Molekylære mekanismer af astaxanthin som et potentielt neuroterapeutisk middel del 2

2. Parkinsons sygdom

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 år) op til 3 procent [78,79]. PD opstår hovedsageligt på grund af motoriske og ikke-motoriske dysfunktionelle lidelser, som kan tilskrives tabet af de dopaminerge neuroner, ødelæggelsen af ​​de ikke-dopaminerge neuroner og akkumuleringen af ​​alfa-synukleinet, som er hovedbestanddelen af ​​Lewy-legemer og spiller en væsentlig rolle i udviklingen og progressionen af ​​PD [80,81]. Der er stærke beviser for, at det først påvirker vagusnervens motoriske kerne, lugteløgene, kernen, derefter locus coeruleus og dermed endelig substantia nigra. Kortikale områder af hjernen på et senere tidspunkt er svækket. Skader på disse særlige neurale strukturer er resultatet af adskillige patofysiologiske ændringer, der ikke kun påvirker motorsystemet, men også neurologiske og neuropsykologiske systemer [82]. Selvom mange behandlingsmodaliteter i øjeblikket er godkendt til behandling af PD, er mange uønskede hændelser blevet forbundet, og derfor er der blevet gjort mange tilgange til at opdage nye multi-targeting-modaliteter til at behandle PD korrekt. I det sidste årti er adskillige miRNA'er blevet anerkendt og foreslået som centrale genekspressionsregulatorer i humane celler [83].

Næsten alle gener relateret til PD er blevet observeret at være medieret af miRNA'er, herunder alfa-synuclein (SNCA), LRRK2 og flere transkriptions- og vækstfaktorer [84]. MiR-7 viste sig at påvirke SNCA-akkumuleringen og var engageret i PD-ætiologien [85]. MiR-7-fald af SN-området var kendt som en terapeutisk indikator for PD, der ikke kun involverede SNCA-akkumulering, men også dopaminerge neurontab og miR-7-erstatningsterapi [86]. Dette blev angivet af Shen et al. [87], som rapporterede, at ASX kunne reducere den tidligere inducerede stress i det endoplasmatiske retikulum ved at virke på miR-7/SNCA-aksen for at reducere den potentielle nerveskade, der kan være forårsaget af PD. SNCA er hovedgenet, der normalt er ansvarligt for udviklingen og tidlig initiering af PD. Under initieringen og udviklingen af ​​flere neurodegenerative lidelser som PD præsenteres miRNA'er rumligt og tidsmæssigt, hvilket tyder på, at miRNA'er spiller en nøglerolle i PD-patogenese. In vivo fandt de også ud af, at ASX har en potentiel beskyttende virkning mod neuronskaden induceret af 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) via en miR-7/SNCA-akse. På den anden side blev de gunstige hændelser af ASX ikke rapporteret i dyrestudiet af Grimmig et al. [88] som rapporterede, at forbindelsens effektivitet var begrænset hos ældre dyr med PD, da den ikke var i stand til at modvirke toksiciteten af ​​MPTP. Imidlertid fandt de ud af, at hos både unge og gamle mus blev neuronskaden i den betydelige nigra forhindret af ASX. Derfor foreslog de, at alle kliniske anbefalinger til PD skulle tage aldring som en vigtig faktor. Tidligere undersøgelser har undersøgt de potentielle virkninger, som modificerede ASX-forbindelser kan have på PD. Disse forbindelser omfatter den docosahexaensyre (DHA)-acylerede ASX-ester og ASX i kombination med den ikke-esterificerede ASX og DHA.

Klik her for at købeCistanche kosttilskud

Beviser viser, at den første forbindelses effektivitet var signifikant bedre end den sidstnævnte til at reducere udviklingen af ​​MPTP-induceret PD hos mus [89]. Wang et al. [89] beviste også, at DHA-ASX signifikant kunne reducere progressionen af ​​PD ved at reducere dopaminneuronernes apoptotiske fænomener ved at virke gennem P38 MAPK- og JNK-vejene (figur 2). Selvom de tre ASX-afledte forbindelser viste gunstige hændelser med hensyn til at reducere oxidativt stress, var DHA-ASX den eneste signifikante forbindelse, der kan begrænse PD-progression ved at reducere celleapoptose. En tidligere undersøgelse indikerede også ASX's evne til at hæmme aktiviteterne af den mitogen-aktiverede proteinkinase og P13K/AKT, hvilket kan favorisere dets handlinger på mange neurologiske sygdomme, såsom PD [90]. Desuden er det blevet indikeret, at ASX også har antioxidativt stress, der kan tilskrives MPP-mekanismer i PC12-celler ved at virke gennem NOX2/HO-1- og NR1/SP1-vejene [91,92]. Tidligere undersøgelser indikerede de gunstige begivenheder af ASX, der viste, at ASX-administration er forbundet med nedsat syntese af reaktive oxygenarter, reduceret mitokondriel dysfunktion og reduceret cellulær apoptose [93,94].

