover viser rapporter, at BCP reducerede oxidativ stress og neuroinflammation, blokerede gliose og pro-inflammatorisk cytokinfrigivelse og sænkede nigrostriatal degeneration i en rotenon (ROT)-induceret dyremodel af PD [153].

Ligesom de prækliniske undersøgelser afslørede kliniske undersøgelser, at ekspressionen af ​​CB2R'er i forskellige hjerneceller er opreguleret hos PD-patienter. En undersøgelse viste, at CB2R'er er forhøjet i mikrogliaceller rekrutteret og aktiveret på læsionerede steder i substantia nigra hos PD-patienter sammenlignet med kontrolpersoner [150]. I en anden undersøgelse observerede forfatterne, at CB2R var lokaliseret i TH-holdige neuroner i substantia nigra ved signifikant lavere niveauer hos PD-patienter sammenlignet med kontroller [154]. Således kan CB2R'er være et lovende farmaceutisk mål til at lindre Parkinsons symptomer og bremse sygdomsudviklingen ved Parkinsons sygdom.

4.2.3. CB2R-ECS ved Huntingtons sygdom

Huntingtons sygdom (HD) er en neurodegenerativ sygdom forårsaget af udvidelsen af ​​CAG-triplet-gentagelsen (cytosin-adenin-guanin) i genet, der koder for proteinet huntingtin (Htt), hvilket fører til kognitiv tilbagegang og unormale motoriske bevægelser (chorea) [1.155 ]. I øjeblikket er der ingen effektiv behandling for HS, og behovet for nye terapeutiske mål er stigende [1]. Fordi ECS er rigeligt i de basale ganglier, kan aktiveringen eller hæmningen af ​​ECS-signalvejen have en stor indvirkning på motoriske responser [156], og CB2R dukker op som et nyt terapeutisk mål for behandling og tidlig diagnose af HD [157]. I den transgene R6/2, CAG-gentagelseslængde Huntingtonchorea-musemodel, blev CB2R-ekspression vist at være forhøjet i hippocampus, hjernen, striatum og cerebellum [158].

Undersøgelser fandt også, at mus, der manglede CB2R'er, var mere følsomme over for malonat end kontrolgruppen. Derudover udviste CB2R-mangelfulde mus en øget begyndelse af motoriske underskud og øget sværhedsgrad [159,160]. Ekspressionen af ​​CB2R blev øget i striatal mikroglia i en transgen musemodel af HS og patienter. Derudover forværrede den genetiske ablation af CB2R HD, og ​​administrationen af ​​CB2R-selektive agonister reducerede den striatale neurodegeneration gennem mikroglialaktivering [161]. Tilsammen kan CB2R'er være et potentielt mål, og forbindelser, der selektivt aktiverer CB2R, kan anvendes som et potentielt terapeutisk middel i behandlingen af ​​HS.

4.2.4. CB2R-ECS ved multipel sklerose

Multipel sklerose (MS) er en autoimmun lidelse karakteriseret ved inflammation, neurodegeneration og demyelinisering af neuroner uden effektiv terapi [162], og undersøgelser viste CB2Rs rolle i inflammatoriske tilstande forbundet med MS [157,163]. Mikroglial aktivering var forbundet med CB2R overekspression i en eksperimentel autoimmuneencephalomyelitis (EAE) dyremodel af MS [164]. HU-308, den CB2R-selektive agonist, reducerede også dramatisk EAE-symptomerne, aksonalt tab og mikroglial aktivering ved oral administration [165]. O-1966, en CB2R-agonist, blev også fundet at reducere immuncelleinvasion, mindske hvide blodlegemers rullning og adhæsion til cerebrale mikrokar og forbedre den neurologiske funktion efter en fornærmelse af EAE-progressionen [166].

