Molekylære mekanismer af forstyrrelser af lipidmetabolisme ved kronisk nyresygdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi et al

1. ABSTRAKT

Kronisk nyresygdom (CKD) er en progressiv tilstand præget af langvarig nyreskade, som over tid kan føre til nyresygdom i slutstadiet (ESRD). CKD kan kategoriseres i forskellige stadier baseret på omfanget af nyreskade og grad af nyreinsufficiens med ESRD, der kræver nyreudskiftningsterapi, betragtet som det sidste stadie. Det er vigtigt at bemærke, at CKD i alle dens former er forbundet med accelereret åreforkalkning, kardiovaskulær (CV) sygdom og dårlige CV-resultater. Mens en række faktorer bidrager til den høje risiko for CV-dødelighed i denne patientpopulation, anses dyslipidæmi for at være en nøglespiller i patogenesen af ​​CV-sygdom ved CKD. Molekylære mekanismer, der er ansvarlige for CKD-associerede lipidlidelser, er unikke og i høj grad påvirket af stadiet af nyresygdom, tilstedeværelse og grad af proteinuri, og hos patienter med ESRD, modalitet af nyreudskiftningsterapi. Denne artikel giver et detaljeret overblik over de molekylære mekanismer, der forårsager dyslipidæmi og arten af ​​lipidforstyrrelser forbundet med CKD og ESRD.

Cistanche deserticola forebygger nyresygdom, klik her for at få prøven

2. INTRODUKTION

Forekomsten af ​​kronisk nyresygdom (CKD) fortsætter med at stige på verdensplan, og det anslås, at der er ca. 25 millioner patienter med moderat til svær CKD (stadium III-V) i USA (USA) (1). Desuden tyder nyere fremskrivningsestimater på, at Kina kan have en højere prævalens af patienter med CKD end USA i den nærmeste fremtid (2, 3). Derfor er CKD en global epidemi med betydelige samfundsmæssige, sundhedsmæssige og økonomiske konsekvenser, hvis fulde virkning mangler at blive fuldt ud realiseret. Det er vigtigt at bemærke, at mens progressivt tab af nyrefunktion ved CKD er en vigtig bidragyder til morbiditet og dødelighed, bukker størstedelen af ​​disse patienter under for CV-sygdom og dens komplikationer snarere end nyresvigt (4). Derfor har forståelsen af ​​de mekanismer, der er ansvarlige for CKD-associeret CV-sygdom og dødelighed, betydelig forebyggende og terapeutisk værdi. I denne henseende er det velkendt, at nyresygdom og -skade er forbundet med væsentlige ændringer i lipidmetabolisme og plasmalipoproteinprofil. Mens hjerte-kar-sygdomme forbundet med kronisk nyreinsufficiens er komplekst med mange elementer, der bidrager til dets patogenese, er det sandsynligt, at dyslipidæmi er en af ​​de faktorer, der spiller en årsagsrolle i CV-komplikationerne ved kronisk nyreinsufficiens, herunder udvikling og progression af åreforkalkning (5) (6, 7). Der er flere vigtige faktorer, der kan ændre lipidmetabolismen og påvirke arten af ​​lipidabnormiteter observeret hos patienter med CKD. Disse omfatter stadie og sværhedsgrad af nyresygdom, tilstedeværelse og grad af proteinuri og egenskaber, der er unikke for hver modalitet af nyreudskiftningsterapi. Mens vi kort vil nævne nogle af de unikke træk ved dyslipidæmi forbundet med proteinuri og specifikke modaliteter af nyreudskiftningsterapi, er en detaljeret diskussion af disse emner uden for denne gennemgang. I dette manuskript giver vi et overblik over arten af ​​lipidforstyrrelser og de molekylære mekanismer, der er ansvarlige for disse abnormiteter hos patienter med CKD. faktor

3.1. Dyslipidæmi af CKD og ESRD

Dyslipidæmi hos størstedelen af ​​CKD-patienter uden signifikant proteinuri og hos ESRD-patienter, der fastholdes i hæmodialyse, er karakteriseret ved hypertriglyceridæmi, forhøjede plasmaniveauer af meget lavdensitetslipoprotein (VLDL), intermediate-density lipoprotein (IDL) og chylomikronrester, akkumulering af oxiderede lipider og lipoproteiner, den lave plasmakoncentration af apolipoprotein I (ApoAI) og high-density lipoprotein (HDL) kolesterolniveauer (figur 1) (8-10). I modsætning til patienter med kraftig proteinuri, som har hyperkolesterolæmi, er serumkolesterol og low-density lipoprotein (LDL)-kolesterolværdier ofte inden for eller under de normale grænser hos ESRD-patienter, der opretholdes i hæmodialyse og CKD-patienter uden proteinuri i nefrotisk område. Derudover er deres LDL stærkt aterogen og består af småtætte partikler, der indeholder betydelige mængder resterende triglycerider (10-12). Endvidere er plasmakoncentrationen af ​​lipoprotein(a), (Lp(a)), især den lavmolekylære Lp(a), forhøjet og bidrager til risikoen for kardiovaskulære hændelser hos CKD/ESRD-patienter (13, 14). Imidlertid udviser CKD-patienter med signifikant proteinuri ofte hyperkolesterolæmi og forhøjede plasma-LDL-koncentrationer. Ligeledes kan tab af protein i peritonealdialysevæske resultere i hyperkolesterolæmi og forhøjet LDL-niveau hos ESRD-patienter, der opretholdes i peritonealdialyse (15, 16). Endelig er plasma HDL-niveauet forhøjet hos et mindretal af ESRD-patienter, som udviser en paradoksalt nok højere risiko for generel og kardiovaskulær dødelighed (17).

