Molekylær indsigt i fordelene ved nikotin på hukommelse og kognition (anmeldelse)

Abstrakt

Sundhedsrisiciene ved nikotin er velkendte, men der er nogle beviser for dets gavnlige virkninger på kognitiv funktion. Denne gennemgang fokuserede på de rapporterede fordele ved nikotin i hjernen og opsummerer de tilhørende underliggende mekanismer. Nikotinadministration kan forbedre kognitiv svækkelse ved Alzheimers sygdom (AD) og dyskinesi og hukommelsessvækkelse ved Parkinsons sygdom (PD). Med hensyn til dets virkningsmekanisme bremser nikotin progressionen af ​​PD ved at hæmme Sirtuin 6, et stress-responsivt protein deacetylase, og derved mindske neuronal apoptose og forbedre neuronal overlevelse.

Klik for at tjekke, hvad cistanche bruges til

I AD forbedrer nikotin kognitiv svækkelse ved at øge proteinkinase B (også kaldet Akt) aktivitet og stimulere phosphoinositide 3-kinase/Akt-signalering, som regulerer indlærings- og hukommelsesprocesser. Nikotin kan også aktivere skjoldbruskkirtelreceptorens signalveje for at forbedre hukommelsessvækkelse forårsaget af hypothyroidisme. Hos raske individer forbedrer nikotin hukommelsessvækkelse forårsaget af søvnmangel ved at øge phosphoryleringen af ​​calmodulin-afhængig proteinkinase II, en essentiel regulator af celleproliferation og synaptisk plasticitet.

Ydermere kan nikotin forbedre hukommelsesfunktionen gennem dets virkning på kromatinmodifikation via hæmning af histon-deacetylaser, som forårsager transkriptionelle ændringer i hukommelsesrelaterede gener. Endelig har nikotinadministration vist sig at redde langsigtet potensering hos personer med søvnmangel, AD, kronisk stress og hypothyroidisme, primært ved at desensibilisere 7 nikotinacetylcholinreceptorer. For at konkludere, har nikotin adskillige kognitive fordele hos raske individer såvel som hos dem med kognitiv dysfunktion forbundet med forskellige sygdomme. Der er dog behov for yderligere forskning for at belyse effekten af ​​akut og kronisk nikotinbehandling på hukommelsesfunktionen.

1. Introduktion

Nikotin, eller 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl) pyridin, er et alkaloid, der findes i tobaksplanten (1,2). Nikotinbrug kan føre til adskillige helbredskomplikationer, herunder hjerte- og lungesygdomme, og øger risikoen for kræftforekomst (3) og modtageligheden for flere infektionssygdomme, herunder tuberkulose, lungebetændelse og seksuelt overførte sygdomme som klamydia (4). Men stigende beviser tyder på, at nikotin også har gavnlige sundhedseffekter, især med hensyn til kognitiv funktion. Nikotin virker som en agonist af nikotiniske kolinerge receptorer (nAChRs), som findes i både centralnervesystemet (CNS) og det perifere nervesystem (2,5,6). Hver nAChR omfatter fem eller underenheder (7). Der er ni potentielle underenheder og tre underenheder, og forskellige nAChR-receptorundertyper har forskellige sammensætninger af disse underenheder (8,9). De mest udbredte receptorundertyper til stede i den menneskelige hjerne er 4 2, 3 4 (heterogen) og 7 (homomer) (10).

3 4 nAChR er kendt for at mediere de kardiovaskulære virkninger af nikotin (11), mens den homomere 7 nAChR spekuleres i at være involveret i synaptisk transmission, såvel som i indlæring og sensorisk gating (12,13). Stimulering af nAChR'er i CNS med nikotin eller acetylcholin regulerer frigivelsen af ​​en række neurotransmittere, såsom dopamin, glutamat, serotonin, noradrenalin og -aminosmørsyre (14,15). Derfor kan ændringer i udtrykket eller funktionen af ​​nAChR'er, som et resultat af en sygdom, ændre frigivelsen af ​​andre neurotransmittere og dermed påvirke hjernens funktion. Det er almindeligt kendt, at langvarig eksponering for nikotin forårsager nAChR-desensibilisering (16), hvilket fører til hukommelsessvækkelse hos ellers raske personer (17). En sådan nikotin-induceret kognitiv dysfunktion er forbundet med flere mekanismer, herunder aktivering af phosphodiesterase-5 (PDE-5) signalvejen og hæmning af østrogenbiosyntese (18,19). Især stimulerer nikotin ekspressionen af ​​PDE-5 (19,20), som spiller en rolle i spaltningen af ​​cyklisk guanosinmonofosfat og cyklisk adenosinmonofosfat, der aktiverer nedstrøms signalveje, der bidrager til hukommelsessvækkelse (21-23).

