Neurale signaturer af hukommelseskodning ved skizofreni moduleres af antipsykotisk behandling

For mere information:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakt

Der er ingen farmakologisk behandling til afhjælpning af kognitiv svækkelse ved skizofreni (SZ). Det er bydende nødvendigt at karakterisere underliggende patologier ved hukommelsesbehandling for effektivt at udvikle nye behandlinger.

I denne longitudinelle undersøgelse kombinerede vi fMRI under en hukommelseskodningsopgave med proton MR-spektroskopi for at måle hippocampus glutamat plus glutamin (Glx). Sytten SZ blev scannet uden medicin og efter 6 ugers behandling med risperidon og sammenlignet med en gruppe af matchede raske kontroller (HC) scannet med 6 ugers mellemrum.

Klik for at Cistanche fordele og bivirkninger for hukommelsen

Ikke-medicinerede patienter viste reduceret blodilt-niveau-afhængig (BOLD) respons i flere regioner, inklusive hippocampus, og større BOLD-respons i regioner af standard mode-netværket (DMN) under korrekt hukommelseskodning. Post hoc kontraster fra de signifikante gruppe-for-tids-interaktioner indikerede reduceret hippocampus BOLD-respons ved baseline med efterfølgende stigning efter behandling. Hippocampal Glx var ikke forskellig mellem grupperne ved baseline, men i uge 6 var hippocampal Glx signifikant lavere i SZ sammenlignet med HC. Endelig forudsagde højere hippocampus Glx i umedicineret SZ mindre deaktivering af BOLD-responset i områder af DMN.

Ved at bruge to hjernebilleddannelsesmodaliteter kunne vi samtidig undersøge forskellige mekanismer involveret i hukommelseskodningsdysfunktion ved skizofreni. Hippocampus patologi under hukommelseskodning stammer fra nedsat hippocampus rekruttering og fejlagtig deaktivering af DMN, og hippocampus rekruttering under kodning kan moduleres ved antipsykotisk behandling. Høj Glx i umedicinerede patienter forudsagde mindre deaktivering af DMN; disse resultater tyder på en mekanisme, hvorved fejlagtig DMN-deaktivering, et kendetegn for patologiske fund i SZ, opnås.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 Institut for Psykiatri og Behavioral Neurobiologi, University of Alabama i Birmingham

2 Department of Neurology, University of Alabama i Birmingham

Nøgleord:

indkodning; hentning; hippocampus; standard mode netværk (DMN); glutamat; antipsykotisk behandling; funktionel MR; magnetisk resonansspektroskopi (MRS)

Introduktion

Cirka 75-85 procent af skizofrenipatienter viser kognitionsvækkelser med selektive mangler i indlæring og hukommelse (1). Det er vigtigt, at svækkelser i episodisk hukommelse ikke udelukkende forklares af generelle svækkelser i IQ eller eksekutiv funktion (2). For nylig er en kombination af hjernebilleddannelsesteknikker blevet en almindelig praksis inden for forskning for at drage fordel af krydsinformation og forbedre identifikationen af ​​patologiske signaturer af sygdomme (3). Neurale korrelater af episodisk hukommelsesbehandling hos patienter med skizofreni (SZ) kan studeres ved hjælp af passende adfærdsparadigmer sammen med funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) (4, 5). Protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) giver mulighed for in vivo måling af hjernemetabolitter såsom glutamat, en aminosyre involveret i excitatorisk neurotransmission (6) og metabolisme (7, 8). I betragtning af glutamats rolle som den vigtigste excitatoriske neurotransmitter involveret i kognition (9) og hippocampus' rolle i indlærings- og hukommelsesprocesser, kunne måling af glutamat i hippocampus give indsigt i patologien for indlæring og hukommelsessvækkelse i SZ. Det er vigtigt, at flere grupper nu har rapporteret forhøjede niveauer af glutamat i medicin-naiv eller umedicineret SZ i forskellige hjerneregioner (10, 11), herunder i hippocampus (12).

Kumulativ evidens indikerer, at hukommelsessvigt i SZ kan være relateret til svækkelser i tilsigtet kodning (13, 14). Tidligere undersøgelser har vist et positivt forhold mellem kodningssucces og hippocampus-blodiltniveauafhængig (BOLD) respons, hvilket peger på hippocampus' rolle i integrationen af ​​information fra forskellige kortikale regioner (15-17). Det er blevet vist, at aktivering af hippocampus og parahippocampus gyrus under indkodning er forudsigende for efterfølgende genfindingssucces (18, 19). Adskillige neuroimaging-undersøgelser rapporterede BOLD-signalabnormiteter i hippocampus og parahippocampus gyrus både i SZ (20) og i upåvirkede slægtninge (21-24). Disse undersøgelser har imidlertid frembragt uoverensstemmelser, der viser både øget og nedsat BOLD-respons i SZ under hukommelsesopgaver (25).