3.1.1. Ændringer i triglycerid og triglycerid-rig lipoprotein metabolisme

For at forstå patogenesen af ​​unormal triglyceridmetabolisme i CKD giver vi et kort overblik over de fysiologiske processer, som er nøglen til triglyceridhomeostase under normale forhold. De vigtigste vehikler til transport og levering af triglycerider i plasma er meget lavdensitetslipoprotein (VLDL) og chylomikroner. Disse triglyceridrige lipoproteiner udgør en vital kilde til fedtsyrer til celler/væv i kroppen, som er afhængige af dem til generering og lagring af energi. Fedtsyrer absorberet i tarmen af ​​enterocytter samles til triglycerider og inkorporeres i apolipoprotein B-40 (ApoB-40) i tarmcellerne og danner begyndende chylomikroner, som derefter frigives til lymfekredsløbet og til sidst systemisk kredsløb. I mellemtiden pakkes hepatiske triglycerider sammen med kolesterolestere og fosfolipider i apolipoprotein B-100 (ApoB-100) for at danne begyndende VLDL og frigives til kredsløbet. Det er i serumet, at VLDL og chylomikroner erhverver apolipoprotein E (ApoE) og C (Apoc) fra kolesterolester-rigt high-density lipoprotein-2 (HDL-2). Erhvervelsen af ​​disse apolipoproteiner er et kritisk trin i den normale metabolisme af triglyceridrige lipoproteiner, da deres binding til endoteloverfladen i kapillærerne er afhængig af ApoE. Når det først er bundet til endotelet af kapillærer i perifere væv, aktiveres enzymet lipoprotein lipase (LPL), som er ansvarligt for hydrolysen af ​​triglyceridindholdet og frigivelse af fedtsyrer fra disse lipoproteiner, via apolipoprotein CII (ApoCII). Frigivelsen af ​​fedtsyrer via virkningen af ​​LPL fører til transformation af VLDL til intermediate-density lipoprotein (IDL) og chylomikroner til chylomikronrester. De fleste af de fedtsyrer, der frigives i denne proces, optages af nabocellerne og enten lagres eller bruges som energikilde. I mellemtiden kommer IDL- og chylomikronrester ind i kredsløbet igen, hvor chylomikronresterne til sidst fjernes af det hepatiske low-density lipoprotein (LDL) receptor-relateret protein (LRP). I tilfælde af IDL undergår det yderligere ændring, når dets triglycerid- og phospholipidindhold udveksles med kolesterolester fra HDL-2 gennem virkningen af ​​kolesterolesteroverførselsprotein (CETP). Derudover fjernes triglycerid- og fosfolipidindholdet i IDL yderligere af enzymet hepatisk lipase til optagelse i leveren. Sidstnævnte trin resulterer i udtømning af triglyceridkomponent og berigelse af IDL med kolesterolestere, hvilket fører til dets transformation til LDL, et lipoprotein, der normalt ikke indeholder væsentlige mængder triglycerider. Det er vigtigt at bemærke, at en del af cirkulerende VLDL-indhold også kan fjernes af VLDL-receptoren, et medlem af LDL-receptorfamilien, som binder og internaliserer VLDL. Denne receptor er stærkt udtrykt i væv såsom myocytter og adipocytter, som er afhængige af triglycerider til produktion og lagring af energi (18, 19).