3. Neuropatiske smerter og skader i centralnervesystemet

Neuropatisk smerte udvikler sig, når en lidelse eller en skade opstår inden for den somatosensoriske vej, hvilket stimulerer de underliggende berørte neuroner [95]. Neuropatisk smerteudvikling blev tidligere forklaret af mange mekanismer og veje, hovedsageligt afhængig af effektormediatoren. Mange inflammatoriske mediatorer, såsom prostaglandiner, cytokiner og reaktive oxygenarter, ud over neuromodulatorerne, som hovedsageligt omfatter glutamat, er hyppigt blevet observeret i sådanne smertefulde hændelser [96-99]. Disse faktorer kan forårsage smerte gennem apoptose, neuronfyring og påvirke mange strukturer og processer, såsom mikroglia, astrocytter og ionstrømme [100]. Selvom mange behandlingsmodaliteter kan bruges til at håndtere neuropatisk smerte, er det vigtigt at nærme sig gunstige modaliteter, der kan have flere fordele, for at forbedre kvaliteten af ​​behandlingen. En af de behandlingsformer, der har vist succesfulde resultater for nylig, er at modvirke den neuroinflammatoriske proces. Gugliandolo et al. [101] fandt, at vending af neuroinflammationen var beskyttende mod perifer nerveskade og neuropatisk smerte i en eksperimentel undersøgelse. Med hensyn til eksperimentelle undersøgelser af ASX, Keudo et al. [51] rapporterede, at gunstige virkninger af at reducere smerte i carrageenan-induceret smerte og ødem hos mus var signifikant forbundet med ASX, som også blev opnået fra Litopenaeus vannamei og var effektiv til at reducere de smertefulde fornemmelser og inflammation. Sharma et al. [102] understøttede dette ved at konkludere, at ASX reducerede det oxidative stress, der resulterede i adfærdsmæssige og kemiske vekslen in vivo og in vitro eksperimenter, hvor objekterne led af induceret neuropatisk smerte.

Desuden blev e effektive antiinflammatoriske virkninger af ASX yderligere bevist ved dets evne til at reducere kronisk smerte ved at reducere den potentielle termiske hyperalgesi og den mulige tilstedeværelse af depressive symptomer hos de berørte mus [103]. En anden rapport af Fakhri et al. [104] viste, at ASX signifikant kan hæmme ERK1/2 og aktivere proteinkinase B (AKT), som igen er ansvarlige for at starte kemiske og termiske smertefulde fornemmelser. En anden potentiel mekanisme for ASX-handlinger er, at den blokerer den inflammatoriske signalering og reducerer de associerede mediatorer som glutamatergisk-foto-p38- mitogenaktiveret proteinkinase (p-p38MAPK) og NR2B [105]. Langvarig eksponering af neuroner for glutamat bidrager til celledød [106]. Der er mange negative virkninger tilskrevet neuronal eksponering for glutamat, herunder neuronal skade udløst af L-glutamat, retinal gangliecelledød på grund af glutamatstress og cytotoksicitet af HT22-celler, som er medieret af mitokondriel dysfunktion, inaktivering af caspase og dysregulering af AKT/GSK-3b-signalvejen [107-110]. Heldigvis giver ASX neurobeskyttende virkninger mod alle disse negative virkninger. I tilfælde af rygmarvsskade (SCI) er det kendt, at NMDARs underenheder som NMDARs 2B (NR2B) og glutamat deltager i neuropatismertevejen [99,111]. NR2B er en kationkanal, der er essentiel for mange former for synaptisk plasticitet og medierer neurotransmissionen af ​​glutamat og mange andre aspekter af udvikling og synaptisk transmission i neuropatismerte [112].

