Monoklonale antistoffer som neurologisk terapi del 5

7.2. Anafylaktiske reaktioner

Ægte anafylaktiske reaktioner kræver udvikling af anti-mAb-antistoffer af IgEisotypen.

Vi ved alle, at allergiske reaktioner kan forårsage ubehagelige symptomer, såsom hovedpine, tilstoppet næse og kløe. Men vidste du, at allergiske reaktioner også kan påvirke vores hukommelse? Når kroppen påvirkes af en allergisk reaktion, påvirker de kemiske reaktioner, den producerer, hjernen, hvilket kan forårsage en række negative effekter, herunder hukommelsesproblemer.

Der er dog nogle trin, vi kan tage for at reducere virkningen af ​​allergiske reaktioner på vores hukommelse. For det første kan vi reducere virkningen af ​​allergiske reaktioner ved at vedtage nogle sunde livsstile, såsom at træne regelmæssigt, opretholde en sund kost og få nok søvn. Disse tiltag kan forbedre vores immunsystem og derved reducere omfanget af allergiske reaktioner og dermed reducere deres indvirkning på vores hukommelse.

For det andet kan vi også søge hjælp hos en læge til at lindre symptomerne på allergiske reaktioner. Lægen kan anbefale nogle lægemidler til at lindre symptomer, såsom kløestillende midler, antihistaminer og steroider. Disse medikamenter kan reducere kroppens reaktion på allergener og derved reducere hjernens reaktion på kemiske reaktioner og derved forbedre vores hukommelse.

Sammenfattende, selvom allergiske reaktioner kan skade vores hukommelse, er der nogle positive skridt, vi kan tage for at reducere deres virkninger. Ved at vedtage en sund livsstil og søge hjælp fra en læge kan vi forbedre vores krops og hjernes sundhed og derved forbedre vores hukommelse. Lad os lægge vores bekymringer til side, møde dem positivt, bevare et godt humør og leve et sundt og lykkeligt liv. Det kan ses, at vi skal forbedre vores hukommelse, og Cistanche kan forbedre vores hukommelse markant, fordi Cistanche er en traditionel kinesisk medicin med mange unikke effekter, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche kommer fra de forskellige aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglykosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på mange måder.

Klik på kend 10 måder at forbedre hukommelsen på

Ifølge Joint Task Force on Practice Parameters er anafylaksi defineret som "en øjeblikkelig systemisk reaktion, der opstår, når et tidligere sensibiliseret individ genudsættes for et allergen (2010) [232].

I betragtning af, at initial eksponering for et antigen er nødvendig for IgE-produktion, forventes anafylaktiske reaktioner ikke under den første mAb-infusion, undtagen i det sjældne tilfælde, hvor allerede eksisterende IgE'er krydsreagerer med det infunderede mAb [233].

Anti-mAb IgE'er medierer typisk dyspnø, trykken for brystet, hypotension, bronkospasme og nældefeber. Selv fuldt humane mAbs kan forårsage allergiske reaktioner på grund af tilstedeværelsen af ​​kulhydratdele på deres tunge kæde [233].

Anafylaktoide reaktioner eller ikke-allergen anafylaksi er defineret som de reaktioner, der ligner det kliniske billede af anafylaksi, men er ikke IgE-medieret. De opstår snarere gennem en direkte ikke-imnoimmun medieretase af mediatorer fra mastceller og/eller basofiler eller er et resultat af direkte komplementaktivering [234,235].

Komplementaktiveringsrelateret pseudoallergi (CARPA) er en form for anafylaktoid reaktion, der er et resultat af aktivering af komplementsystemet og frigivelse af C3a, C5a og C5b-9 anafylatoksiner, som udløser degranulering af mastceller og basofiler. Rituximab og infliximab er blandt de mAbs, der kan forårsage CARPA [236,237].

7.3. Cytokinfrigivelsessyndrom (CRS)

Cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) er et systemisk inflammatorisk respons forbundet med visse infektioner og medicin. I modsætning til immunmedierede overfølsomhedsreaktioner er udviklingen af ​​cytokinfrigivelsessyndromet (CRS) i høj grad afhængig af cellebelastningen og celletypen, der er målrettet af mAb'en snarere end dets allergene egenskaber [238].