fordel ved cistanche: behandle nyresygdom

Det er velkendt, at CKD er forbundet med nedsat clearance af chylomikroner, VLDL'er og deres rester, hvilket fører til en signifikant stigning i serumtriglyceriderne (20). Der er flere molekylære mekanismer, der forklarer disse abnormiteter. For det første er der en signifikant reduktion i VLDL-receptorer, der kan føre til nedsat VLDL-clearance (21-23). Dette blev påvist i undersøgelser med dyr med eksperimentel CKD, hvor hjerte- og skeletmuskel-mRNA-ekspression og proteinoverflod af VLDL-receptor var signifikant reduceret sammenlignet med kontroller (21). Disse resultater understøttes yderligere af nyere beviser, som afslørede, at forhøjede VLDL- og chylomikronniveauer hos diabetespatienter med CKD er forbundet med nedsat leverproduktion af VLDL ApoB-100, hvilket identificerer nedsat apolipoproteinfjernelse snarere end øget syntese, som en væsentlig årsag af hypertriglyceridæmi i denne patientpopulation (24). En anden kritisk mekanisme, der er ansvarlig for hypertriglyceridæmi ved CKD, har signifikant reduceret LPL-enzymniveau og aktivitet (25, 26). Som det hastighedsbegrænsende trin i hydrolysen af ​​fedtsyrer i chylomikroner og VLDL spiller LPL en afgørende rolle i triglycerid- og energimetabolisme. I lighed med VLDL-receptoren er LPL stærkt udtrykt i celler involveret i energimetabolisme. Enzymet syntetiseres i cellerne og frigives til det ekstracellulære rum, hvor det binder til kapillærens endotel via interaktion af dets positivt ladede heparinbindende domæner med de negativt ladede heparansulfatproteoglycaner (27). Dette opnås hovedsageligt via det endotel-afledte glycosylphosphatidylinositol-forankrede bindingsprotein 1 (GPIHBP1), som forankrer LPL på endotelet ud over at tjene som ligand for binding af chylomikroner (28, 29). Dette gør det muligt for LPL at komme i kontakt med og mediere hydrolyse af triglycerider i chylomikroner og VLDL. LPL-funktionen vurderes typisk ved at måle dens enzymatiske aktivitet i heparinbehandlet væv eller plasma, da heparin kan løsne sig og frigive LPL fra endotelet. Som tidligere nævnt spiller ApoCII-indholdet af triglyceridrige lipoproteiner en nøglerolle i denne proces ved at aktivere LPL. Dette er i modsætning til apolipoprotein CIII (ApoCIII), som har vist sig at hæmme LPL-funktionen. De molekylære mekanismer, der ligger til grund for nedsat LPL-ekspression og aktivitet i CKD, er flere gange. For det første øges forholdet mellem ApoCIII og ApoCII signifikant hos patienter med CKD, hvilket fører til en samlet hæmmende effekt på LPL-aktivitet (9, 30). Ydermere har sekundær hyperparathyroidisme, som almindeligvis forekommer ved CKD og gradvist bliver mere alvorlig med fremskreden nyresygdom, vist sig at nedregulere LPL mRNA-ekspression og dets proteinoverflod hos dyr med eksperimentel CKD (31-35). Den skadelige indvirkning af hyperparathyroidisme på LPL-niveauet blev yderligere bekræftet i undersøgelser, der viste, at post-heparin plasma lipolytisk aktivitet er signifikant forbedret hos CKD-dyr, der har gennemgået parathyreoidektomi (36). En anden vigtig mekanisme, der er ansvarlig for LPL-dysfunktion ved CKD, er GPIHBP1-mangel. Som tidligere nævnt spiller GPIHBP1 en nøglerolle i LPL-funktion og metabolisme ved at forankre LPL til endotel og øge dets interaktion med triglyceridrige lipoproteiner såsom chylomikroner. Det er blevet vist, at dyr med eksperimentel CKD har en signifikant reduktion i mRNA-ekspression og proteinoverflod af GPIHBP1 i skeletmuskulatur, myokardium og fedtvæv sammenlignet med normale kontroller (37). Undersøgelser af patienter med ESRD på vedligeholdelseshæmodialyse har også bekræftet den markante reduktion af plasma post-heparin lipolytisk aktivitet (38-40). Det menes, at heparin-antikoagulation, der bruges til at forhindre koagulation i hæmodialysekredsløbet, forårsager frigivelse og nedbrydning af den endotelbundne LPL, som i sidste ende fører til LPL-mangel (41). Derudover fører heparinisering af patienter i hæmodialyse til frigivelse af angiopoietin-lignende proteiner (ANGPTL) 3 og 4, som igen forårsager hypertriglyceridæmi. ANGPTL4 er et glykoprotein, der udtrykkes i leveren, tyndtarmen, skeletmuskulaturen, myokardium og fedtvæv (42, 43). Bindingen af ​​ANGPTL4 til LPL fører til omdannelse af LPL fra aktiv dimer til inaktiv monomer, hvilket fører til LPL-inhibering. Som følge heraf forårsager opregulering af ANGPTL4 svækkelse af VLDL og chylomikron metabolisme og fremmer hypertriglyceridæmi gennem inaktivering af LPL. Det er vist, at plasma ANGPTL4-niveauer hos patienter med ESRD i vedligeholdelseshæmodialyse er adskillige gange højere end kontrolpersoner og korrelerer positivt med de serumfrie fedtsyreniveauer (44). Det er også vigtigt at bemærke, at ANGPTL4 hæmmer hepatisk lipase og derved begrænser fjernelsen af ​​HDL- og IDL-triglyceridindhold i leveren, hvilket yderligere kan øge plasmakoncentrationen af ​​triglycerider (45). De skadelige virkninger af ANGPTL4 og ANGPTL3 på LPL afbødes af GPIHBP1, som stabiliserer dette enzym og forhindrer dets hæmning (46). Derfor arbejder øgede serumkoncentrationer af ANGPTL4 og 3 ledsaget af reduceret proteinoverflod af GPIHBP1 sammen for at forårsage signifikant LPL-dysfunktion ved CKD og ESRD (47). Det skal også bemærkes, at andre faktorer, der reducerer LPL-ekspression og aktivitet, såsom insulinresistens, nedsat fysisk aktivitet og nedsat thyroxin (T4) til-triiodothyronin (T3) omdannelse almindeligvis forekommer ved fremskreden CKD og kan derfor bidrage til LPL-mangel (48 –51). En anden vigtig mekanisme, der er ansvarlig for unormal triglyceridmetabolisme i CKD, er LDL-receptor-relateret protein (LRP) mangel. Hepatisk LRP-genekspression og proteinoverflod er signifikant reduceret hos dyr med eksperimentel CKD sammenlignet med kontroller (52).