Nikotin blokerer også østrogensyntase (aromatase) i hjernen, hvilket er vigtigt for østrogenbiosyntesen (18,24). Østrogen aktiverer østrogenreceptorer i hjernen, der fungerer som transkriptionsfaktorer og øger ekspressionen af ​​adskillige neurotransmittere (herunder glutamat, acetylcholin, serotonin og noradrenalin), og stimulerer dermed de neuronale kredsløb, der kræves til hukommelseskodning (25). Derfor kan ændringer i østrogenbiosyntesen på grund af nikotin (20,26) såvel som den nikotin-inducerede forhøjelse af PDE-5-niveauer føre til kognitiv svækkelse hos raske individer. I modsætning til disse skadelige virkninger af nikotin på kognitiv funktion, rapporterer nogle undersøgelser, at nikotin også har gavnlige effekter på hukommelse og læreprocesser. Således opsummerer denne gennemgang de potentielle fordele ved nikotin på kognition (fig. 1).

2. Fordele ved nikotin ved Alzheimers sygdom (AD)

AD er en neurodegenerativ sygdom, der primært rammer ældre voksne og forårsager demens (27). AD er karakteriseret ved aflejring af toksiske amyloid-(A)- og tau-proteiner i hjernen (28,29). Især har akkumulering af A vist sig at hæmme mitokondriefunktion, hvilket fører til øget dannelse af reaktive oxygenarter og stimulering af inflammatoriske processer (30). Faktisk har flere undersøgelser afsløret, at A-aflejring ændrer hjernens fysiologiske funktion og forårsager neuronal dysfunktion (31,32). Desværre er der stadig ingen kur mod AD, og ​​sygdommen styres i øjeblikket ved at bremse dens progression med administration af antioxidanter og lægemidler såsom kolinesterasehæmmere (33). Ifølge den kolinerge hypotese opstår det kognitive fald i AD fra mangler i central kolinerg neurotransmission på grund af tabet af acetylcholin (34). Derfor forbliver cholinesterasehæmmere (såsom donepezil og galantamin), som blokerer nedbrydningen af ​​acetylcholin, den første linje til at genoprette den centrale kolinerge funktion i AD.

Desuden er ændringer i ekspressionen og tætheden af ​​7 nAChR'er i hippocampus blevet observeret i AD og ser ud til at have størst indflydelse på kognitiv funktion (35). Sådanne 7 nAChR'er har også vist sig at være co-lokaliseret med plaques i AD (36). Derfor kan agonister af 7 nAChR'er, herunder nikotin, være nyttige til behandling af AD. Stimuleringen af ​​nAChR'er af nikotin påvirker sandsynligvis også nedstrøms signalmolekyler, herunder proteinkinaser, som er vigtige regulatorer af synaptisk plasticitet og hukommelse (37). Især proteinkinase B (også kaldet Akt) er et centralt molekyle i phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt signalvejen, som spiller en afgørende rolle i de regulerende funktioner af neuroner i CNS, herunder neuronal overlevelse ( 38-42), og indlæring og hukommelseskodning (38,43,44).

Derfor antages det, at stimuleringen af ​​nAChR'er med nikotin eller dets analoger aktiverer PI3K/Akt-signalvejen, som igen regulerer indlærings- og hukommelsesprocesser (42,45). Faktisk blev akut og kronisk administration af nikotin rapporteret at forbedre kognitiv svækkelse hos patienter med AD (46-48). Desuden blev akut nikotinadministration under elektroencefalografi (EEG) udført hos patienter med AD, som fik kolinesterasehæmmere, fundet at flytte EEG-aflæsningerne mod normale niveauer (49). Således kan nikotinadministration have en gavnlig effekt på det kognitive fald, der observeres ved AD.