MAb'er, der aktiverer T-celler, forårsager højst sandsynligt CRS, som opstår, når store mængder pro-inflammatoriske cytokiner frigives af aktiverede hvide blodlegemer, herunder B-celler, T-celler, naturlige dræberceller, makrofager, dendritiske celler og monocytter [239].

Det kan have en meget varieret præsentation, der spænder fra milde, influenzalignende symptomer til alvorligt livstruende overskydende inflammatorisk respons med cirkulatorisk shock, vaskulær lækage, dissemineret intravaskulær koagulation, kapillær-lækage syndrom, hæmofagocyticlymfohistiocytose-lignende syndrom og multiorgansystemsvigt [239] ].

Alvorlig CRS kan være forbundet med cytopenier, forhøjet kreatinin og leverenzymer, forstyrret koagulation og inflammatoriske parametre såsom forhøjet sedimentationshastighed af erytrocytter (SRE) og C-reaktivt protein (CRP) [240].

I mange henseender kan CRS betragtes som en ekstremform af en infusionsreaktion, selvom CRS kan være forsinket med dage eller endda uger efter infusion. Alvorlig livstruende CRS er blevet beskrevet for mAb'er, der anvendes til at behandle ematologiske maligniteter såsom rituximab og alemtuzumab, som også er indicerede som DMT'er for multipel sklerose [241].

Profylaktiske infusionsprotokoller som i tilfældet med rituximab, ocrelizumab og alemtuzumab inkluderer kortikosteroider, der sigter mod at forhindre eller minimere CRS.

7.4. MAb immunogenicitet og neutralisering

Mabs genkendes nogle gange som allogene, og anti-lægemiddel-antistoffer (ADA) dannes mod dem. ADA-dannelse kan føre til mAb-neutralisering, hurtig eliminering og tab af effektivitet, allergiske reaktioner og øgede behandlingsomkostninger.

Jo mere immunogene mAbs, desto mere sandsynligt er dannelsen af ​​ADA'er, hvilket forklarer, hvorfor ADA'er er mere tilbøjelige til at dannes mod kimære end humane mAbs, inklusive infliximab og adalimumab [242].

På trods af den større lighed mellem humaniserede mAb'er og homologe mAb'er, bevarer disse proteiner potentiel immunogenicitet, især når de anvendes som monoterapi.

I tilfælde af anti-CD49d mAb natalizumab er ADA'er blevet identificeret hos op til 9 % af MS-patienterne, hvoraf 6 % tilstedeværelsen af ​​ADA'er var permanent [58].

Patienter med ADA oplever ofte gennembruds-tilbagefald, frit natalizumab kan ikke længere påvises, og dets målantigen (CD49d) bliver opreguleret [59,60].

Beviser tyder på, at højtitre af ADA'er mod natalizumab er meget indikativt for permanent anti-natalizumabimmunisering, mens lave niveauer er forbigående [37,38,61,62].

På den anden side, i tilfældet med alemtuzumab, havde 29 % af patienterne i CARE-MS I/II udviklet anti-alemtuzumabserum-antistoffer efter 1 år, uden tegn på tab af effekt [11,12].

Tilsvarende i de kliniske forsøg med erenumab, en human anti-CGRP-receptor mAb, havde 2-8 % af patienterne udviklet ADA'er, men kun en lille procentdel af patienterne blev rapporteret at have neutraliserende anti-erenumab-antistoffer, og deres tilstedeværelse var ikke forbundet med nedsat effekt eller øget forekomst. af uønskede hændelser [35,37-39].

Ligeledes i kliniske forsøg med antiCGRP-peptidet blev mAb galcanezumab ADA'er påvist hos 2,6-12,4% af patienterne, og deres titer påvirkede ikke galcanezumab-koncentrationer, calcitoningen-relaterede peptidkoncentrationer eller galcanezumabs effektivitet [48].

Neurologer bør være opmærksomme på muligheden for udvikling af ADA'er, som i nogle tilfælde kan forklare behandlingssvigt eller gennembrudssygdom.