Undertrykkelse af DMN-områder (default mode network) under hukommelseskodning spiller en vigtig rolle for at opnå optimal hukommelsesydelse (26). DMN er undertrykt under kognitive krav, men engageret under hvile (27). I SZ er hyperaktivering af DMN under kognitive opgaver blevet omfattende rapporteret (28, 29). I overensstemmelse med glutamats rolle i neuroenergetik (30), Hu et al. (31) rapporterede et positivt forhold mellem høj glutamatkoncentration i den posteriore DMN og reduceret DMN-deaktivering under en arbejdshukommelsesopgave. Derudover har Kapogiannis et al. identificerede et forhold mellem posterior DMN-glutamat (posteromedial cortex) og den iboende funktionelle forbindelse af DMN (32). To undersøgelser har nu identificeret en sammenhæng mellem anterior cingulate cortex (ACC) glutamat og BOLD-responset i den posteriore DMN hos raske kontroller, og dette forhold blev fundet at være modsat i SZ (33, 34). Der er behov for at afklare neurokemien af ​​DMN-hyperaktivering i SZ.

Langt de fleste billeddiagnostiske undersøgelser af hukommelsesfunktion har inkluderet medicineret SZ, dog har det vist sig, at antipsykotisk medicin har modulerende virkning på hjernefunktionen under hvile (35, 36) og under kognitive opgaver (37). Derfor er det uklart, i hvilket omfang disse fund er relateret til antipsykotisk behandling snarere end iboende karakteristika ved sygdommen. Selvom antipsykotisk medicins kritiske rolle for symptomlindring, såsom hallucinationer eller vrangforestillinger, er veletableret, er deres fordele på kognitive funktioner mere kontroversielle (38). Undersøgelser, der omfattede et stort antal forsøgspersoner såsom CATIE (39) og EUFEST (40), har imidlertid vist, at behandling med en bred vifte af både første- og andengenerations antipsykotika er forbundet med moderate forbedringer af kognitive tests. Relevant for vores mål har nyere undersøgelser rapporteret, at antipsykotisk medicin nedsætter glutamatniveauet (41-43).

Formålet med den aktuelle undersøgelse var at undersøge kodningsrelateret BOLD-respons og hippocampus glutamat-niveauer i hviletilstand i SZ ved hjælp af et longitudinelt design (før, mens umedicineret og efter 6 ugers antipsykotisk behandling) for at sammenligne sunde kontroller og SZ-respons uden effekt af medicin som en forvirrende faktor og undersøge effekten af ​​medicin på hjernereaktioner i SZ. Vi antog, at vi i SZ ville replikere resultater af reduceret BOLD-respons i regioner, der tidligere er fundet forbundet med hukommelsesbehandling, og øget BOLD-respons i regioner af DMN, såvel som ændringer som følge af behandling. Baseret på tidligere resultater antog vi, at hippocampus glutamatniveauer ville være forhøjet før og reduceret efter behandling. Derudover undersøgte vi forholdet mellem hippocampus glutamat og BOLD-respons i DMN før og efter behandling.

Materialer og metoder

Deltagere

Forsøgspersoner med skizofreni og skizoaffektiv lidelse (SZ) blev rekrutteret fra de ambulante psykiatriklinikker og skadestuen ved University of Alabama i Birmingham til at deltage i undersøgelsen baseret på at være fri for antipsykotisk medicin i mindst 10 dage (medicin blev ikke afbrudt for at opfylde dette kriterium). Blandt dem gennemførte 17 patienter både kode- og genfindingssessioner af hukommelsesparadigmet på to tidspunkter (Baseline/umedicineret og uge 6). Sytten raske kontrolpersoner (HC), uden personlig eller familiehistorie i en førstegradsslægtning med signifikante DSM-IV-TR akse I lidelser, blev rekrutteret ved hjælp af annoncer i flyers og universitetets avis. Eksklusionskriterier var alvorlige medicinske tilstande, stofmisbrug eller afhængighed (undtagen nikotin) inden for seks måneder efter billeddiagnostik, tidligere hovedskade, en neurologisk lidelse, bevidsthedstab i mere end to minutter og graviditet. Institutional Review Board fra University of Alabama i Birmingham gav godkendelse til undersøgelsen, og alle forsøgspersoner gav skriftligt informeret samtykke, før de deltog. Diagnoser blev stillet ved hjælp af forsøgspersoners lægejournaler og Diagnostic Interview for Genetic Studies (DIGS) (44). Generel kognitiv funktion for hvert individ blev karakteriseret ved det gentagelige batteri til vurdering af neuropsykologisk status (RBANS) (45).

Patienterne blev scannet, mens de ikke var medicineret, og blev derefter indledt i et 6-uges forsøg med risperidon (fleksibelt doseringsregime), hvorefter de modtog en anden scanning. Symptomets sværhedsgrad blev vurderet med Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) og dens positive og negative subskalaer. Lægemiddeloverholdelse blev overvåget ved pilleantal. HC blev scannet to gange med 6-ugers intervaller. Før hver scanningssession gennemgik alle forsøgspersoner en urinmedicinsk screening.