Cistanche tubulosaogTør Cistanche

NR2B-aktivering kan dog være giftig for rygmarven. Det er blevet foreslået, at ASX deltager i at reducere neuropatisk smerte ved at hæmme den glutamat-initierede signalvej ved at reducere ekspressionen af ​​NR2B og p-p38MAPK [2.105.113]. Desuden hæmmer ASX MIF-, p-p38MAPK-, p-ERK- og AKT-vejene og stimulerer p-AKT- og ERK-vejene [114]. MIF opregulerer NR2B; derfor kan det betragtes som en væsentlig mediator af neuropatisk smerte, og det er blevet vist af adskillige cellelinjer i det perifere og centrale nervesystem, især i celler placeret i sensoriske transmissionsregioner [115]. Ydermere, som reaktion på vævsskade og stress, er det dramatisk forhøjet, og når ofte koncentrationer omkring 1000 gange højere end andre cytokiner, der forårsager smerte [116]. I betragtning af dets antioxidant-, anti-inflammations- og anti-apoptotiske mekanismer kan ASX generelt betragtes som en ny udsigt til at sænke neuropatisk smerte i dyremodeller. Reduktionen af ​​NR2B og MIF, som er meget signifikant i forekomsten af ​​neuropatisk smerte efter SCI, kan være delvist involveret (figur 3).

4. Autisme

Forekomsten af ​​autisme er for nylig steget med mange sociale, adfærdsmæssige og kommunikationsmæssige byrder over de berørte patienter og de omkringliggende individer [117-119]. Ud over at have mange neurodegenerative hændelser involveret i dens mekanisme [120-122], er autisme også forbundet med øgede niveauer og frekvenser af syntese og frigivelse af forskellige proinflammatoriske mediatorer [123]. Gastrointestinale (GI) symptomer er almindelige blandt autismepatienter. Tarmmikrobiotaen regulerer neuropsykologiske funktioner, intestinal homeostase og funktionelle GI-forstyrrelser gennem mikrobiota-tarm-hjerne-aksen [124]. Desuden har tidligere undersøgelser antydet, at patienter med autisme kan have en underliggende grad af oxidativt stress [125-128]. Som følge heraf har tidligere undersøgelser vist, at ASX kan have en potentiel rolle i at reducere den inflammatoriske tilstand og oxidativ stress, der kan være til stede hos autistiske patienter [129,130]. Ydermere mente man, at ASX signifikant kunne reducere bakteriel belastning og dæmpe mavebetændelse hos mus inficeret med H. pylori og øge produktionen af ​​IgA-antistof-udskillende celler i tyndtarmen hos mus. Derfor kunne ASX have potentiale i forebyggelse eller behandling af dysbiose og dens associerede sygdomme som autisme, AD og PD [131].

Fernandez et al. [132] tidligere foreslog administration af carotenoider som rutinemad hos patienter med autisme for at reducere potentiel oxidativ stress og inflammatorisk tilstand. Al-Amin et al. [133] rapporterede også, at ASX reducerede virkningerne af katalaseaktiviteter, begrænsede lipidperoxidation og reducerede niveauerne af nitrogenoxid, som er involveret i udvikling af oxidativt stress. Dette har ført til en signifikant forbedring af de vurderede adfærdsparametre og en signifikant stigning i den vurderede potetilbagetrækningslatens hos de undersøgte mus, der led af autisme, sekundært til valproinsyre-induktion [133].

5. Cerebral iskæmi

Langvarig cerebral iskæmi kan føre til udvikling af irreversible bivirkninger. Tidligere undersøgelser viste en potentiel virkning af ASX-carotenoid til at reducere sværhedsgraden af ​​cerebral iskæmi og forstærke chancerne for genopretning af hjernevæv. Xue et al. [134] rapporterede, at ASX var signifikant i stand til at reducere iskæmi og forbedre kognitive og indlæringsevner i deres model af mus, der blev udsat for gentagen cerebral iskæmi ved at reducere apoptose og hippocampusskade. Nogle mekanismer kan forklare forebyggelsen af ​​hjernesygdomme ved ASX ved at øge reperfusionshastigheden efter iskæmi. Disse inkluderer aktivering af Nrf2-ARE-vejen, reduktion af niveauerne af reaktive oxygenarter, reduktion af apoptose og forbedring af nerveregenerering [135].

