Neuromelanin ved Parkinsons sygdom: tyrosinhydroxylase og tyrosinase del 1

Abstrakt:

Parkinsons sygdom (PD) er en aldringsrelateret sygdom og den næsthyppigste neurodegenerative sygdom efter Alzheimers sygdom. De vigtigste symptomer på PD er bevægelsesforstyrrelser ledsaget af en mangel på neurotransmitteren dopamin (DA) i striatum på grund af celledød hos de nigrostriatale DA-neuroner.

I de senere år har flere og flere undersøgelser set en tæt sammenhæng mellem bevægelsesforstyrrelser og hukommelse. Folks hukommelse og kognitive evner kan forbedres gennem passende motion, men langvarig siddende og mangel på motion vil påvirke det menneskelige nervesystem og endda føre til kognitiv tilbagegang, hukommelsessvækkelse og andre problemer.

Først og fremmest kan træning fremme blodcirkulationen i hjernen og derved øge næringstilførslen til neuroner, øge stofskiftet og fremme dannelsen af ​​nye neuroner. Denne forbedring kan øge hjernens kapacitet og fleksibilitet, samtidig med at den fremmer dannelsen og vedligeholdelsen af ​​neurale netværk, og derved forbedrer folks hukommelse og indlæringsevner.

For det andet kan træning også fremme kroppens blodcirkulation, og forbedre kroppens stofskifte og immunforsvar, og derved øge kroppens modstandskraft og forhindre forekomsten af ​​forskellige sygdomme. Disse sygdomme påvirker ikke kun menneskers fysiske helbred, men påvirker også deres hjerner, hvilket reducerer deres kognitive evner og hukommelse.

Derudover kan folk gennem passende motion frigøre fysisk og psykisk stress og lindre følelser som angst, spændinger og depression. Disse følelser vil ikke kun påvirke en persons mentale tilstand, men også skade hjernen og påvirke folks hukommelse og indlæringsevner. Derfor kan ordentlig motion fremme fysisk og mental sundhed og forbedre folks hukommelse og indlæringsevner.

Sammenfattende er der en tæt sammenhæng mellem bevægelsesforstyrrelser og hukommelse. Korrekt motion kan fremme kroppens og hjernens sundhed og forbedre folks kognitive evner og hukommelse. Derfor bør vi deltage aktivt i sport og opretholde en sund livsstil for at forbedre vores fysiske og mentale sundhed og livskvalitet. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

To vigtigste histopatologiske kendetegn eksisterer i PD: cytosoliske inklusionslegemer kaldet Lewy-legemer, der hovedsageligt består af -synucleinprotein, hvis oligomerer produceret ved fejlfoldning anses for at være neurotoksiske, hvilket forårsager DA-celledød; og sorte pigmenter kaldet neuromelanin (NM), som er indeholdt i DA-neuroner og markant nedsætter i PD.

Syntesen af ​​humant NM anses for at svare til den af ​​melanin i melanocytter; melaninsyntese i huden sker via DOPAquinon (DQ) af tyrosinase, hvorimod NM-syntese i DA neuronsis via DAquinon (DAQ) af tyrosinhydroxylase (TH) og aromatisk L-aminosyredecarboxylase (AADC).

DA i cytoplasma er meget reaktivt og antages at blive oxideret spontant eller af uidentificeret tyrosinase til DAQ og derefter syntetiseret til NM. Intracellulær NM-akkumulering over en specifik tærskel er blevet rapporteret at være forbundet med DA-neurondød og PD-fænotyper.

Denne gennemgang rapporterer nylige fremskridt i biosyntesen og patofysiologien af ​​NM i PD.

Nøgleord:

dopamin; locus coeruleus; melanin; neuromelanin; noradrenalin; Parkinsons sygdom;substantia nigra; tyrosinase; tyrosinhydroxylase.

1. Neuromelanin (NM) ved Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom (PD) er en menneskespecifik, progressiv, ældningsrelateret sygdom og den næsthyppigste neurodegenerative sygdom efter Alzheimers sygdom [1]. I 1817 udgav James Parkinson i London "An Essay on the Shaking Palsy", den første omfattende kliniske beskrivelse af en lidelse, der senere blev kaldt Parkinsons sygdom. Hovedsymptomerne på PD er motoriske symptomer, såsom rysten, bradykinesi, stivhed og posturalinstabilitet, såvel som ikke-motoriske symptomer, herunder anosmi, forstoppelse, søvnløshed, REM-søvnadfærdsforstyrrelser (RBD), angst, depression, træthed, kognitiv svækkelse [1].