Opgavedesign og adfærdsanalyse

Den episodiske hukommelsesopgave (se i (4, 47) for detaljer) bestod af en bevidst indkodningsfase efterfulgt af en genkendelseshukommelsesfase efter en 15-minuts forsinkelse. For at maksimere genfindingsydelsen blev der brugt et dybt kodningsparadigme, der udnyttede en animationsbeslutning. Under indkodningsopgaven så deltagerne en serie på 60 ord, præsenteret et ad gangen i 300 msek efterfulgt af en fikseringsskærm. En 2-second prestimulus cue ("I live?") indikerede, at deltageren skulle svare med et tryk på knappen, om det kommende ord var i live eller ej. Efter et 15 minutters interval udførte deltagerne henteopgaven, hvor de så 60 ord, inklusive 30 ord, der tidligere var set (gamle ord) og 30 nye ord, præsenteret et ad gangen i 300 msek. En 2-anden advarselsstimulus ("Klar?") indikerede, at deltageren skulle svare ved at trykke på knappen, om det kommende ord var "gammelt" eller "nyt". Afhængigt af deltagernes svar blev disse elementer klassificeret som hits, misses, korrekte afvisninger og falske alarmer. Et IFIS-SA-system (In Vivo Corp., Orlando, Florida), der kører E-Prime-software (version 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) kontrollerede stimuluslevering og registrerede svar og reaktionstider.

Et ord blev anset for at være kodet korrekt, hvis det blev hentet med succes i den efterfølgende genfindingssession. Opgaveengagement blev beregnet ved hjælp af knaptryk under kodningsforsøg. Vi brugte d-prime (d'), beregnet ud fra oplysningerne under genfindingssessioner, som det primære hukommelsesydelsesmål. d' er et mål for følsomhed ved at beregne afstanden mellem signal og støj i standardafvigelsesenheder (d′=z(HITS) − z(FALSE ALARMER)) (48)

Billedbehandlingsparametre

Alle billeddata blev indsamlet i to sessioner på en 3T-hovedscanner (Siemens Allegra, Erlangen, Tyskland), udstyret med en cirkulært polariseret sende-/modtagehovedspole. fMRI-data blev indsamlet ved hjælp af den gradient-genkaldte echo-planar imaging (EPI) sekvens (gentagelsestid/ekkotid [TR/TE]=2100/30msec, vendingsvinkel=70 grad, synsfelt {{6 }} × 24 cm2, 64 × 64 matrix, 4 mm skivetykkelse, 1 mm mellemrum, 26 aksiale skiver). En strukturel scanning i høj opløsning blev opnået ved hjælp af den T1-vægtede magnetiseringsforberedte MPRAGE-sekvens (TR/TE/inversionstid [TI]= 2300/3,93/1100msec, flip-vinkel=12 grad , 256 × 256 matrix, 1 mm isotrope voxels). En række sagittale, koronale og aksiale T1-vægtede anatomiske scanninger, der tjener som MRS-lokalisatorer, blev erhvervet til spektroskopisk voxelplacering. Skiverne blev justeret til den anatomiske midterlinje for at kontrollere hovedhældningen. For at lette voxel-placering blev de aksiale billeder opnået langs hippocampus' lange akse, set fra de sagittale billeder. Voxelen blev placeret i venstre hippocampus, således at mængden af ​​gråt stof blev maksimeret (voxelstørrelse 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Manuel shimming blev udført for at optimere felthomogenitet på tværs af voxelen, og kemisk skiftselektive (CHESS) impulser blev brugt til at undertrykke vandsignalet. Spektre blev erhvervet ved hjælp af den punktopløste spektroskopisekvens (PRESS; TR/TE=2000/80ms for at optimere glutamatsignalet (49) og minimere makromolekylebidraget; 1200 Hz spektral båndbredde; 1024 point; 640 gennemsnit).

Statistisk analyse

Adfærd og demografi.-Analyser blev udført ved hjælp af SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Gruppesammenligninger blev udført ved brug af chi-kvadrat eller variansanalyse, alt efter hvad der var relevant. Analyser af respons på kodningsforsøg, reaktionstid (RT) for korrekte forsøg, procentdel af korrekt kodede ord og d'-værdier blev analyseret ved brug af lineære blandede modeller, der sammenlignede faste effekter af gruppe (HC vs SZ), tid (umedicineret vs. uge 6) ), og interaktioner. Post hoc analyser blev udført hvor det var relevant med Bonferroni korrektion.

MRS-analyse. – Efter fjernelse af restvandstoppen blev MRS-dataene kvantificeret i tidsdomænet ved hjælp af AMARES-algoritmen (50) i jMRUI (version 3.0). Forudgående viden afledt af in vitro og in vivo metabolitspektre blev inkluderet i modellen (51), som bestod af toppe for N-acetyl-aspartat (NAA), cholin (Cho), kreatin (Cr) og tre toppe for glutamat plus glutamin (Glx). Amplitude, linjebredde og kemisk skift blev optimeret for hver top. Cramer-Rao nedre grænser (CRLB) (52) blev beregnet for hver top. Eksklusionskriterierne var CRLB større end 25 procent. Ingen data blev udelukket baseret på disse kriterier. Glx blev kvantificeret vedrørende Cr. MRS-data manglede for 1 SZ, både ved baseline og uge 6, og for 2 HC ved baseline og 3 HC i uge 6. Forskelle mellem grupper blev testet ved hjælp af en uafhængig prøve t-test ved baseline og uge 6. Alfa-niveauet var sat til 0,05.