Ydermere viser beviser, at ASX har en væsentlig rolle i at tilvejebringe den nødvendige iltning til det apoptotiske hjernevæv gennem GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt-vejene [136]. Wang et al. [135] bekræftede dette ved at indikere, at ASX var i stand til at forbedre prognosen og motoriske funktioner gennem cAMP/proteinkinase A (PKA)/cAMP respons element-bindende protein (CREB). Tidligere undersøgelser viste også, at ASX har beskyttende roller ved akutte hjerneinfarkter og hjerneskade [137,138].

Cistanche piller

Astaxanthins potentiale til at modvirke neuroinflammation

En stor mængde litteratur understøtter ASX's rolle i forebyggelsen af ​​neuroinflammation, hvilket gør den til en potentiel kandidat til yderligere test i forskellige neurologiske lidelser, hvor neuroinflammation spiller en nøglerolle i sygdomspatologi og progression, herunder AD, PD, nerveskade, cerebral iskæmi og autisme.

For eksempel beskriver Che et al. [55] rapporterede forbedrede kognitive evner hos AD transgene mus ved at reducere neuroinflammation og den relaterede oxidative lidelse [56,57], og Kidd et al. [9] rapporterede lignende gunstige resultater på mitokondrierne og mikrocirkulationen [69]. Gugliandolo et al. [101] rapporterede også, at reversering af neuroinflammationen var effektiv til at beskytte mod perifer nerveskade og neuropatisk smerte. Tilsvarende har modvirkning af neuroinflammation for nylig vist sig at forbedre helbredelse i Parkinsons sygdom eksperimentelle modeller [139]. Impellizzeri et al. rapporterede også, at reversering af neuroinflammationen var en alternativ strategi til behandling af cerebral iskæmi og især for vaskulær demens.

Baseret på de førnævnte ASX-virkningsmekanismer, de lovende resultater i eksperimentelle undersøgelser og det faktum, at neuroinflammation spiller en nøglerolle i AD, PD, nerveskade, cerebral iskæmi og autisme, støtter vi fremskridtet for denne neuroterapeutiske kandidat til yderligere testning i kliniske forsøg.

Astaxanthins sikkerhed

Mange undersøgelser rapporterede, at ASX er sikkert og har ingen bivirkninger eller toksiske virkninger, når det akkumuleres i dyre- eller menneskevæv [26]. Imidlertid kan overdreven indtagelse af ASX føre til ændring af pigmenteringen af ​​huden på dyr [24]. Akkumuleringen af ​​ASX blev også observeret i rotternes øjne [140]. Administration af ASX var forbundet med øgede antioxidantenzymer og reduceret blodtryk hos hypertensive rotter [141]. Som fodertilsætningsstof godkendte United States Food and Drug Administration (FDA) ASX med op til 80 mg/kg, mens European Food Safety Authority (EFSA) godkendte op til 100 mg/kg [142].

Med hensyn til dagligt indtag blev det rapporteret, at 0.034 mg/kg/dag af naturlig ASX er det acceptable daglige indtag hos mennesker [143]. Nylige kliniske forsøg rapporterede imidlertid gunstige resultater med højere doser på op til 8 mg dagligt eller endnu højere [144,145]. I en sikkerhedsrapport har efterforskerne vurderet mere end 80 kliniske forsøg for at påvise bivirkninger og sikkerhedsproblemer ved ASX [146]. Deres resultater fremhævede, at der ikke var rapporteret alvorlige bivirkninger i nogen af ​​de evaluerede undersøgelser, selv i de undersøgelser, der administrerede høje doser af ASX (op til 45 mg) [147]. Nogle milde bivirkninger såsom øget frekvens af afføring blev rapporteret [148]. Desuden var der ingen påviselig ændring i leverparametrene [149].