7.5. Opportunistiske infektioner

MAbs, der påvirker immunfunktionen ved at udtømme cellepopulationer (f.eks. alemtuzumab, rituximab, ocrelizumab) eller ved at blokere immuncellemigration gennem endotelbarrierer (f.eks. natalizumab) er blevet forbundet med forekomsten af ​​opportunistiske infektioner.

Udvikling af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) på grund af JCV-infektion hos 3 MS-patienter i et fase III-forsøg med natalizumab førte til dets tilbagetrækning fra markedet, der skal relanceres i juni 2006 med det forbehold, at det ville blive brugt som monoterapi indlagte patienter med recidiverende former. af MS [56.243].

Den samlede risiko for at udvikle PML ser ud til at stige med tilstedeværelsen af ​​anti-JCV-antistoffer, behandlingens varighed (især over 2 år) og den tidligere brug af immunsuppressiva og varierer fra 0.07 pr. 1000 tilfælde i JCV (-) patienter til 10 ud af 1000 i JCV (+) patienter, der blev eksponeret for natalizumab i mere end 61 måneder [244].

Forlænget intervaldosering af natalizumab til ca. hver 6. uge i stedet for den godkendte hver 4. uge kan være en risikoreducerende strategi, der har vist sig at sænke risikoen for PML, med evidens for opretholdelse af klinisk effektivitet [63].

PML er også blevet rapporteret med andre mAb'er, herunder rituximab og ocrelizumab [70.245]. Behandling med Natalizum er også blevet forbundet med kryptokok meningitis og reaktivering af latenttuberkulose [64,65].

Tilfælde af reaktivering af latent tuberkulose er også blevet rapporteret med alemtuzumab-behandling hos MS-patienter, og tuberkulosescreening anbefales derfor før-behandling [48].

Derudover er Pasteurela-infektioner, spirochete-infektioner, esophageal candidiasis, cerebral nocardiosis, Listeria meningitis, Pneumocystis pneumoni og varicella-zoster-virus (VZV) reaktivering også blevet rapporteret med alemtuzumabin MS-patienter [246-250].

Både alemtuzumab og ocrelizumab var forbundet med en statistisk signifikant stigning i den samlede risiko for infektion, for det meste mild eller moderat sværhedsgrad, hvorimod infektioner ikke var øget i en statistisk signifikant grad i kliniske undersøgelser med natalizumab [56,66].

7.6. Maligniteter

En nøglerolle for det adaptive immunrespons er at tackle kræftudvikling. Ikke desto mindre er virkningen af ​​mAb'er med immunkompromitterende eller immunsupprimerende virkning på sandsynligheden for at udvikle maligniteter mindre end klar.

I dets fase III-forsøg med primærprogressiv MS ocrelizumab, et anti-CD20, B-celle-depleterende mAb rapporterede 11 tilfælde af malignitet i den aktive behandlingsarm, hvoraf fire var brystadenokarcinomer [69].

Selvom tallene ikke understøtter en statistisk øget forekomst af brystkræft, anerkender produktresuméet (SPC), at denne mulighed ikke kan negligeres, og det tilrådes, at kvinder på ocrelizumab følger standard brystkræftscreening i henhold til lokale retningslinjer [71]. Interessant nok, i en observationel åben-label undersøgelse af rituximab, fulgte en anden anti-CD20 mAbs hos patienter med reumatoid arthritis i 9,5 år, der var ingen øget forekomst af cancer [106].

På trods af usikkerheden vedrørende den potentielle risiko for carcinogenicitet forbundet med immunkompromitterende mAbs anvendt i neurologi, som berettiger yderligere evaluering, er den overordnede fordel-risiko-balance i den godkendte indikation sandsynligvis ikke væsentligt påvirket.

7.7. Sekundær autoimmunitet

Mabs rettet mod immun-relaterede epitoper er også blevet forbundet med forekomsten af ​​forskellige autoimmune lidelser. SeconA sekundær immunsygdom rettet primært mod centralnervesystemet, leveren og huden resulterede i tilbagetrækningen af ​​daclizumab i 2018.