fMRI-analyse.-Dataanalyser blev implementeret i SPM12, der kører i MATLAB (version R2013b). Forbehandling af fMRI-dataene inkluderede skive-timingskorrektion, omjustering og omskæring til det gennemsnitlige funktionelle volumen, artefakt-/bevægelseskorrektion (bevægelse > 1 mm) ved hjælp af ArtRepair, samregistrering til den strukturelle scanning og normalisering til MNI-rum ved hjælp af DARTEL (53) med { {4}}mm FWHM Gaussisk kerneudglatning. Deltagerne blev udelukket fra yderligere analyser, hvis 33 procent eller mere af deres data blev repareret under artefakt- og bevægelseskorrektion.

Den statistiske analyse på emneniveau bestod af en hændelsesrelateret GLM med følgende regressorer: indkode hovedeffekten, indkode korrekte og indkode forkerte forsøg. Et ord blev betragtet som korrekt kodet, hvis det blev hentet med succes i den efterfølgende genfindingssession. Alle hændelser blev modelleret ved hjælp af en kanonisk hæmodynamisk responsfunktion, og data blev højpasfiltreret (cutoff= 256 sekunder). På gruppeniveau blev der genereret statistiske parametriske kort over BOLD-signalet under kodning, og sammenligninger mellem grupper blev udført ved hjælp af to-sample t-tests. For multiple sammenligningskorrektioner blev klyngestørrelsestærsklen defineret inden for SPM12, baseret på Gaussisk tilfældig feltteori, som antallet af sammenhængende voxels med p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

For at identificere forskelle mellem grupper, der er specifikke for DMN, byggede vi en kombineret region af interesse (ROI), inklusive den mediale frontale gyrus, posterior cingulate, precuneus, hippocampi og inferior parietal gyri, ved hjælp af AAL-atlas i Wake Forest University Pick Atlas Version 2.4 (55). De anatomiske korrelater af standardnetværksmasken var baseret på Buckner og kolleger (56). Small-volume-correction (SVC) s< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

For at evaluere effekten af ​​medicin udførte vi en fuld faktoriel analyse, der identificerede hjerneregioner, der er følsomme over for interaktionen af ​​gruppe × tid under kodning af korrekte forsøg. Emne- og parameterestimaterne for kodning af korrekte forsøg blev indgået i en tilfældig effektanalyse ved brug af SPM's "fuld faktorielle model". Faktorer var tid (baseline/umedicineret, uge ​​6) og gruppe (HC, SZ). Til denne helhjerneanalyse blev klyngestørrelsestærsklen for flere sammenligninger defineret af Monte Carlo-simuleringer ved hjælp af en voxel-niveautærskel ved p= .05 med 1000 simuleringer. Til illustrationsformål blev signalet ekstraheret fra signifikante regioner ved hjælp af REX (CIBSR Stanford University, CA) med en 6 mm ROI, og det ekstraherede første egenvariatsignal blev derefter plottet på hvert tidspunkt og for hver gruppe. For at udforske forholdet mellem regioner, hvor signifikante gruppe × tidsinteraktioner blev identificeret, og hukommelsesydelse, blev den ekstraherede første egenvariat afbildet mod hver deltagers tilknyttede d'prime værdi.

For at udforske forholdet mellem DMN BOLD og hippocampal Glx blev den første egenvariat af den "kode korrekte" kontrast i DMN ROI ekstraheret ved hjælp af REX, og vi udførte en bivariat korrelation mellem de ekstraherede data og hippocampale Glx-målinger ved hjælp af SPSS. Forholdet mellem Glx og BOLD blev analyseret ved Pearson-korrelation og blev sammenlignet ved hjælp af Fishers r til Z-transformation.

Resultater

Adfærd og Hippocampal glutamat

Grupperne var godt matchede med hensyn til alder, køn, forældres socioøkonomiske status og rygning (tabel 1).

Både HC og SZ reagerede på de fleste kodningsforsøg uden signifikante forskelle mellem grupperne (F1,32= 2.778; p= .105), tid (F1,32= 0.001; p{{ 8}} .98) eller gruppevis interaktion (F1,32= 0.001; p= .98). Gennemsnitlige reaktionstider var længere for SZ sammenlignet med HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=11.141; p= .002), men en signifikant effekt af tid eller gruppe-for- tidsinteraktion (HC baseline, 1103ms, uge ​​6, 1096ms; SZ baseline, 1530ms, uge ​​6, 1389ms; F1,29=2.294; p= .141) blev ikke observeret. Der var en signifikant forskel mellem grupperne i procentdelen af ​​korrekt kodede ord (HC, 85 procent ; SZ, 67 procent ; F1, 32=11.141; p= .002) uden nogen signifikant forskel i tid , eller gruppe-for-tids-interaktion (HC-baseline, 86 procent , uge ​​6, 84 procent ; SZ-baseline, 66 procent , uge ​​6, 67 procent ; F1,32= 0.306; p{{ 55}} .584). Sammenligning af d'-værdier på tværs af gruppe og tid afslørede væsentlige hovedeffekter for gruppen (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1,32=7.02; p= .012) men ikke tid eller gruppe-for-tids-interaktion (HC-baseline, 2.14, uge ​​6, 2.07; SZ-baseline, 1.43, uge ​​6, 1.44; F1,32=0.152; p= .699 ).