3. Fordele ved nikotin ved Parkinsons sygdom (PD)

PD er den næsthyppigste neurodegenerative lidelse efter AD, der rammer ældre personer (50). Selvom den nøjagtige årsag til PD stadig ikke er fuldt ud forstået, involverer dens patogenese tab eller degeneration af de dopaminerge neuroner (dopaminproducerende neuroner) i substantia nigra i mellemhjernen (51). Dette tab af dopaminerge neuroner forårsager svækkelse af motorisk kontrol, rysten, stivhed og bradykinesi og kognitiv svækkelse (52,53). Undersøgelser i dyremodeller af PD har afsløret, at nikotin kan beskytte hjerneceller mod skade (54,55). Rygning cigaretter er også rapporteret at reducere risikoen for PD-forekomst (53), og nikotin kan hjælpe med at forbedre nogle symptomer på PD, såsom dyskinesi og hukommelsessvækkelse (55).

Faktisk er de neurobeskyttende virkninger af nikotin i PD blevet undersøgt in vitro og in vivo og antages primært at skyldes dets pro-overlevelsesvirkninger på dopaminerge neuroner (56). Ud over at aktivere pro-survival signalveje i hjernen, såsom den førnævnte PI3K/Akt pathway, kan nikotin også bremse progressionen af ​​PD ved at hæmme Sirtuin 6 (SIRT6), en NAD plus -afhængig klasse III diacetyl-lase (57) ). Denne undertrykkelse af SIRT6 viste sig at reducere apoptose og øge neuronoverlevelsen (57). Konsekvent rapporterede flere undersøgelser, at overekspression af SIRT6 hæmmer kontekstuel frygthukommelsesdannelse (58,59). På trods af dette fandt en anden undersøgelse, at tab af SIRT6 i hjernen også forårsager hukommelsessvækkelse (60). Derfor kræver nedstrømsvirkningerne af nikotin på SIRT6 i PD yderligere undersøgelse.

4. Fordele ved nikotin på hukommelsesprocesser hos patienter med skjoldbruskkirtelsygdom

Undersøgelser har afsløret, at skjoldbruskkirtelhormoner (61), herunder thyroxin (T4) og triiodothyronin (T3), regulerer hjernens udvikling, neurogenese, synaptogenese og myelinisering (62,63). T3 og T4 syntetiseres i thymus (64,65), frigives til blodbanen og udøver til sidst deres virkninger ved at binde sig til en nuklear receptor kaldet thyreoideahormonreceptoren (TR), som er til stede i to forskellige isoformer, og ( 66). Ekspressionsniveauerne af disse isoformer er forskellige mellem væv: 1-receptoren udtrykkes primært i hjertet og skeletmusklen (67), mens 1 hovedsageligt udtrykkes i leveren, nyren og hjernen (68). TR'er udtrykkes også rigeligt i hippocampus, som er en del af hjernen, der er ansvarlig for hukommelsesdannelse (63). Ved sygdomme som hyperthyroidisme, hypothyroidisme og kretinisme, hvor unormale thyreoideahormonniveauer er til stede (69,70), kan hippocampus funktion derfor blive påvirket, hvilket resulterer i kognitiv svækkelse (71).

Faktisk har neuroimaging undersøgelser vist, at strukturen og funktionen af ​​hippocampus er ændret hos patienter med hypothyroidisme (72-74). Det er værd at bemærke, at akut nikotinadministration er blevet rapporteret at aktivere TR'er (især TR i hjernen) og kan således forbedre indlærings- og hukommelsesprocesser hos visse individer (66). Desuden påvirkede TR-knockout hos mus ikke hukommelsesfunktionen efter nikotinadministration, hvilket bekræfter TR's rolle i hukommelsesprocesser (75). Derudover blev hukommelsessvækkelse forårsaget af hypothyroidisme afsløret at blive forbedret af nikotin via moduleringen af ​​calcineurin, som regulerer funktionen af ​​calmodulin-afhængig proteinkinase II (CaMKII) for at forbedre synaptisk plasticitet (76). De præcise underliggende mekanismer for nikotinadministration til forbedring af kognitive svækkelser hos patienter med skjoldbruskkirtelsygdomme kræver imidlertid yderligere undersøgelse.

5. Effekter af nikotin på kognitiv funktion hos raske individer

Der er stigende beviser for, at nikotinadministration kan forbedre hukommelsen hos ellers raske individer. For eksempel afslørede forskning, at søvnmangel forårsager hukommelsessvækkelse ved at nedregulere phosphoryleringen af ​​CaMKII, som er en vigtig regulator af celleproliferation og synaptisk plasticitet (77-79). CaMKII blev tidligere fundet at regulere ekspressionen af ​​glutamatreceptorunderenhed-1 og dens handel til den synaptiske overflade, hvilket er nødvendigt for normal hjernefunktion og hukommelsesdannelse (80). Konsekvent viste akut nikotinadministration at forbedre hukommelsessvækkelser forårsaget af søvnmangel ved at øge phosphoryleringen af ​​CaMKII (81). Derfor kan nikotin forbedre hukommelsessvækkelser forårsaget af mangel på søvn hos ellers raske personer.