Cistanche ekstrakt

Konklusioner

ASX, et ketocarotenoid udvundet af marine carotenoider, giver forskellige sundhedsmæssige fordele for en lang række sygdomme. Som et multi-target neurobeskyttende middel tackler ASX neurodegenerative sygdommes patofysiologi gennem antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske mekanismer. Desuden ville ASX gennem sine fedtopløselige egenskaber være i stand til effektivt at passere gennem blod-hjerne-barrieren. Derfor ser ASX ud til at være en fremragende kandidat til mere evaluering af de neurobeskyttende egenskaber, hvilket i sidste ende ville resultere i, at ASX bliver et nyt neuroterapeutisk middel. Selvom de nuværende beviser understøtter de neurobeskyttende farmakologiske virkninger af ASX, er der mangel på et effektivt lægemiddelleveringssystem i de tidligere undersøgelser. Derfor bør fremtidige kliniske forsøg udføres for at undersøge de mulige leveringsmetoder. Desuden er der behov for yderligere at undersøge de præcise patofysiologiske veje involveret i neurodegeneration og de mulige neurobeskyttende mekanismer af ASX hos mennesker.

Referencer

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Ikke-motoriske symptomer i essentiel tremor, akinetisk stive og tremor-dominante undertyper af Parkinsons sygdom. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Indvirkning af obstruktiv søvnapnø på kognitive og motoriske funktioner i Parkinsons sygdom. man. Uorden. 2021, 36, 570-580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM Parkinsons prævalens estimeret af et statsregister. man. Uorden. Af. J. Mov. Uorden. Soc. 2004, 19, 318-323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologi af Parkinsons sygdom. J. Neural Transm. 2017, 124, 901-905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitering ved Parkinsons sygdom. Håndb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435-442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkører i Parkinsons sygdom: En opdatering. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 460-465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Perception of Speech by Individuals with Parkinsons Disease: A Review. Parkinsons sygdom 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 udøver neurobeskyttende virkninger i en cellulær model af Parkinsons sygdom induceret af 6-hydroxydopamin via inhibering af PTEN/AKT/mTOR-signalvejen. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16-24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. microRNA'er i Parkinsons sygdom: Fra patogenese til nye diagnostiske og terapeutiske tilgange. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. Tab af mikroRNA-7-regulering fører til -synukleinakkumulation og dopaminergt neuronalt tab in vivo. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404-2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 erstatningsterapi ved Parkinsons sygdom. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143-153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaxanthin undertrykker endoplasmatisk retikulumstress og beskytter mod neuronskade ved Parkinsons sygdom ved at regulere miR-7/SNCA-aksen. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaxanthin er neurobeskyttende i en gammel musemodel af Parkinsons sygdom. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Docosahexaensyre-acyleret astaxanthinester udviser overlegen ydeevne i forhold til ikke-esterificeret astaxanthin til at forhindre adfærdsmæssige underskud kombineret med apoptose hos MPTP-inducerede mus med Parkinsons sygdom. Mad funktion. 2020, 11, 8038-8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Reversering af homocystein-induceret neurotoksicitet i rotte hippocampale neuroner af astaxanthin: Beviser for mitokondriel dysfunktion og signalerende krydstale. Celledød Discover. 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin undertrykker MPP(plus)-induceret oxidativ skade i PC12-celler gennem en Sp1/NR1-signalvej. Mar. Drugs 2013, 11, 1019-1034.