Hippocampus Glx-niveauer var ikke signifikant forskellige mellem grupperne ved baseline, men i uge 6 var HC hippocampus Glx-niveauer signifikant højere end SZ (baseline, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; uge6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

fMRI resultater

Baseline sammenligninger og virkninger af medicin

Helhjerneanalyser viste, at både HC og SZ udviste signifikant BOLD-respons bilateralt i insula, dorsale og ventrale præfrontale og parietale cortex, superior og midterste temporale cortex, thalamus og putamen under indkoder korrekte forsøg. Sammenlignet med HC afslørede umedicineret SZ reduceret BOLD-respons i højre insula, hippocampus, inferior frontal og temporal cortex (tabel 2, figur 1, øverste panel). Ved hjælp af en DMN-maske, større FED-svar (Figur 1, nederste panel) i precuneus (peak voxel-niveau MNI-koordinater: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) og det posteriore cingulate (peak voxel-niveau MNI-koordinater x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) blev observeret i SZ sammenlignet med HC.

Fuld faktoriel analyse afslørede signifikant gruppe × tidsinteraktion i venstre hemisfære i den øvre og mellemste temporale cortex, Heschls gyrus og insula; i højre hjernehalvdel, i parahippocampus gyrus, hippocampus, amygdala og den midterste temporale cortex (tabel 3, figur 2). I disse regioner afslørede post hoc kontraster reduceret BOLD-respons ved baseline og efterfølgende stigning i uge 6 i SZ (figur 3 A).

For at undersøge, om disse mønstre påvirkede ydeevnen, undersøgte vi forholdet mellem regioner, hvor signifikante gruppe × tidsinteraktioner blev identificeret, og hukommelsesydelse. I HC, men ikke i SZ, var mere aktivering i disse regioner forbundet med bedre ydeevne. Korrelationsanalysen mellem aktivering i disse regioner og d' var signifikant forskellig mellem HC og SZ ved baseline, men ikke ved uge 6 i amygdala (baseline, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; uge6, z= −1.36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1), og på et trendniveau i den parahippocampale gyrus (baseline, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; uge 6, z= -0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33; figur 3B).

Forholdet mellem glutamat og FED-signalet

For at udforske forholdet mellem hippocampus Glx og DMN BOLD-respons udførte vi en korrelationsanalyse mellem disse variable. Ved baseline, i SZ men ikke i HC, var der en signifikant korrelation mellem hippocampus Glx og BOLD-respons målt i området af den posteriore DMN, hvor SZ viste øget aktivering (r{0}} .49, n{ {2}}, s= 0.03). Forholdet mellem FED-signalet i regionerne af DMN (ved brug af den fulde DMN-maske) og hippocampus Glx var signifikant forskellig mellem grupperne (z= -1.62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) ved baseline (figur 4). I disse regioner var højere glutamatniveauer således relateret til øget aktivering af DMN i SZ. I uge 6 var korrelationen mellem hippocampus Glx-niveauer og standardtilstandsnetværk ikke signifikant og var ikke signifikant forskellig fra HC (z= -0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Figur 4).

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der anvender et longitudinelt design sammen med en kontrolgruppe til at evaluere BOLD-responset under hukommelseskodning og dets relationer med hippocampus glutamat hos patienter med skizofreni før (umedicineret) og efter et 6-uges kursus behandling med risperidon. Vores resultater er 1) Hos ikke-medicinerede patienter, tilstedeværelse af reduceret BOLD-respons i flere regioner, herunder i hippocampus, og større BOLD-respons i områder af DMN under korrekt hukommelseskodning; 2) signifikant BOLD-responsgruppe efter tidsinteraktion i den temporale cortex, bilateralt, herunder i højre hippocampus; men ikke i områder af DMN; 3) Unormal BOLD-modulation af hippocampus ved baseline, der ser ud til at normaliseres ved uge 6; desuden signifikant gruppeforskel i forholdet mellem hippocampal BOLD og præstation ved baseline, men ikke i uge 6. 3) Hippocampal Glx var ikke signifikant forskellig mellem grupperne ved baseline, men i uge 6 var hippocampal Glx signifikant lavere i SZ sammenlignet til HC; 4) Ved baseline forudsagde højere hippocampus Glx større aktivering (eller mindre deaktivering) af BOLD-responset i områder af DMN i SZ, men ikke i HC; der var ingen gruppeforskel i dette forhold i uge 6.