Yderligere forskning udført ved hjælp af EAE-dyremodeller viste, at BCP signifikant hæmmer mikrogliaceller, CD4+ og CD8+ T-lymfocytter og cytokiner, mindsker axonaldemyelinisering og modulerer Th1/Treg-immunbalancen gennem aktivering af CB2R'er [167] . Maresz et al. [164] rapporterede også, at CB2R-ekspressionen af ​​encephalitogene T-celler reducerede den EAE-associerede inflammation. Under EAE viste CB2R-mangelfulde T-celler i CNS desuden reduceret apoptose, øget proliferation og øget produktion af inflammatoriske cytokiner, hvilket resulterede i alvorlig klinisk sygdom. Theiler murine encephalomyelitis virus-induceret demyeliniserende sygdom (TMEV-IDD), som efterligner den centrale neuronale demyelinisering, der forekommer i MS, er en anden dyremodel for MS [168]. I TMEV-IDD-mus viste CB1R- og CB2R-agonisterne forbedrede kliniske fordele gennem immunmodulerende og antiinflammatoriske mekanismer [169.170], hvilket er endnu et bevis for CB2R'ers rolle i MS. Postmortem og kliniske undersøgelser viste også involvering af CB2R'er i MS. En sammenhæng mellem CB2R rs35761398 (Q63R) polymorfi og MS blev fundet i en undersøgelse udført på i alt 100 iranske MS-patienter og 100 raske kontroller [171].

Beviser tyder på, at MS-patienter viste signifikant forhøjet CB2-ekspression i B-celler, men ikke i T- eller NK-celler [172]. Yiangouet al. [173] indikerede et højere niveau af mikrogliaceller i humane postmortem rygmarvsprøver. Beviser afslørede, at T-lymfocytter, astrocytter og begge perivaskulære og aktive mikrogliaceller også blev observeret at udtrykke CB2R'er i postmortem hjernevæv fra MS-donorer [174]. Disse resultater tyder på, at CB2R'er spiller en neurobeskyttende funktion i MS-patologi, og målretning af CB2R'er kan hjælpe med håndteringen af ​​symptomer og neurologiske problemer hos MS-patienter.

4.2.5. CB2R-ECS i amyotrofisk lateral sklerose

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en degenerativ sygdom, der påvirker cortex, hjernestammen og rygmarvens motoriske neuroner. Forringelsen af ​​både de øvre og nedre motorneuroner er hovedtræk ved sygdomsprogression [121,175]. Inddragelsen af ​​CB2R'er i ALS er blevet påvist af forskellige undersøgelser. En reduktion i motorneuron degeneration og bevarelse af den motoriske funktion i ALS blev observeret efter selektiv aktivering af CB2R'er i dyr [176-178]. TDP-43 transgene mus og postmortem prøveundersøgelser viste, at der er en opregulering af CB2R'er i aktiverede mikrogliaceller [173,179]. Undersøgelser viste også, at overlevelsesintervallet efter ALS-debut var øget med 56 % efter administration af CB2R-agonisten AM1241, påbegyndt ved symptomdebut [176]. Derudover har Kim et al. [177] rapporterede en reduktion i tegn på sygdomsprogression, når AM1241 blev administreret efter indtræden af ​​tegn i anALS musemodel (hSOD1(G93A) transgene mus. En anden undersøgelse udført for at evaluere den neurobeskyttende effekt af den phytocannabinoid-baserede medicin Sativex® ved hjælp af SOD1G93A , en eksperimentel model for ALS, viste en signifikant stigning i CB2R'er [180]. Alt dette bevis indikerer, at CB2R spiller en rolle i at forhindre progression af ALS. Derfor kan CB2R'er betragtes som et lovende mål for terapeutiske tilgange i ALS.