92. Ye, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin beskytter mod MPP( plus )-induceret oxidativt stress i PC12-celler via HO-1/NOX2-aksen. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxanthin hæmmer reaktiv oxygenart-medieret cellulær toksicitet i dopaminerge SH-SY5Y-celler via den mitokondrier-målrettede beskyttelsesmekanisme. Brain Res. 2009, 1254, 18-27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Beskyttende virkninger af astaxanthin på 6-hydroxydopamin-induceret apoptose i humane neuroblastom SH-SY5Y-celler. J. Neurochem. 2008, 107, 1730-1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Neuropatisk smerte: Et opdateret karaktersystem for forskning og klinisk praksis. Smerte 2016, 157, 1599-1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Neuropatisk smerte efter traumatisk rygmarvsskade: modeller, måling og mekanismer. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295-1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Opregulering af vedvarende og rampende natriumstrøm i dorsale hornneuroner efter rygmarvsskade. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660-666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Rolle af mikroglia og astrocyt i centralt smertesyndrom efter elektrolytisk læsion ved spinothalamisk kanalen hos rotter. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470-479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Neuropatisk smerte efter rygmarvsskade: Hvad vi ved om mekanismer, vurdering og håndtering. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257-3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritme til neuropatisk smertebehandling: Et evidensbaseret forslag. Smerte 2005, 118, 289-305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Effekt af PEA-OXA på neuropatisk smerte og funktionel opsving efter iskiasnervens knusning. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxanthin forbedrer adfærdsmæssige og biokemiske ændringer i en in vitro og in vivo model af neuropatisk smerte. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162-170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Kronisk trans-astaxanthin behandling udøver antihyperalgetisk virkning og korrigerer komorbid depressiv-lignende adfærd hos mus med kronisk smerte. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36-43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Effekter af astaxanthin på sensorisk-motorisk funktion i en kompressionsmodel af rygmarvsskade: Involvering af ERK og AKT signalvej. Eur. J. Pain 2019, 23, 750-764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaxanthin dæmper neuroinflammation bidrog til neuropatisk smerte og motorisk dysfunktion efter kompressionsrygmarvsskade. Brain Res. Tyr. 2018, 143, 217-224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Sang, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA To N-methyl-Daspartat-receptorer i rotte dorsale rodganglier med forskellig underenhedssammensætning og lokalisering. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325-341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Tilstande, der påvirker begyndelsen, sværhedsgraden og progressionen af ​​en spontan smertelignende adfærd efter excitotoksisk rygmarvsskade. J. Pain 2001, 2, 229-240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Effekter af agmatin, interleukin-10 og cyclosporin på spontan smerteadfærd efter excitotoksisk rygmarvsskade hos rotter. J. Pain 2003, 4, 129-140.

109. Hains, BC; Waxman, SG Natriumkanalekspression og den molekylære patofysiologi af smerte efter SCI. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195-203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Neuronal plasticitet og signaltransduktion i nociceptive neuroner: Implikationer for initiering og vedligeholdelse af patologisk smerte. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1-10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glukokortikoider og makrofag migrationshæmmende faktor (MIF) er neuroendokrine modulatorer af inflammation og neuropatisk smerte efter rygmarvsskade. Semin. Immunol. 2014, 26, 409-414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Farmakologisk behandling af neuropatiske smerter efter rygmarvsskade. CNS Drugs 2008, 22, 455-475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Astaxanthins neurobeskyttende virkninger: Terapeutiske mål og klinisk perspektiv. Molecules 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Neuroprotektiv effekt af astaxanthin mod rotte retinal ganglion celledød under forskellige belastninger, der inducerer apoptose og nekrose. Mol. Vis. 2014, 20, 1796-1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW Blokering af NMDA-receptorer og apoptotisk neurodegeneration i den udviklende hjerne. Science 1999, 283, 70-74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) er afgørende for inflammatoriske og neuropatiske smerter og forstærker smerter som reaktion på stress. Exp. Neurol. 2012, 236, 351-362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS, der analyserer status for autismespektrumforstyrrelsen blandt børn med intellektuelle handicap i Bangladesh. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689-701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Tendenser i forekomsten af ​​udviklingshæmning hos amerikanske børn, 1997-2008. Pædiatri 2011, 127, 1034-1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Beviser for neurodegeneration i autismespektrumforstyrrelse. Overs. Neurodegener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatologi af infantil autisme. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645-652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Court, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Nikotiniske receptorabnormiteter i cerebellar cortex ved autisme. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483-1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Kortlægning af tidlig hjerneudvikling i autisme. Neuron 2007, 56, 399-413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Forhøjet immunrespons i hjernen hos autistiske patienter. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111-116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Tarmmikrobiotametabolitter hos autistiske børn: Et epigenetisk perspektiv. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Oxidativ stress i barndommen - i sundheds- og sygdomstilstande. Clin. Nutr. 2004, 23, 3-11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Den autistiske fænotype udviser en bemærkelsesværdig lokaliseret modifikation af hjerneproteinbiprodukter fra frie radikaler-induceret lipidoxidation. Er. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 61-72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Oxidativ stress ved autisme: Forhøjede cerebellare 3-nitrotyrosinniveauer. Er. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 73-84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Hjerneregionsspecifikke ændringer i oxidativt stress og neurotrofinniveauer ved autismespektrumforstyrrelser (ASD). Lillehjernen 2011, 10, 43-48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Plasmakoncentrationer af udvalgte antioxidanter hos autistiske børn og unge. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Forebyggelse eller forbedring af autismelignende symptomer i dyremodeller: Vil det bringe os tættere på at behandle menneskelig ASD? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Carotenoidtilskud og retinsyre i immunglobulin A regulering af tarmmikrobiota dysbiose. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613-620.