Umedicinerede mønstre og virkning af medicin på BOLD

Hippocampus funktion i SZ er blevet undersøgt ved hjælp af forskellige billeddannelsesteknikker, såsom PET, SPECT, arteriel spin-mærkning og fMRI. Abnormiteter i regional cerebral blodgennemstrømning (rCBF) (57-59), volumen (60-63) og BOLD-signal (64, 65) er konsekvent rapporteret. I betragtning af, at størstedelen af ​​undersøgelserne omfattede medicinerede patienter, var det vigtigt at evaluere ikke-medicinerede forsøgspersoner. Her er en gruppe af umedicinerede patienter, vi observerer hypoaktivering af hippocampus under korrekt hukommelseskodning og en korrelation mellem hippocampus BOLD og ydeevne, der var signifikant anderledes end hos raske kontroller. Disse resultater er i overensstemmelse med et flertal af undersøgelser, der rapporterer nedsat hippocampus rekruttering under hukommelsespræstation ved skizofreni (65-67), herunder i første-episode psykose (68). Denne dysfunktion er også blevet identificeret hos raske søskende (23, 24), hvilket tyder på, at det er en arvelig egenskab og en god kandidat til en mellemliggende fænotype. Vores resultater i HC er også i overensstemmelse med andre undersøgelser, der viser, at aktivering af hippocampus og parahippocampus under kodning er forudsigelige for efterfølgende hentningssucces (18, 19). I en gruppe af umedicinerede patienter, der overlapper med den nuværende gruppe, rapporterede vi signifikant funktionel dysforbindelse mellem hippocampus og andre kortikale regioner under en hviletilstand (69), såvel som unormal effektiv forbindelse, målt ved hjælp af Granger kausalitetsmetoder, mellem bilateral hippocampi og præfrontal regioner under en hukommelseshentningsopgave (4).

Unormale BOLD-reaktioner i frontale og andre temporale regioner i SZ sammenlignet med HC er også blevet rapporteret (64, 65). Ved baseline blev større DMN BOLD-respons observeret i SZ sammenlignet med HC i den bageste cingulate cortex og precuneus. Vores resultater er i overensstemmelse med tidligere resultater af DMN-hyperaktivering i SZ på tværs af en række kognitive opgaver (70-73).

Vi identificerede en signifikant BOLD-responsgruppe efter tidsinteraktion i en region, der omfatter hippocampus, parahippocampus og amygdala; i disse regioner afslører post hoc kontraster reduceret BOLD-respons ved baseline med en efterfølgende stigning i uge 6, hvilket tyder på et normaliseret mønster med behandling. Derudover, hvilket yderligere tyder på en lægemiddeleffekt i denne region, var forholdet mellem BOLD-respons og ydeevne ikke længere signifikant anderledes end hos raske kontroller, ligesom det var ved baseline. Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne fra et tidligere PET-studie, hvor vi påviste en signifikant modulering af hippocampus rCBF ved antipsykotisk behandling under en hviletilstand og opgaveudførelse (58). Derudover rapporterede vi efter en uges antipsykotisk behandling en normalisering af den unormale effektive forbindelse mellem hippocampi og præfrontale regioner set, når patienter var umedicinerede (4).

På trods af at vi observerede en modulering af BOLD-responset i hippocampus, observerede vi ikke signifikante forbedringer i hukommelsesscore over tid hos patienter. Andre har rapporteret en forbedring af både BOLD-respons og kognition med antipsykotisk medicin. Under en kognitiv kontrolopgave udviste medicinerede patienter højere dorsolateral præfrontal cortex-aktivering samt bedre adfærdspræstation sammenlignet med umedicinerede patienter (74). Selvom tidsintervallet for gruppeinteraktion i vores undersøgelse ikke tydede på en effekt af medicin i regioner af DMN, viste et longitudinelt studie 8 ugers antipsykotisk behandling at forbedre adfærdspræstation og modulere den funktionelle forbindelse af DMN i SZ under en arbejdshukommelsesopgave (75). Det vil være vigtigt at fastslå, om de ændringer, der er observeret i denne undersøgelse, er forbundet med forbedringer i hukommelsesprocesser, da de kan give biomarkører, der potentielt kan føre til identifikation af nye midler til behandling af hukommelsessvækkelser ved skizofreni.

Hvordan kan antipsykotiske lægemidler forbedre hippocampus funktion? Atypiske antipsykotiske lægemidler har vist sig at øge niveauet af synaptiske proteiner og fremme dendritisk vækst (76). Et af disse proteiner, hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), som lagres og frigives af glutamaterge neuroner, er en vigtig regulator af synaptisk transmission. BDNF er også afgørende for synaptisk plasticitet og hjælper med at beskytte mod apoptose (77, 78). Yderligere beviser viser, at BDNF er forbundet med stigninger i rygsøjlens tæthedsniveauer (79). En stor meta-analyse, der omfattede over 7000 forsøgspersoner af Fernandes et al. viser, at SZ er forbundet med lavere niveauer af BDNF, og at disse niveauer steg med antipsykotisk behandling (80). Der er præcedens for, at især atypiske antipsykotika hjælper med at vende eller i det mindste lindre dendritisk apoptose af de ydre lag af cortex (81).