4.2.6. CB2R-ECS i epilepsi

Epilepsi er en almindelig neurologisk sygdom, der rammer mere end 70 millioner mennesker verden over. De aktuelt tilgængelige antiepileptiske lægemidler er ude af stand til at kontrollere epileptiske anfald hos de fleste patienter [181], og der er derfor behov for nye terapeutiske mål for effektive antiepileptiske lægemidler. Der er evidens for rollen af ​​ECS-inepilepsi [182.183], og undersøgelser viste, at CBD var effektiv til behandling af epileptiske anfald i prækliniske [184] og kliniske undersøgelser [185.186]. CB2Rs rolle i epileptiske anfald er blevet dokumenteret i andre undersøgelser [33.187]. En undersøgelse viste, at den selektive CB2R-antagonist AM630 inhiberede en palmitoylethanolamid (PEA)-induceret stigning i ventetiden for anfaldsinitiering og reducerede varigheden af ​​anfald i en akut pentylenetetrazol (PTZ) rotteanfaldsmodel [188]. Derudover blev administrationen af ​​BCP fundet at forbedre anfaldsaktiviteten i en musemodel [189]. På trods af beviser, der viser CB2R'ers rolle i at kontrollere anfald hos dyr, fandt få undersøgelser en mulig sammenhæng mellem aktiveringen af ​​CB2R'er og kontrol af anfald. I en undersøgelse med en HU-308, en CB2R-selektiv agonist, viste HU-308 ikke en anti-anfaldseffekt, og AM630 øgede anfaldsgraden [190]. Desuden øgede CB2R-agonisten AM1241 anfaldsintensiteten i en PTZ-model [191], og AM630 og SR144528 kan øge anfaldsfølsomheden [190]. Undersøgelser, der anvender genetisk manipulerede mus, afslørede, at CB2R knockout-mus viser en forbedret depileptisk modtagelighed, og en reduktion i CB2R-aktivitet var forbundet med øget modtagelighed [192]. Samlet set understøtter akkumulerede beviser involveringen af ​​CB2R'er i patofysiologien af ​​epileptiske anfald. Den øgede ekspression af CB2R'er i hjernen under forskellige sygdomstilstande, herunder epilepsi, gør dem til et vigtigt mål for neurobeskyttelse, og derfor kan CB2R'er tjene som et muligt mål for behandling af epilepsi.

4.2.7. CB2R-ECS ved traumatisk hjerneskade

Traumatisk hjerneskade (TBI) er forårsaget af en mekanisk skade i hjernen, der resulterer i dannelsen af ​​et hæmatom, der i sidste ende fører til langsigtede komplikationer og død [193]. Beviser viser involvering af CB2R'er i modulering af patofysiologien af ​​TBI. Undersøgelser, der anvender CB2R-agonisten, O-1966, hos mus med TBI indikerede, at administrationen af ​​O-1966 svækkede forstyrrelsen af ​​blod-hjerne-barrieren og neuronaldegeneration [194] og inducerede akutte neurobeskyttende virkninger [195] , der understøtter en rolle for CB2R'er i forvaltningen af ​​TBI. Der er også rapporter, der viser en stigning i ekspressionen af ​​CB2R'er hos mus med TBI forbundet med ødem neurologiske underskud. I denne undersøgelse fandt forfatterne en positiv sammenhæng mellem udtrykket af CB2R'er og TBI [59]. I en anden undersøgelse, der havde til formål at evaluere de potentielle virkninger af CB2R-agonister, HU-910og HU-914, i patofysiologien af ​​TBI i mus, Magid et al. [196] viste øget neurobeskyttelse og neuroadfærdsmæssig genopretning. I en nylig undersøgelse beskyttede den selektive CB2R-agonist, JWH133, skade på hvidt stof via PERK-signalering i en rottemodel af traumatisk hjerneskade [197].

5. Konklusioner og fremtidige terapeutiske perspektiver

Afsløringen af ​​myten om, at CB2R'er kun findes i "periferien" og fraværet af berusende virkninger af disse receptorer øgede signifikant interessen for undersøgelsen af ​​disse receptorer som et terapeutisk mål i neuropsykiatriske og neurodegenerative lidelser. I øjeblikket kan vi ikke være helt tilfredse med de delvist effektive behandlinger for de fleste af disse lidelser, og derfor er mere forskning berettiget til nye terapeutiske mål ved hjælp af nye strategier, herunder kunstig intelligens (AI), der kan have bedre forudsigelse og terapeutiske resultater med minimale bivirkninger.