Disse var hovedsageligt i form af eksemøse hudlæsioner, men også udslæt forbundet med eosinofili og organinvolvering (DRESS-syndrom), fulminant hepatitis, autoimmunevaskulitis og encephalitis med anti-NMDA og anti-GFAP auto-antistoffer [24-26].

Det er fristende at associere målretningen af ​​CD25-receptoren, der også er til stede på CD4+CD25+FoxP3+ regulatoriske T-celler og deres deraf følgende fald med forekomsten af ​​ovennævnte autoimmune tilstande under daclizumab-behandling [27.251 ].

Ikke desto mindre er sekundær autoimmunitet mest almindeligt forekommende blandt mAbs, der anvendes i neurologi, med alemtuzumab. Over en opfølgning på op til 10 år havde næsten halvdelen af ​​ofalemtuzumab-behandlede MS-patienter udviklet en eller anden autoimmun tilstand [252,253].

Det hyppigst ramte organ var skjoldbruskkirtlen, hvor op til 29% af patienterne udviklede thyroiditis [254], efterfulgt af idiopatisk trombopenisk purpura (ITP) [255] og Goodpasture Syndrome med autoantistoffer mod den glomerulære basalmembran [256].

Mange andre autoimmune tilstande er blevet rapporteret med alemtuzumab, herunder, men ikke begrænset til, immunmedieret neutropeni og autoimmun hæmolytisk anæmi [257], diabetes mellitus type 1 [258], Stills sygdom [259], myositis [260] og alopecia areatauniversalis [261].

Selvom de fleste alemtuzumab-associerede autoimmune tilstande er autoantistofmedierede, er nogle andre såsom alemtuzumab-relateret vitiligo T-cellemedieret [262]. Hvordan alemtuzumab udløser autoimmune sygdomme er stadig uklart.

Efter indledende udtømning rekonstituerer CD52+ T- og B-lymfocytter med forskellige klonale specificiteter gradvist det adaptive immunsystem, hvor B-lymfocytter udviser hurtigere rekonstitution og en overskridende respons, hvilket kan forklare den auto-antistof-medierede autoimmunitet.

Desuden er der evidens for interleukin IL-21's rolle i at drive spredningen af ​​kronisk aktiverede, oligoklonale, effektorhukommelse T-celler i autoimmunitet efter bevacizumab [263].

Derudover blev infliximab fundet at forværre multilesklerose i et fase II-studie, der førte til, at dens kliniske udvikling for MS stoppede [182], og CNS-demyeliniserende sygdom er en anerkendt potentiel komplikation ved brugen af ​​anti-TNF-midler til behandling af reumatisk og inflammatorisk tarmsygdom [264.265].

7.8. Sammenfatning af sikkerhed

MAb-relaterede bivirkninger kan til en vis grad forudsiges af deres målspecificitet og virkningsmekanisme, men i mange tilfælde forbliver mAb-relaterede bivirkninger uforudsigelige (f.eks. natalizumab forbundet med hepatotoksicitet) [67].

Forekomst af uønskede hændelser, der er tidsmæssigt og/eller mekanisk forbundet med behandlingsadministration, og deres udvikling efter behandlingsophør bør give anledning til mistanke om en mulig bivirkning.

Det kliniske udviklingsprogram og overvågning af lægemiddelovervågning efter markedsføring er de eneste garantier for sikkerhed. Behandling af neurologers ekspertise i brug og implementering af risikobegrænsende strategier for mAbs og årvågenhed er berettiget.

8. Afsluttende bemærkninger

Brugen af ​​mAb'er i neurologiske terapier vokser hurtigt. Mange flere mAbs er i forskellige udviklingsstadier, hvilket tyder på, at deres brug sandsynligvis vil spredes endnu mere i de kommende år. Fremskridt med at dechifrere de molekylære mekanismer af neurologiske sygdomme driver identifikationen af ​​nye plausible terapeutiske mål.

MAbs er kendetegnet ved udsøgt målspecificitet sammen med en række muligheder for forskellige virkningsmekanismer leveret af moderne molekylær ingeniørteknologier.