Det intracellulære enzym, 11beta hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-HSD), katalyserer omdannelsen af ​​inert kortison til aktiv cortisol og corticosteron. 11beta-HSD type 1, som er en fremherskende version af 11beta-HSD i de fleste celler, katalyserer regenereringen af ​​aktive glukokortikoider og forstærker derved de cellulære virkninger af glukokortikoider. 11beta-HSD1 er bredt udtrykt i leveren, fedtvæv, muskler, pancreas-øer, voksne hjerner, inflammatoriske celler og kønskirtler (53). Nylige in vitro eksperimenter og in vivo undersøgelser af dyremodeller af CKD viste, at CKD resulterer i forhøjelse af hepatisk 11beta-HSD1, som ved at forstærke den intracellulære glukokortikoid signalering bidrager til opregulering af lipogene gener, akkumulering af intracellulære lipider og forhøjelse af serum glucose, fedtsyrer og triglycerider (54, 55).

Tilsammen er hypertriglyceridæmi af CKD forårsaget af en række mekanismer, herunder LPL- og LRP-mangel og dysfunktion, VLDL-receptormangel og opregulering af hepatisk 11beta-HSD type 1 (se figur 2).

3.1.2. Ændringer i kolesterol og low-density lipoprotein metabolisme

De to kilder til kolesterol er kostens absorption og endogen produktion. Endogen produktion af kolesterol opvejes typisk af dets katabolisme via omdannelse til galdesyrer. Det hastighedsbegrænsende enzym i kolesterolbiosyntese er HMG-CoA-reduktase, og det hastighedsbegrænsende enzym i kolesterolkatabolisme er cholesterol 7alpha-hydroxylase. Kolesterolestere produceret af leveren eller andet perifert væv transporteres i serumet via kolesterol-ester-rige lipoproteiner, hovedsageligt LDL. Under normale forhold omdannes det store flertal af IDL-partikler til LDL gennem virkningen af ​​enzymer som LPL, CETP og hepatisk lipase. Denne proces fører til kolesterolberigelse og ekstraktion af resterende triglyceridindhold af IDL og transformerer det derfor til LDL. LDL-partikler fjernes fra kredsløbet via LDL-receptor, som udtrykkes i leveren og perifere væv, herunder makrofager og mesangiale celler. I leveren esterificeres nysyntetiseret eller importeret kolesterol af acyl-CoA kolesterol acyltransferase (ACAT), som muliggør dets intracellulære lagring i cytoplasmatiske vesikler eller pakning og sekretion i VLDL. Ved at fremme esterificering og intracellulær retention af kolesterol i de perifere væv kan øget ACAT-aktivitet fremme lipidtoksicitet og skumcelledannelse. Ved at reducere intracellulært frit kolesterol spiller ACAT desuden en vigtig rolle i transkriptionel og posttranslationel regulering af cellulært kolesterolproduktionsmaskineri. Kronisk nyresygdom i fravær af kraftig proteinuri ændrer ikke signifikant ekspressionen eller aktiviteterne af hverken HMG CoA-reduktase eller cholesterol 7alpha-hydroxylase (56). Dette er i modsætning til CKD med nefrotisk proteinuri, som fører til signifikant opregulering af HMG-CoA-reduktasegenekspression, proteinoverflod og enzymatisk aktivitet (57). Endvidere udviser patienter med ESRD i kronisk peritonealdialyse også en lignende serumlipidprofil, da betydeligt proteintab i peritonealdialysatudløbet kan efterligne tung proteinuri (15). Det er blevet vist, at hepatisk LDL-receptorekspression er uændret i eksperimentelle modeller af CKD uden signifikant proteinuri (56). Men i nærvær af signifikant glomerulosklerose og kraftig proteinuri udvikles lever-LDL-receptormangel, hvilket fører til hyperkolesterolæmi (16). I mellemtiden er det blevet vist, at CKD er forbundet med betydelig opregulering af ACAT-genekspression, proteinoverflod og enzymatisk aktivitet i lever, nyre og vaskulært væv (58-60). Øget ACAT-aktivitet fører til akkumulering af intracellulære lipider, som kan forårsage lipotoksicitet og åreforkalkning. Mens sidstnævnte abnormiteter kan spille en rolle i den afvigende kolesterolmetabolisme i CKD, er en mere nuanceret og alligevel kritisk komponent af CKD-associeret dyslipidæmi den defekte transformation af IDL til LDL. Som tidligere nævnt fører leverlipase- og skeletmuskel- og fedtvævs-LPL-mangel ved CKD til svækket omdannelse af triglycerid-rig IDL til triglycerid-depleteret kolesterol-rig LDL (22, 61). Derfor er LDL-sammensætningen hos patienter med fremskreden CKD ændret, så den for det meste består af små og tætte partikler (lille tæt LDL), som indeholder unormalt høje niveauer af resterende triglycerider (26, 62). Disse LDL-partikler er betydeligt mere tilbøjelige til oxidation og sværere at fjerne af LDL-receptorer. I denne henseende er der også væsentlige beviser, der indikerer, at fremskreden CKD er forbundet med øgede serumniveauer af Lp(a). Lp(a) er et atherogent og protrombotisk lipoprotein, der strukturelt består af en modificeret LDL-partikel, som har en højglykosyleret ApoA forbundet til ApoB-100 af en disulfidbro. Lp(a) udøver sine atherogene virkninger ved at fremme LDL-oxidation, hæmme fibrinolyse via konkurrence med plasminogenbindingssteder og lette monocytadhæsion (63-65). Forhøjede serumniveauer af små isoformer af Lp(a) betragtes som en risikofaktor for CVD, og ​​forhøjede Lp(a)-koncentrationer er resistente over for lipidsænkende lægemidler såsom HMG-CoA-reduktasehæmmere (statiner). Serum Lp(a)-niveauer viste sig at være forhøjet hos patienter med ESRD i hæmodialyse, og det har vist sig, at plasmaopholdstiden for disse partikler er fordoblet sammenlignet med forsøgspersoner uden CKD(66). Syntesehastigheden for Lp(a) hos disse patienter blev fundet at svare til den for kontroller, og det er derfor mindre sandsynligt, at øget syntese er en faktor i forhøjede serum Lp(a)-niveauer (67, 68). På den anden side er det sandsynligt, at øgede serum Lp(a)-niveauer i CKD er forårsaget af mangel på nyrekatabolisme af dette lipoprotein. Denne antagelse understøttes af den observation, at genoprettelse af nyrefunktionen ved transplantation er forbundet med nedsatte Lp(a)-niveauer (13). Da de rutinemetoder, der anvendes til at måle kolesterol, ikke skelner mellem LDL- og Lp(a)-afledt kolesterol, afspejler serum-LDL-kolesterolmålinger kolesterolindholdet i begge lipoproteiner. Mens serum-LDL-kolesterolniveauet kan være i normalområdet hos patienter med fremskreden CKD, kan deres forhøjede serum-Lp(a)-indhold derfor bidrage væsentligt til de samlede målte eller beregnede LDL-kolesterolniveauer. Derfor er det ikke overraskende, at patienter med fremskreden CKD og ESRD lider af en signifikant øget risiko for CV-sygdom og dødelighed på trods af, at størstedelen af ​​dem mangler hyperkolesterolæmi og forhøjede LDL-kolesterolniveauer, som traditionelt har været forbundet med værre CV-udfald (69 ). Det er også tænkeligt, at akkumulering af proatherogent Lp(a) og oxideret lille tæt LDL, som kan bidrage til oxidativt stress og inflammation af CKD, har en signifikant indflydelse på den atherogene diatese i denne patientpopulation uanset serum total- og LDL-kolesterolniveauer.