132. Fernandez, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Fødevarekomponenter med potentiale til at blive brugt i den terapeutiske tilgang til psykiske sygdomme. Curr. Pharm. Biotechnol. 2019, 20, 100-113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin forbedrer adfærdsforstyrrelser og oxidativ stress i prænatal valproinsyre-induceret musemodel for autisme. Opfør dig. Brain Res. 2015, 286, 112-121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Astaxanthins beskyttende virkning på indlærings- og hukommelsessvigt og oxidativ stress i en musemodel af gentagen cerebral iskæmi/reperfusion. Brain Res. Tyr. 2017, 131, 221-228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Sun, MH; Dang, YK Effekter af astaxanthin på axonal regenerering via cAMP/PKA-signalvej hos mus med fokal hjerneinfarkt. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135-143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Neurobeskyttende virkninger af astaxanthin mod ilt- og glucosemangelskader via PI3K/Akt/GSK3/Nrf2-signalvejen in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977-8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Beskyttende virkning af astaxanthin på akut hjerneinfarkt hos rotter. Hum. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929-936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO gunstige virkninger af astaxanthin på hjerneskade på grund af iskæmi-reperfusionsskade. Kam. Chem. Høj gennemløbsskærm. 2020, 23, 214-224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Modvirkning af neuroinflammation i eksperimentel Parkinsons sygdom favoriserer genopretning af funktion: Effekter af Er-NPCs administration. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Sikkerhedsvurdering af astaxanthin-rig mikroalgebiomasse: Akutte og subkroniske toksicitetsundersøgelser hos rotter. Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Assoc. 2008, 46, 3030-3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Antihypertensive og neurobeskyttende virkninger af astaxanthin i forsøgsdyr. Biol. Pharm. Tyr. 2005, 28, 47-52.

142. EFSA Panel for Diætetiske Produkter, N. Allergier. Videnskabelig udtalelse om sikkerheden af ​​astaxanthin-rige ingredienser (AstaREAL A1010 og AstaREAL L10) som nye fødevareingredienser. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Additiver, EPO; Foder, POSUIA Videnskabelig udtalelse om sikkerheden og effektiviteten af ​​syntetisk astaxanthin som fodertilsætningsstof til laks og ørred, andre fisk, prydfisk, krebsdyr og prydfugle. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Den på.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Effekter af kosttilskud af astaxanthin og sesamin på daglig træthed: en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, to-vejs crossover-undersøgelse. Næringsstoffer 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin forbedrer glukosemetabolismen og reducerer blodtrykket hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341-346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Hvor meget er for meget? En sikkerhedsgennemgang. Phytother. Res. 2019, 33, 3090-3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Undersøgelse af sikkerheden ved højdosis administration af astaxanthin. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365-370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Effekten af ​​den naturlige antioxidant astaxanthin i behandlingen af ​​funktionel dyspepsi hos patienter med eller uden Helicobacter pylori-infektion: En prospektiv, randomiseret, dobbeltblind og placebokontrolleret undersøgelse. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391-399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. En sub-kronisk toksicitetsevaluering af et naturligt astaxanthin-rigt carotenoidekstrakt af Paracoccus carotinifaciens hos rotter. Toxicol. Rep. 2014, 1, 582-588.

Eshak I. Bahbah 1, Sherief Ghozy 2, Mohamed S. Attia 3, Ahmed Negida 4, Talha Bin Emran 5, Saikat Mitra 6, Ghadeer M. Albadrani 7, Mohamed M. Abdel-Daim 8, Md. Sahab Uddin 9, Md. og Jesus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Det medicinske fakultet, Zagazig Universitet, Zagazig 44519, Egypten; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Department of Pharmacy, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Institut for Biologi, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Saudi-Arabien; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Farmakologisk afdeling, Fakultet for Veterinærmedicin, Suez Canal University, Ismailia 41522, Egypten; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Department of Pharmacy, Southeast University, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Nutrition and Bromatology Group, Institut for Analytisk og Fødevarekemi, Fakultet for Fødevarevidenskab og Teknologi, University of Vigo—Ourense Campus, E32004 Ourense, Spanien