De fleste PD er sporadisk uden en familiær historie (sPD). Kun 5-15 procent af tilfældene er familiær PD (fPD) [2,3]. Patofysiologien af ​​PD blev undersøgt ved biokemisk analyse af post-mortem PD hjerner i midten af ​​det 20. århundrede [4-7].

Selvom patofysiologien af ​​PD forbliver ukendt, menes sPD at være forårsaget af de kombinerede virkninger af miljømæssige og genetiske faktorer. De vigtigste symptomer på PD, som er en bevægelsesforstyrrelse, er kendt for at være forårsaget af et fald i neurotransmitter dopamin (DA) i striatum i basalganglierne på grund af neurodegeneration af nigrostriatale DA-neuroner og tilskud af DA med den direkte precursor L{ {0}},4-dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) er stadig guldstandarden for farmakoterapi af PD efter fem årtier siden 1970'erne [1,7,8].

L-DOPA-behandling er yderst effektiv til at lindre mange kernesymptomer ved PD, men den forhindrer ikke progressionen af ​​neurodegeneration og resulterer senere i et fald i ineffektivitet og forskellige bivirkninger såsom dyskinesi [7,8].

Opdagelsen af ​​de forårsagende gener eller modtagelighedsgener for forskellige fPD, siden slutningen af ​​det 20. århundrede, har i høj grad fremmet belysningen af ​​den molekylære mekanisme af sPD [3]; fPD betegnes i rækkefølgen af ​​opdagelse af genloci såsom PARK1 ( -synuclein, SNCA [9,10]) og PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Mere end 20 PARK'er er blevet rapporteret. Forkortelsen PARK er afledt af navnet PARKinson.

Mutationer i nogle genesin fPD anses for at være forårsagende og også relateret til følsomhedsloci i sPD, f.eks. -synuclein-genet (SNCA og PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], PTEN-induceret putativ kinase 1 (PINK1 og PARK6) [13,14] og leucin-rig gentagelse kinase 2 (LRRK2 og PARK8) [15-18].

Der er to vigtigste histopatologiske kendetegn ved PD i de degenererende nigrostriatalDA-neuroner, dvs. Lewy-legemer og reduktion af neuromelanin (NM) i substantia nigra (SN) (Figur 1): (1) Friedrich Heinrich beskrev cytosoliske inklusionslegemer benævnt Lewy-legemer i 1912 [ 19]. Lewy-legemer indeholder -synuclein-protein som hovedproteinkomponenten, og de fibrillære oligomerer af -synucleinprotein, der produceres ved fejlfoldning, formodes at være beneurotoksisk og forårsage DA-celledød [20].

Mutation af -synuclein-genet (SNCA) blev i 1997 fundet at forårsage en dominant fPD (PARK1), hvor degenererende dopaminneuroner indeholder både Lewy-legemer indeholdende -synuclein og sort pigment NM [9,10].

Af disse grunde er -synuclein-proteinet blevet grundigt undersøgt i DA neurodeath i sPD. Et tilbageværende spørgsmål er imidlertid, om Lewy-legemer observeres i dominantfPD såsom PARK1 (SNCA), men ikke i recessiv fPD såsom PARK2 (PARKIN). (2) En sortpigment NM, som observeres i human SN, øges gradvist under normal aldring hos raske forsøgspersoner [21].

NM er rig på menneskers hjerner, men dens tilstedeværelse er også rapporteret i hjernen hos aber, mus, rotter, hunde og heste [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], rapporterede i 1919, at NM faldt markant i SN af PD-hjerner.

Et fald i NM insome nigrostriatale DA neuroner i SN pars compacta (SNpc), synligt med det blotte øje, er det vigtigste histopatologiske tegn på PD. Forskellig fra Lewy-legemer observeres NM i sPD, dominant fPD og recessiv fPD.

NM er også indeholdt i noradrenalin (NE)-neuroner i det humane locus coeruleus (LC), hvor NE-neuroner også degenererer i PD. I modsætning til -synuclein-proteinet i Lewy-legemer, der har fået stor opmærksomhed, er biosyntesen og patofysiologien af ​​NM ved PD forblive mindre kendt. En grund er, at belysningen af ​​de kemiske strukturer af NM har været vanskelig på grund af det lille indhold kun i de postmortem menneskelige hjerner.