Glutamat

Ved baseline var der ingen signifikant gruppeforskel i Glx-niveauer. Vi har tidligere påvist forhøjede hippocampale Glx-niveauer i en gruppe på 27 umedicinerede patienter sammenlignet med en matchet gruppe af raske kontroller (12). Det er således muligt, at vores undersøgelse var underpowered til at vise en gruppeforskel. Efter 6 ugers behandling observerede vi signifikant lavere hippocampus Glx hos medicinerede patienter sammenlignet med HC, men ikke sammenlignet med deres umedicinerede baseline. Der er et begrænset antal longitudinelle undersøgelser, der evaluerer effekten af ​​kortvarig antipsykotisk behandling på glutamaterge metabolitter. Hos kroniske patienter, der var vasket ud af medicin, rapporterede Szulc et fald i tindingelappen Glx efter fire ugers behandling med en række antipsykotiske lægemidler (43). Hos medicin-naive/minimalt behandlede psykosepatienter i første episode rapporterede Egerton en reduktion i anterior cingulate cortex glutamat efter fire ugers behandling med amisulprid (41). Hos medicin-naive første-episode psykose-personer sammenlignet med raske kontroller observerede de la Fuente-Sandoval højere baseline striatal glutamat og en signifikant reduktion i striatal glutamat efter fire ugers behandling med risperidon (42). Der er således stærke indikationer på, at glutamatniveauet er moduleret af antipsykotisk medicin. Vi anerkender, at størrelsen af ​​vores stikprøve var begrænset, og der er behov for at løse disse spørgsmål med en større stikprøvestørrelse.

Glutamat/BOLD-signal

Ved baseline forudsagde højere Glx mindre deaktivering af BOLD-responset i områder af DMN i SZ, men ikke i HC; dette forhold var ikke til stede i uge 6. Hos raske kontroller, Hu et al. rapporterede et positivt forhold mellem høj glutamatkoncentration i den posteriore DMN og reduceret DMN-deaktivering under en arbejdshukommelsesopgave (31). Også hos raske kontroller fandt Kapogiannis en sammenhæng mellem posterior DMN-glutamat (posteromedial cortex) og den iboende funktionelle forbindelse af DMN (32). Her fandt vi en sammenhæng mellem hippocampus Glx og BOLD-respons i regionen af ​​DMN, en region uden for den, som Glx er målt. Mens lokale neurokemiske koncentrationer er bundet til at påvirke lokal neural aktivitet, kan det også hævdes, at de sandsynligvis vil bidrage til aktiviteten af ​​fjerne projektionsområder; dette involverer sandsynligvis kompleks synaptisk transmission. Der har nu været flere undersøgelser, der viser korrelationer mellem glutamat og BOLD-signalet i områder fjernt fra, hvor glutamat blev målt (33, 47, 82-84).

Fordi højere glutamatniveauer konsekvent er blevet fundet i medicin-naiv eller umedicineret SZ (10-12), kunne man spekulere i, at højere Glx-niveauer hos ikke-medicinerede patienter repræsenterer en patologisk tilstand, der ændrer det lokale forhold mellem excitation i forhold til hæmning og tuning af neuronale projektioner med en betydelig effekt på FED-signalet i projektionsområder. Spændende nok, i lighed med tidligere undersøgelser (82, 85), blev den unormale sammenhæng mellem BOLD-respons og Glx i SZ observeret i den posteriore DMN. Den posteriore DMN er konsekvent blevet forbundet med vellykket erindring (Vincent et al., 2006); derudover er det en stor hub-region, der er tæt forbundet med andre hub-regioner og danner tilsammen en rig klub (86). I uge 6, i lyset af lavere Glx-niveauer i SZ, var denne sammenhæng ikke længere signifikant.

Konklusioner

Kognition er svækket ved skizofreni, og den dag i dag findes der ingen farmakologisk behandling til at afhjælpe det. Det er bydende nødvendigt at karakterisere specifikke underliggende patologier ved hukommelsesbehandling i sygdommen for effektivt at udvikle en ny behandling. Ved at bruge to hjernebilleddannelsesmodaliteter kunne vi samtidig undersøge forskellige formodede mekanismer involveret i hukommelseskodningsdysfunktion ved skizofreni. Vi bekræftede, at hippocampus-patologi under hukommelseskodning stammer fra nedsat hippocampus-rekruttering og fejlagtig deaktivering af DMN, og at hippocampus-rekruttering under hukommelseskodning moduleres af antipsykotisk behandling med efterfølgende normalisering af forholdet mellem BOLD og opgaveudførelse. Endelig viste vi, at høj Glx hos umedicinerede patienter forudsiger mindre deaktivering af DMN; disse resultater, som skal replikeres med større grupper, antyder en mekanisme, hvorved fejlagtig DMN-deaktivering, et kendetegn for patologiske fund i SZ, opnås.