fordel ved cistanche: anti-inflammatorisk

3.1.3. Ændringer i high-density lipoprotein metabolisme

Der er talrige undersøgelser, der viser, at i den generelle befolkning er stigende serumkoncentrationer af HDL-kolesterol forbundet med reduceret risiko for CV-sygdom og dødelighed og forbedrede resultater (70, 71). Faktisk er HDL et mangefacetteret lipoprotein, der ikke kun spiller en nøglerolle i bortskaffelsen af ​​overskydende kolesterol fra det perifere væv (omvendt kolesteroltransport), men også besidder vigtige antioxidant-, anti-inflammatoriske og antitrombotiske egenskaber, som spiller en afgørende rolle i dets samlede beskyttende virkning. Derfor er dets funktionelle egenskaber vigtigere end serum HDL-kolesterolkoncentrationer. Betydningen af ​​dette punkt bliver mere tydelig i lyset af nye beviser for, at under visse tilstande, såsom kroniske inflammationer hos patienter med fremskreden CKD, kan HDL omdannes til en proinflammatorisk partikel, som kan spille en forårsagende rolle i CV-sygdom (72). For at forstå de molekylære processer, hvorved HDL kan blive dysfunktionelt, giver vi først et kort overblik over de processer, der er involveret i HDL-metabolisme og dets tilknyttede funktioner under normale forhold.