6. Nikotin-inducerede kromatin-modifikationer kan forbedre hukommelse og indlæring

Nogle undersøgelser har vist, at nikotin påvirker kromatin i cellekernen (82-84). Chromatin er sammensat af fire underenheder, kaldet histoner, som kan modificeres via acetylering, methylering eller phosphorylering (85), og derved regulere gentranskription (86,87). Især spiller histonacetyltransferaser og histondeacetylaser (HDAC'er) væsentlige roller i kromatinmodifikationerne involveret i forskellige cellulære funktioner, herunder hukommelse og synaptisk plasticitet (88,89). For eksempel kan hæmning af HDAC'er øge ekspressionen af ​​nøglegener involveret i hukommelsesprocesser, som er reguleret af cAMP-responselement-bindende protein (CREB) -CREB-bindende protein transkriptionskompleks (89).

Især HDAC4 har vist sig at være afgørende for indlærings- og hukommelsesprocesser (89,90). Da cigaretrygning er blevet rapporteret at modulere reguleringen af ​​kromatin ved at ændre funktionaliteten af ​​HDAC'er, såsom HDAC6, i lungerne (83), kan det også have en lignende effekt i CNS. Det er faktisk blevet afsløret, at nikotin kan hæmme HDAC'er i hjernen og dermed forbedre hukommelsesfunktionen (84). Der kræves dog yderligere undersøgelse for at undersøge effekten af ​​nikotin på kognitiv funktion gennem kromatinmodulation.

7. Elektrofysiologiske effekter af nikotin: Styrkelse af synapser

Neuronerne i hjernen forbinder hinanden for at danne netværk, som er organiseret efter funktion (91). Derfor tillader forståelsen af ​​disse forbindelser, at visse områder stimuleres og registreres for at overvåge neurotransmitterfrigivelse og receptorrespons i bestemte områder af hjernen. Langsigtet potentiering (LTP) bruges til at måle synaptisk plasticitet og kan give en cellulær model for indlæring og hukommelseskodning. For eksempel blev en stigning i niveauet af glutamat frigivet fra de præsynaptiske til de postsynaptiske neuroner fundet at øge det excitatoriske postsynaptiske potentiale i hippocampus under rumlige læringsopgaver (92). Tidligere har undersøgelser rapporteret, at akut nikotineksponering redder LTP hos personer med søvnmangel (81).

Derudover er kronisk administration af nikotin blevet afsløret at forbedre LTP i AD, kronisk stress-modeller og hypothyroidisme-modeller (74,93,94). Der er også stigende bevis for, at genoprettelse af LTP på grund af nikotineksponering er relateret til normaliseringen af ​​phosphoryleringen af ​​essentielle kinaser, såsom CREB og CaMKIV (48,78,95). Derfor kan nikotinadministration styrke synapser mellem to neuroner, hvilket fører til forbedret hukommelse hos både raske individer og dem med sygdomme som AD eller hypothyroidisme.

8. Konklusioner

Resultaterne rapporteret i undersøgelserne inkluderet i denne oversigtsartikel indikerer, at nikotin kan stimulere hukommelsesfunktionen. Derfor, selvom nikotin ligner andre psykoaktive stoffer, idet det kan fremkalde afhængighed eller misbrug, har det også visse gavnlige virkninger, herunder at forbedre kognitiv funktion hos raske individer og genoprette hukommelsesfunktionen hos patienter med sygdomme, såsom AD, PD, og hypothyroidisme.

Cistanche neurobeskyttende effekt

Cistanche er et planteekstrakt kendt for dets neurobeskyttende egenskaber, og dets virkningsmekanisme menes at involvere antioxidant-, anti-inflammatoriske og antiapoptotiske virkninger. Der er flere relevante tests og anvendelsessager relateret til de neurobeskyttende virkninger af Cistanche, som omfatter:

1. In vitro undersøgelser: In vitro undersøgelser har vist, at Cistanche ekstrakt beskytter neuroner mod stress-induceret skade ved at reducere oxidativ stress og inflammation.

2. Dyreforsøg: Dyreforsøg har vist, at Cistanche kan beskytte mod neuronal skade forårsaget af cerebral iskæmi, traumatisk hjerneskade og neurotoksin eksponering.