Reference

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Neuropsykologisk funktion ved skizofreni. Selektiv svækkelse af hukommelse og indlæring. Arch Gen Psykiatri. 1991;48(7):618-24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Størrelsen af ​​indvirkningen af ​​udøvende funktion og IQ på episodisk hukommelse i skizofreni. Biol Psykiatri. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. En selektiv gennemgang af multimodale fusionsmetoder i skizofreni. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Effektiv tilslutning under episodisk hukommelseshentning hos skizofreni-deltagere før og efter antipsykotisk medicin. Hum Brain Mapp. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. Hændelsesrelateret fMRI af frontotemporal aktivitet under ordkodning og genkendelse i skizofreni. Am J Psykiatri. 2004;161(6):1004-15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA og glutamat i den menneskelige hjerne. Neurovidenskabsmand. 2002;8(6):562-73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Cellulære mekanismer af hjernens energimetabolisme. Relevans for funktionel hjernebilleddannelse og neurodegenerative lidelser. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380-7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetylaspartat i CNS: fra neurodiagnostik til neurobiologi. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89-131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Adfærdsfarmakologi: 40 plus års fremskridt, med fokus på glutamatreceptorer og kognition. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Højere niveauer af glutamat i det associative striatum hos personer med prodromale symptomer på skizofreni og patienter med psykose i første episode. Neuropsykofarmakologi. 2011;36(9):1781-91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Forhøjede præfrontale cortex gamma-aminosmørsyre og glutamat-glutamin niveauer i skizofreni målt in vivo med proton magnetisk resonansspektroskopi. Arch Gen Psykiatri. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Øget hippocampus glutamat og volumetriske underskud hos umedicinerede patienter med skizofreni. JAMA Psykiatri. 2013;70(12):1294-302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Nedsat kodningseffektivitet ved skizofreni. Biol Psykiatri. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Verbal deklarativ hukommelsesdysfunktion i skizofreni: fra klinisk vurdering til genetik og hjernemekanismer. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Samspil mellem hippocampus og præfrontal cortex i hukommelsen. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Hippocampus funktion, deklarativ hukommelse og skizofreni: anatomiske og funktionelle neuroimaging overvejelser. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Integrering af minder i den menneskelige hjerne: hippocampus-midthjerne-kodning af overlappende begivenheder. Neuron. 2008;60(2):378-89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. At lave minder: hjerneaktivitet, der forudsiger, hvor godt visuel oplevelse vil blive husket. Videnskab. 1998;281(5380):1185-7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3rd, Schacter DL. Kodningsaktivitet i den forreste mediale temporallap understøtter efterfølgende associativ genkendelse. Neurobillede. 2004;21(1):456-62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Reduceret hippocampus aktivering under kodning og genkendelse af ord hos skizofrenipatienter. Am J Psykiatri. 2003;160(7):1305-12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Selektiv unormal modulering af hippocampus aktivitet under hukommelsesdannelse i første-episode psykose. Arch Gen Psykiatri. 2007;64(9):999-1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. Genetisk risiko for neuropsykologisk svækkelse ved skizofreni: en undersøgelse af enæggede tvillinger, der er uenige og overensstemmende med lidelsen. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Hippocampus dysfunktion under deklarativ hukommelseskodning i skizofreni og virkninger af genetisk ansvar. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Ændret hippocampus parahippocampal funktion under stimuluskodning: en potentiel indikator for genetisk ansvar for skizofreni. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25. Kraguljac NV, Srivastava A, Lahti AC. Hukommelsesdefekter ved skizofreni: en selektiv gennemgang af undersøgelser af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (FMRI). Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.When less is more: TPJ og standardnetværksdeaktivering under kodning forudsiger arbejdshukommelsens ydeevne. Neurobillede. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. Hjernens standardtilstandsnetværk.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Arbejdshukommelseskodning og vedligeholdelsesmangler ved skizofreni: neurale beviser for aktiverings- og deaktiveringsabnormiteter. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S. Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Hyperaktivitet og hyperforbindelse af standardnetværket ved skizofreni og førstegradsslægtninge til personer med skizofreni. Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energetisk basis for hjerneaktivitet: implikationer for neuroimaging. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Glutamat- og GABA-koncentrationer i hviletilstand forudsiger opgaveinduceret deaktivering i standardtilstandsnetværket. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Posteromedial cortex glutamat og GABA forudsiger iboende funktionel tilslutning af standard mode netværket. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33. Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA. EM LB, et al. Indvirkning af glutamatniveauer på neuronal respons og kognitive evner i skizofreni. Neurobillede Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Forholdet mellem glutamat og BOLD Stroop-effekt i skizofreni i første episode. Manuskript indsendt 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA. Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Modulation af limbiske kredsløb forudsiger behandlingsrespons på antipsykotisk medicin; en funktionel billeddiagnostisk undersøgelse i skizofreni. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Abnormiteter i storskala funktionelle netværk hos umedicinerede patienter med skizofreni og virkninger af risperidon. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Forskelle i frontal kortikal aktivering ved en arbejdshukommelsesopgave efter substitution af risperidon med typiske antipsykotiske lægemidler hos patienter med skizofreni. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Udvikling af behandlinger for nedsat kognition ved skizofreni. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS. Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. Neurokognitive virkninger af antipsykotisk medicin hos patienter med kronisk skizofreni i CATIE Trial.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Kognitive virkninger af antipsykotiske lægemidler i første-episode skizofreni og skizofreniform lidelse: a