Det indledende trin i dannelsen af ​​HDL er en syntese af dets proteinrygrad, som for det meste består af ApoAI og i mindre grad apolipoprotein AII (ApoAII). Efter at være blevet genereret i leveren og tarmene frigives disse apolipoproteiner til kredsløbet, hvor de binder lever- og tarm-ATP-bindende kassettetransporter A1 (ABCA-1) og erhverver phospholipider og kolesterol, der danner den begyndende (lipidfattige) HDL-partikel (73-75). Ydermere fører binding af begyndende HDL til ABCA-1 og ATP-bindende kassettetransporter G1 (ABCG-1) på perifert væv (såsom makrofager) til aktivering af kolesterolesterhydrolase (CEH) og mobilisering af overskud intracellulært kolesterol i form af frit kolesterol og dets efflux til overfladen af ​​den lipidfattige HDL-partikel (73-77). Derudover erhverver HDL betydelige mængder lipider og fosfolipider fra de cirkulerende ApoB-holdige lipoproteiner (såsom chylomikroner og VLDL og IDL). Frit kolesterol re-esterificeres derefter af lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT), og denne omdannelse genererer hydrofobe kolesterolestere, der bliver indlejret i kernen af ​​den lipidfattige discoide HDL-partikel, en handling, der kan beskrives som "belastning" af HDL. partikel. Denne proces resulterer i omdannelsen af ​​discoid-lipidfattig HDL3 til kolesterolester-rig sfærisk HDL2, også kendt som moden HDL (78). Modning af HDL er vigtig, da lipidfattigt HDL kan fjernes fra kredsløbet og nedbrydes af hepatisk beta-kæde ATP-syntase. HDL modtager også triglycerider fra IDL og LDL i bytte for kolesterolestere gennem virkningen af ​​CETP. Efterfølgende transporteres de overskydende lipider og anden last tilbage til leveren. HDL kan på dette tidspunkt binde til dets hepatiske receptorer, herunder scavenger-receptor-B1 (SR-B1). Bindingen af ​​HDL til SR-B1 resulterer ikke i dets internalisering; snarere forankres og aflaster den sit lipidindhold via virkningerne af lipoprotein og hepatisk lipase. Docking af HDL giver mulighed for efterfølgende at blive frigivet tilbage i kredsløbet i sin lipid- og triglycerid-depleterede form for at gentage denne cyklus (73-76). Denne proces, som involverer fjernelse af overskydende lipider og triglycerider fra det perifere væv (såsom lipidfyldte makrofager), der skal metaboliseres i leveren, kaldes omvendt kolesteroltransport og er et kritisk aspekt af HDL-funktionen. For at vende kolesteroltransport besidder HDL desuden en række vitale antiinflammatoriske, antioxidanter og antitrombotiske egenskaber (79). HDL-komplekset indeholder et stort antal proteiner, herunder antioxidantenzymer såsom paraoxonase-1 og glutathionperoxidase, som kan hæmme/reversere oxidativ skade forårsaget af reaktive oxygenarter (ROS) (78). HDL har også antitrombotisk aktivitet via dets association med den blodpladeaktiverende faktor (PAF) acetylhydrolase (80). Desuden er der en voksende mængde af beviser, der indikerer, at HDL gennem forskellige mekanismer har vigtig antiinflammatorisk aktivitet (81). For eksempel kan HDL i sig selv forhindre LDL eller cytokin-induceret produktion af pro-inflammatoriske cytokiner såsom monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) (82, 83). Derudover er HDL og ApoAI i stand til at forhindre adhæsion af monocytter til endotelceller ved at reducere LDL-induceret ekspression af adhæsionsmolekyler såsom vaskulært celleadhæsionsmolekyle-1 og intercellulært adhæsionsmolekyle-1 på endotelceller og CD 11b på monocytter (84, 85). Faktisk har de betydelige antiinflammatoriske egenskaber ved ApoAI ført til den potentielle brug af ApoAI-mimetiske peptider som et terapeutisk værktøj i behandlingen af ​​en række forskellige inflammatoriske tilstande (86, 87). De sundhedsmæssige fordele ved HDL anti-inflammatorisk funktion går ud over dens kardiobeskyttende rolle, da der er bevis for, at HDL også kan spille en rolle i forebyggelse/reversering af kronisk systemisk inflammation ved at fjerne oxiderede fosfolipider og fedtsyrer fra andre lipoproteiner og ved at eliminere pro-inflammatorisk molekyler såsom endotoksiner og serumamyloid-A (SAA) (88-90). Følgelig har HDL en række funktionelle egenskaber, som går ud over dets rolle i omvendt kolesteroltransport og yder væsentlige bidrag til dets overordnede beskyttende virkninger.

fordel ved cistanche: behandle nyresygdom og forbedre nyrefunktionen

Der er tre komponenter i unormal CKD-associeret HDL-metabolisme og funktion. For det første er CKD forbundet med betydelig ApoAI- og HDL-mangel, og dette kan føre til nedsat omvendt kolesteroltransport og reduceret HDL-funktion. For det andet er CKD forbundet med defekt HDL-modning og svækket omvendt kolesteroltransport, som hovedsageligt er drevet af nedsat ApoAI-medieret kolesteroludstrømning, LCAT-mangel og ACAT-overekspression. Endelig er CKD forbundet med et signifikant fald i HDL-antitrombotisk, antioxidant- og antiinflammatorisk aktivitet, som kan være en årsag og konsekvens af oxidativ modifikation af HDL som vist hos patienter med ESRD (91). Følgelig kan HDL-mangel, svækket modning og HDL-dysfunktion føre til intensivering af oxidativt stress, inflammation og ophobning af oxideret LDL og fosfolipider, hvilket skaber et proatherogent og inflammatorisk miljø, der fører til ugunstige resultater (92).