Den hurtige eksplosion af cannabinoidforskning kan også transformere det nuværende landskab ved at bruge in vitro- og in vivo-teknologier, der vil forbedre vores forståelse af CBR'ers potentielle rolle i neuropsykiatriske og neurodegenerative lidelser. På trods af de seneste fremskridt har tilbagetrækningen af ​​FAAH-hæmmeren under kliniske forsøg og de negative virkninger på grund af anti-fedme CB1R-antagonisten affødt forsigtige tilgange i kliniske forsøg. Det er opmuntrende, at kliniske forsøg rettet mod CB2R, og Food and Drug Administrations (FDA) godkendelse af nabiximol til epileptiske anfald, gør målretningskomponenterne i CB2R-ECS til en farmakoterapeutisk strategi.

Resultaterne inkluderet i denne gennemgang viste, at CB2R'er er stærkt udtrykt i neuropsykiatriske og neurodegenerative lidelser, og at selektive CB2R-ligander har lovende virkninger på den symptomatiske behandling af disse lidelser. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at evaluere involveringen af ​​CB2R'er i disse lidelser ved hjælp af hele rækken af ​​værktøjer, der er tilgængelige for at studere CB2R'erne og deres selektive ligander i dyremodeller såvel som i kontrollerede kliniske forsøg. Sådanne fremtidige undersøgelser skal omfatte translationelle og kliniske profiler og in vivo- og in vitro-modeller, der udtrykker humane CB2R'er. Ydermere vil en omhyggelig evaluering af bivirkningerne forbundet med den kroniske behandling af CB2R-ligander give yderligere indsigt i CB2R'ers potentielle rolle i reguleringen af ​​neurofysiologiske og adfærdsmæssige funktioner. af associerede genetiske polymorfier giver mål for terapeutisk intervention i neuropsykiatriske og neurodegenerative lidelser. Faktisk er tætheden af ​​eCB-receptorer og niveauerne af eCB'er blevet foreslået som mulige biomarkører i neuropsykiatriske lidelser.

Med den stigende dokumentation for, at CB2R'er er involveret i hjernen, berettiger den funktionelle rolle af CB2R neuro-immunaksen i patofysiologisk signalering i udviklingen af ​​psykiatriske lidelser yderligere undersøgelse. Det er også bemærkelsesværdigt, at bestemmelsen af ​​krystalstrukturerne af CB1R og CB2R afslører et yin-yang forhold og en funktionel profil af CB2R-antagonisme versus CB1R-agonisme [43.133.198]. Dette fremhæver et andet område, hvor CB1R og CB2R ser ud til at arbejde både uafhængigt og/eller samarbejdende, og som vil drage fordel af udviklingen af ​​kritiske medicinske applikationer. Der er begrænsninger og bekymringer med hensyn til brugen af ​​CB2R-medicin til neurologiske lidelser, da de er rigeligt udtrykt i periferien og kan have perifere bivirkninger, mens de kan være nyttige ved CNS-lidelser forbundet med neuroinflammation. 

Det skal understreges, at en direkte farmakologisk eller genetisk manipulation af ECS kan give en anden effekt end dem, der produceres af phytocannabinoider. Yderligere vil forskning, der evaluerer de talrige forbindelser i cannabis, sammen med terpener og flavonoider, bidrage til vores forståelse af denne naturlige eCBomin neuropsykiatriske og neurodegenerative lidelser og bidrage til nye biomarkører og terapeutiske midler.

Forfatterbidrag: BGK søgte i litteraturen og skrev de første og efterfølgende udkast til manuskriptet. ESO overvågede og reviderede manuskriptet. HI og YH bistod i litteraturforskningen og med at skrive manuskriptet. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: University of Yamanashi og Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science støttede arbejdet og den samarbejdende forskning af Dr. Ishiguro og Dr. Horiuchi. Forskningen i Dr. Onaivis gruppe sammen med Dr. Berhanu Kibret er støttet af NIAAA-NIH bevilling AA027909, William Paterson University og dekanen for CoSH, Dr. Venkat Sharma. CoSH-midlerne støtter studerende og dyrelaboratoriet.