Disse funktioner gør mAbs præcisionsværktøjer med ubegrænset potentiale til at virke på identificerede keypathogenetic targets.Neurologiske indikationer af mAbs er ikke længere begrænset til immunologiske targets.

MAbs har nu en primær rolle i den profylaktiske behandling af migræne og udvikles som sygdomsmodificerende behandlinger af neurodegenerative tilstande såsom Alzheimers og Parkinsons sygdom.

Det bliver bydende nødvendigt, at neurologer tilegner sig dyb viden om deres indikationer, potentielle bivirkninger og strategier for at minimere abs-associerede risici.

Forfatterbidrag: Alle forfattere bidrog til manuskriptets udformning og design.

PG: Litteratursøgning og originaludkast. MP: litteratursøgning, figur- og tabelforberedelse, manuskriptrevision og redigering. VS: litteratursøgning, manuskriptrevision og redigering. DDM:manuskriptrevision og redigering.

DP: litteratursøgning, manuskriptskrivning, revision og redigering. Allauthors kommenterede tidligere versioner af manuskriptet. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Denne forskning modtog ingen ekstern finansiering. Ingen finansieringskilde havde nogen rolle i valget af emne, forberedelse, skrivning eller udgivelse af denne artikel.

Interessekonflikter: Forfatterne bekræfter, at denne artikels indhold ikke har nogen interessekonflikter. PG og MP rapporterer ingen oplysninger. VS er ansat i Sanofi, Frankrig.

Arbejdet blev dog udført under min tidligere ansættelse som selvstændig konsulent.

Enhver udtrykt mening repræsenterer ikke SanofSanofi's vision. DM har modtaget rådgivning, talehonorarer og rejsestipendier fra Allergan, Amgen,Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar , og Teva.

DP har modtaget rådgivning, talehonorarer og rejsestipendier fra Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar og Teva.

Referencer

1. Köhler, G.; Milstein, C. Kontinuerlige kulturer af fusionerede celler, der udskiller antistof med foruddefineret specificitet. Nature 1975, 256, 495-497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Monoklonale antistoffer, der definerer karakteristiske humane T-celleoverfladeantigener. Science 1979, 206, 347-349. [CrossRef]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Kimæriske humane antistofmolekyler: Muse-antigenbindende domæner med humane konstante regionsdomæner. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 6851-6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; White, CA; Dallaire, BK; Varns, CL; Shen, CD; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Weaver, R.; Cairelli, S.; et al. Rituximab: Det første monoklonale antistof godkendt til behandling af lymfom. Curr. Pharm. Biotechnol. 2000, 1, 1-9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Kære PH; Foote, J.; Neuberger, MS; Winter, G. Udskiftning af de komplementaritetsbestemmende regioner i et humant antistof med dem fra en mus. Nature 1986, 321, 522-525. [CrossRef]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Udvikling af terapeutiske antistoffer til behandling af sygdomme. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 1. [CrossRef]

7. Warner, JL; Arnason, JE Alemtuzumab-brug ved recidiverende og refraktær kronisk lymfatisk leukæmi: En historie og diskussion af fremtidig rationel brug. Ther. Adv. Hæmatol. 2012, 3, 375-389. [CrossRef]

8. Karlin, L.; Coiffier, B. Ofatumumab til behandling af non-Hodgkins lymfomer. Ekspert udtalelse. Biol. Ther. 2015, 15, 1085-1091.[CrossRef]9. Kaneko, A. Tocilizumab i reumatoid arthritis: Effekt, sikkerhed og dets plads i terapi. Ther. Adv. Kronisk Dis. 2013, 4, 15-21.[CrossRef]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; Lake, SL; Moran, S.; Margolin, DH; Lake, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a ved tidlig multipel sklerose. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 1786-1801. [CrossRef]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Fisher, E.; et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a som førstelinjebehandling til patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose: Arandomiseret kontrolleret fase 3-studie. Lancet 2012, 380, 1819-1828. [CrossRef]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner,HL; et al. Alemtuzumab til patienter med recidiverende multipel sklerose efter sygdomsmodificerende behandling: Et randomiseret kontrolleret fase 3-forsøg. Lancet 2012, 380, 1829-1839. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com