CKD og dets progression til ESRD resulterer i signifikante abnormiteter i HDL-størrelse, indhold og metabolisme (79). Avanceret CKD er forbundet med nedsatte serum HDL-kolesterolniveauer og nedsat modning af HDL fra discoid kolesterolesterfattigt HDL til sfærisk kolesterolesterrigt HDL (8, 17, 93, 94). En af de underliggende mekanismer for HDL-mangel ved CKD er reducerede ApoAI-niveauer i plasma, som som vist i en række in vivo og in vitro undersøgelser er forårsaget af ustabilitet af ApoAI RNA og nedregulering af dets hepatiske biosyntese (95, 96). Derudover har patienter med CKD og ESRD i vedligeholdelseshæmodialyse vist sig at have øget katabolisme af ApoAI, hvilket forstærker dets reducerede produktion (97, 98). Endvidere har patienter med ESRD vist sig at have en høj forekomst af anti-ApoAI-autoantistoffer, som kan forårsage funktionel ApoAI-mangel og dysfunktion (99). En anden vigtig faktor, der bidrager til HDL-dysfunktion ved CKD, er oxidative og myeloperoxidase-inducerede modifikationer af ApoAI, som ved at begrænse HDL's evne til at binde til ABCA-1 forringer omvendt kolesteroltransport i CKD (100) (101). En væsentlig mekanisme, der er ansvarlig for svækket modning af HDL ved CKD, er signifikant nedregulering af hepatisk LCAT-mRNA-ekspression og reduceret plasma-LCAT-niveau og aktivitet, som ved at begrænse omdannelsen af ​​frit kolesterol til kolesterolestere begrænser HDL's optagelse af kolesterol (102-106) (107) ). Ydermere er der øget HDL-triglyceridindhold hos patienter med ESRD, hvilket højst sandsynligt skyldes reduceret LPL og hepatisk lipaseaktivitet, hvilket gav, at serum-CETP-niveauer og aktivitet er normale hos disse patienter (35, 108, 109). Derudover fører CKD til markant opregulering af nyre- og arteriel ACAT1, som favoriserer opbevaring af intracellulære lipider i form af kolesterolestere og dermed reducere tilgængeligheden af ​​frit kolesterol til optagelse af HDL (58-60).

Der er akkumulerende beviser for, at CKD er forbundet med signifikant svækkelse af HDL-antioxidant og anti-inflammatoriske egenskaber (79, 110). Forringelsen af ​​HDL-antioxidantaktiviteten hos ESRD-patienter er forbundet med en signifikant reduktion af de HDL-associerede antioxidantenzymer, paraoxonase1 og glutathionperoxidase (107, 111). Desuden er reducerede HDL-antioxidanter og antiinflammatoriske egenskaber blevet påvist hos CKD-patienter uanset deres alder, køn, stadium af CKD, komorbiditeter eller nyreudskiftningsmodaliteter (112-114) (115). Der er også nye beviser for, at fremskreden CKD og ESRD ikke kun er forbundet med signifikant reduceret HDL-anti-inflammatorisk aktivitet, men hos en undergruppe af patienter bliver HDL paradoksalt nok pro-inflammatorisk af natur (116, 117). Dette blev vist i en række undersøgelser, der viste, at HDL fra hæmodialysepatienter havde reduceret antikemotaktisk aktivitet og paradoksalt nok stimuleret produktionen af ​​inflammatorisk cytokin af immunceller (113, 118). De pro-inflammatoriske egenskaber ved ESRD-patienters HDL viste sig at være forbundet med tilstedeværelsen af ​​atherogent proteinindhold, herunder lipoprotein beriget med serumamyloid A, hvis pro-inflammatoriske virkninger blev påvist ved in vitro eksperimenter (119). Den pro-inflammatoriske natur af HDL kan intensivere den gennemgående oxidative stress og inflammation hos ESRD-patienter. Faktisk er der evidens for, at øgede oxiderede ApoAI-niveauer er forbundet med en høj risiko for kardiovaskulær dødelighed hos hæmodialysepatienter (120). Den kliniske betydning af de ovennævnte abnormiteter fremhæves i nyere undersøgelser, der har vist, at sammenhængen mellem forhøjede serum HDL-kolesterolniveauer og forbedret CV-dødelighed er signifikant formindsket hos patienter med reduceret estimeret GFR (121). Derudover har vi vist, at hos patienter med ESRD i vedligeholdelseshæmodialyse, var reduceret serumtriglycerid til HDL-forhold og forhøjede serum HDL-kolesterolniveauer paradoksalt nok forbundet med øget CV og dødelighed af alle årsager (122). En nylig undersøgelse i en stor kohorte af amerikanske veteraner fandt, at de laveste og højeste deciler af serum HDL-kolesterolniveauer var forbundet med signifikant øget risiko for forekomst og progression af CKD (123). Derfor er forhøjede serum HDL-kolesterolkoncentrationer ikke nødvendigvis forbundet med forbedrede resultater hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (121). Dette kombineret med det faktum, at HDL fra patienter med CKD/ESRD i vedligeholdelseshæmodialyse har vist sig at have svækkede evner til omvendt kolesteroltransport, der kan føre til HDL-dysfunktion og redegøre for de paradoksale sammenhænge mellem serum HDL-niveauer med resultater, der er noteret i epidemiologiske undersøgelser (124 , 125).