Imidlertid er de kemiske egenskaber og biosyntesevejen for NM blevet belyst i de sidste to årtier baseret på udviklingen af ​​kemisk mikroanalyse af NM isoleret fra SN af post-mortem humane hjerner [25-27], og patofysiologien af ​​NM har også efterhånden blevet belyst.

Figur 1. To histopatologiske kendetegn ved PD i den nigrostriatale DA. Fibrillære oligomerer produceret ved fejlfoldning formodes at være neurotoksiske og forårsage DA-celledød.

Neuromelanin (NM) er også relateret til neurodegeneration og DA-celledød, fordi NM dæmper oxidativt stress til neurobeskyttelse. a-Syn, a-synuklein; NM, neuromelanin; TH, tyrosinhydroxylase; AADCaromatisk aminosyredecarboxylase; ROS, reaktive oxygenarter.

2. Biosyntese af neuromelanin (NM): Tyrosin Hydroxylase og Tyrosinase

Det pigmenterede NM i det humane SN er blevet estimeret til at være afledt af DA og cystein i et molforhold på 2:1 [27.

Det er blevet rapporteret, at forskellige katekol-metabolitter er inkorporeret i NM i SN-dopaminneuronerne og NE-neuronerne i LC, dannet ved oxidativ deaminering af katekolaminer med monoaminoxidase (MAO) og efter reduktion og oxidation med aldehyddehydrogenase (ALDH og aldehydreduktase (AR) ): DOPA, 3,4-dihydroxyphenyleddikesyre (DOPAC) og 3,4dihydroxyphenylethanol (DOPET) som dopaminmetabolitter 3,4-dihydroxymandelsyre(DOMA) og 3,4-dihydroxyphenylethylen; glycol (DOPEG) som NE-metabolitter [27-30](figur 2).
Baseret på disse resultater er vejen for NM-biosyntese via DA-oxidation til DAquinon (DAÃ) eller NE-oxidation til NEquinon blevet foreslået at svare til den for melaninbiosyntese, der involverer den iboende vej for DOPAquinon (DQ) i menneskelig hud og hår [31] .

Derudover er det blevet foreslået, at forskellige katekolmetabolitter er inkorporeret i NM, herunder DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET og DOPEG, som er metabolitter af DA og NE dannet af den oxidative deaminering af monoaminoxidase efterfulgt af oxidation/ved reduktion 29] (Figur 3).

Figur 2. Metabolisme af katekolaminer. (DOPA) 3,4-dihydroxyphenylalanin; (DA)dopamin; (NE) noradrenalin; (EN) epinephrin; (3-OMD) 3-O-methyldopa; (3MT) 3-methoxytyramin; (DOPAL) 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyd; (NMN) normetanephrin;(DOPEGAL) 3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyd; (MN) metanephrin; (MOPAL) 3-methoxy4-hydroxyphenylacetaldehyd; (DOPAC) 3,4-dihydroxyphenyleddikesyre; (DOPET) 3,4-dihydroxyphenylethanol; (MOPEGAL) 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycolaldehyd; (DOMA)3,4-dihydroxymandelsyre; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroxyphenylethylenglycol/3,4-dihydroxyphenylglycol; HVA: homovanillinsyre; MOPET: 3-methoxy-4-hydroxyphenylethanol;(VMA)vanillylmandelsyre; (MOPEG/MHPG) 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylenglycol/3-methoxy-4-hydroxyphenylgycol. (TH) tyrosinhydroxylase; (AADC) aromatisk aminosyredecarboxylase; (DBH) dopamin- -hydroxylase; (PNMT) phenylethanolamin N-methyltransferase; (COMT) catechol-O-methyltransferase; (MAO) monoaminoxidase; (ALDH) aldehyddehydrogenase; (AR) aldehydreduktase. Enzymnavne er vist i kursiv for overskuelighedens skyld. Tilpasset fra [28] med mindre ændringer.

Figur 3. Syntese af neuromelanin i SN eller LC. Mulig deltagelse af forskellige katekolaminmetabolitter, der vides at være til stede i forskellige områder af hjernen, som kan være inkorporeret i NMin, substantia nigra (SN) eller locus coeruleus (LC).

Ud over DA og NE og de tilsvarende Cys-derivater menes disse andre metabolitter også at være inkorporeret i NM. (O) repræsenterer oxidanterne. Taget

For more information:1950477648nn@gmail.com