Udtalelse fra institutionelle bedømmelsesudvalg: Ikke relevant.

Erklæring om informeret samtykke: Ikke relevant.

Erklæring om datatilgængelighed: Ikke relevant.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen potentiel interessekonflikt.

Forkortelser

6-OHDA, 6-hydroxydopamin; AC, adenylylcyclase; AD, Alzheimers sygdom; AEA, anandamid; AI, kunstig intelligens; ALS, amyotrofisk lateral sklerose; AN, anorexia nervosa; APP, amyloid precursor protein; ASD, autismespektrumforstyrrelse; A, -amyloid; BCP, -caryophyllen;BN, bulimia nervosa; CB1R, cannabinoid type 1-receptor; CB2R, cannabinoid type 2-receptor; CBD, cannabidiol; CMS, kronisk mild stress; CNS, centralnervesystemet; CPP, betinget sted præference; D1R'er, dopamin type 1-receptorer; EAE, autoimmun encephalomyelitis; eCBome, endocannabinoidom; eCB'er, endocannabinoider; ECS, endocannabinoid system; ERK, 1/2 ekstracellulær signal-reguleret kinase; FDA, fødevare- og lægemiddeladministration; GIT, mave-tarmkanalen; GPCR'er, G-proteinkoblede receptorer; HD, Huntingtons sygdom; JNK, Jun N-terminal proteinkinase; Kir,indadrettede kaliumstrømme; LPS, lipopolysaccharid; MAPK, mitogen-aktiveret proteinkinase; MDA7, 1-((3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)carbonyl)piperidin; MPTP,1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin; MS, multipel sklerose; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-linoleyltyrosin; NMDA, N-methyl-D-aspartat; PD, Parkinsons sygdom; PEA, palmitoylethanolamid; PI3K, phosphoinositid 3-kinase; PPI, præ-pulshæmning; PTZ, pentylentetrazol;ROT, rotenon; TBI, traumatisk hjerneskade; TH, tyrosinhydroxylase; TMEV-IDD, Theiler murineencephalomyelitis virus-induceret demyeliniserende sygdom; VTA, ventrale tegmentale område; ∆9-THC,Delta-9-tetrahydrocannabinol.

Referencer

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endocannabinoid system i neurodegenerative lidelser. J. Neurochem. 2017, 142, 624-648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endocannabinoidomet som et substrat for ikke-euforisk phytocannabinoid handling og tarmmikrobiom dysfunktion ved neuropsykiatriske lidelser. Dialoger Clin. Neurosci. 2020, 22, 259-269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Cannabinoidreceptorer og deres ligander. Prostaglandiner Leukot. Essent. Fed. Acids 2002, 66, 101-121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, MIG; Glass, M. Det endocannabinoide system er et mål for behandling af neurodegenerativ sygdom. Br. J. Pharmacol. 2010, 160, 480-498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Molekylær karakterisering af en perifer receptor for cannabinoider. Nature 1993, 365,61-65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Mary, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Udtryk af centrale og perifere cannabinoidreceptorer i humane immunvæv og leukocytunderpopulationer. Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54-61. [CrossRef]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Kloning og molekylær karakterisering af rotte CB2 cannabinoidreceptoren. Biochim.Biophys. Acta (BBA) genstruktur. Udtr. 2002, 1576, 255-264. [CrossRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rørrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Evaluering af den cannabinoidCB2-receptorselektive antagonist, SR144528: Yderligere beviser for cannabinoid CB2-receptorfravær i rottens centralnervesystem. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 117-125. [CrossRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Målretning af cannabinoid CB2-receptoren: Modellering og strukturelle determinanter af CB2-selektive ligander.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335-346. [CrossRef]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Postsynaptisk lokalisering af CB2 cannabinoidreceptorer i rottehippocampus. Synapse 2008, 62, 944-949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com