fordel ved cistanche: behandle nyresygdom

4. RESUMÉ OG PERSPEKTIV

CKD resulterer i dybtgående ændringer i lipidmetabolisme og plasmalipidprofil karakteriseret ved hypertriglyceridæmi, forhøjede triglyceridrige lipoproteiner, øget lille tæt LDL, forhøjet Lp(a) og nedsat plasmaniveau, ændret

sammensætning og nedsat funktion af HDL og akkumulering af atherogene og proinflammatoriske oxiderede lipoproteiner. Abnormiteterne i lipidmetabolismen bidrager til den fremherskende systemiske inflammation, oxidativt stress og den høje forekomst af kardiovaskulær og overordnet morbiditet og dødelighed i denne population. Derudover spiller nedsat levering af lipidbrændstof til skeletmuskulaturen og fedtvæv, som resulterer i hypertriglyceridæmi, en stor rolle i patogenesen af ​​wasting-syndrom, svaghed og nedsat fysisk kapacitet, der almindeligvis observeres hos patienter med fremskreden CKD. De aktuelt tilgængelige terapeutiske midler, der anvendes til at behandle dyslipidæmi i den almindelige befolkning, er ikke effektive til at lindre CKD-associerede lipidlidelser. I betragtning af den skadelige rolle, som ændret lipidmetabolisme kan spille i patogenesen af ​​uønskede udfald i CKD-populationen, er der et presserende behov for nye og effektive diagnostiske og terapeutiske strategier for at forbedre resultaterne i denne sårbare og voksende befolkning. I denne forbindelse er det vigtigt at bemærke, at evaluering af sammensætningen og de funktionelle aspekter af lipider/lipoproteiner i CKD ikke kun kan give værdifuld information om risikoen for CVD og dødelighed, men også kan bruges til at identificere potentielle terapeutiske mål. For eksempel har nyere kliniske undersøgelser hos ikke-CKD-patienter vist en stærk sammenhæng mellem in vitro HDL-kolesteroludstrømningskapacitet og forekomsten/prævalensen af ​​CVD126. Selvom HDL-kolesteroludstrømningskapacitet ikke har vist sig at have den samme prognostiske værdi hos patienter med CKD, kan yderligere detaljerede evalueringer af disse aspekter af lipoproteinfunktionen (såsom HDL-antioxidant og antiinflammatoriske egenskaber) afsløre vigtig information, som kan være af værdi i pleje af patienter med CKD127-129. Fremtidige undersøgelser er nødvendige for yderligere at afgrænse rollen af ​​disse udviklende områder af lipid- og lipoproteinforskning i patogenesen, progressionen og dødeligheden af ​​CVD forbundet med CKD.

5. ANKENDELSER

HM er støttet af en karriereudviklingspris fra Office of Research and Development i Department of Veterans Affairs (1 IK CX 001043- 01A2). Dr. Vaziri og Dr. Moradi bidrog lige så meget til denne artikel.

6. REFERENCER

1. USRDS. USRDS, Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease i USA. National Institutes of Health NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy og K. Kalantar-Zadeh: Gå ind i dragen: en kinesisk epidemi af kronisk nyresygdom? Lancet. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li og H. Wang: Udbredelse af kronisk nyresygdom i Kina: en tværsnitsundersøgelse. Lancet. 379, 815-22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita og CP Wen: Kronisk nyresygdom og kardiovaskulær risiko: epidemiologi, mekanismer og forebyggelse. Lancet. 382, 339-52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura og AM Gotto, Jr.: Lipid- og lipoproteinabnormiteter ved nyresygdom. Perspektiv Nephrol Hypertens. 3, 159-200 (1976)

6. PO Attman og P. Alaupovic: Patogenese af hyperlipidæmi i nefrotisk syndrom. Am J Nephrol. 10, 69-75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman og RJ Havel: Serumlipid- og lipoproteinændringer ved nefrose. J Clin Invest. 39, 455-65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dyslipidæmi ved kronisk nyresvigt: arten, mekanismerne og potentielle konsekvenser. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262-72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mekanismer for dyslipidæmi ved kronisk nyresvigt. Hæmodial Int. 10, 1-7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Ny indsigt i lipidmetabolisme ved kronisk nyresygdom. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy og J. Best: Partikelstørrelsesfordeling af lavdensitetslipoprotein i slutstadiet af nyresygdom behandlet med hæmodialyse eller peritonealdialyse. Am J Nyre Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall og DC Wheeler: Low-density lipoprotein subfraktion profiler i kronisk nyresvigt. Nephrol skivetransplantation. 13, 2281-7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger og A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a)-serumkoncentrationer og apolipoprotein(a)-fænotyper ved let og moderat nyresvigt. J Am Soc Nephrol. 11, 105-15 (2000)