3. Humane undersøgelser: Der er begrænset klinisk evidens for de neurobeskyttende virkninger af Cistanche hos mennesker, men nogle undersøgelser har antydet, at det kan forbedre kognitiv funktion og reducere aldersrelateret nedgang i hukommelsen.

Referencer

1 Benowitz NL, Hukkanen J og Jacob P III: Nikotinkemi, metabolisme, kinetik og biomarkører. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009. doi 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y og Leslie FM: Fordeling af alpha7 nikotinisk acetylcholin receptor underenhed mRNA i den udviklende mus. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P og Garg A: Skadelige virkninger af nikotin. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR og Scott DA: Tobaksbrug øger modtageligheden for bakteriel infektion. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Nikotinisk acetylcholinreceptor og det strukturelle grundlag for neuromuskulær transmission: Indsigt fra Torpedo postsynaptiske membraner. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Nikotiniske acetylcholinreceptorer i autonome ganglier. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M og Clementi F: Nikotiniske acetylcholinreceptorer i hjernen: Native undertyper og deres relevans. Trends Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: Neuronal nikotinacetylcholinreceptorstruktur og funktion og respons på nikotin. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ og McIntosh JM: Nikotiniske acetylcholin-receptorer ved neuropatisk og inflammatorisk smerte. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W og Toll L: Nye 3 4 nikotiniske acetylcholin-receptorselektive ligander. Opdagelse, struktur-aktivitetsundersøgelser og farmakologisk evaluering. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC og Sapru HN: Kardiovaskulære reaktioner på mikroinjektioner af nikotin i den kaudale ventrolaterale medulla af rotten. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J og Gordon J: AR-R17779, og alpha7 nikotinagonist, forbedrer indlæring og hukommelse hos rotter. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR og Groppi VE: Den selektive alpha7 nikotiniske acetylcholinreceptoragonist PNU-282987 [N-[(3R)-1-Azabicyclo][2.2.2.2. oct-3-yl]-4-chlorbenzamid hydrochloride] øger GABAergisk synaptisk aktivitet i hjerneskiver og genopretter auditive gating deficit hos bedøvede rotter. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: Farmakologi af nikotin: Afhængighed, ryge-induceret sygdom og terapeutiske midler. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS og Markou A: Neuronale mekanismer, der ligger til grund for udviklingen af ​​nikotinafhængighed: Implikationer for nye behandlinger for rygestop. Addict Sci Clin Practice 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS og Brunzell DH: Det er ikke 'enten/eller': Aktivering og desensibilisering af nikotiniske acetylcholin-receptorer bidrager begge til adfærd relateret til nikotinafhængighed og humør. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L og Xiao Z: Nikotin hæmmer hukommelse CTL-programmering. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Hjernevirkninger af nikotin og afledte forbindelser. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R og Shukla N: Sildenafil hæmmer opreguleringen af ​​phospho-di-esterase type 5 fremkaldt med nikotin og tumornekrosefaktor-alfa i kavernosale vaskulære glatte muskelceller: Mediation ved superoxid. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Kognitive ændringer efter overgangsalderen: Påvirkning af østrogen. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek-Łopacińska K og Strosznajder JB: Cyklisk GMP-metabolisme og dets rolle i hjernens fysiologi. J Physiol Pharmacol 56 (Suppl 2): ​​S15-S34, 2005.

22. Cui Q og So KF: Inddragelse af cAMP i neuronal overlevelse og aksonal regenerering. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK og Garcia-Osta A: Phosphodiesterase-5-hæmmere: Virkning på signalvejene for neuroinflammation, neurodegeneration og kognition. Mediators Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L og Fowler JS: Nikotin blokerer hjerneøstrogensyntase (aromatase): In vivo positronemissionstomografiundersøgelser hos hunbavianer. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L og Foster TC: Østrogenreceptorer, hippocampus og hukommelse. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Østradiol og kognitiv funktion: Fortid, nutid og fremtid. Horm Behav 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J og Wang S: Alzheimers sygdom: Diagnose og behandling på tværs af spektret af sygdommens sværhedsgrad. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP og LeVine H III: Alzheimers sygdom og amyloid-beta-peptidet. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C og Busciglio J: Forskellige konformationer af amyloid beta inducerer neurotoksicitet ved forskellige mekanismer i humane corticale neuroner. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T og Eder C: Amyloid-induceret reaktive oxygenarter produktion og priming reguleres differentielt af ionkanaler i mikroglia. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ og Mucke L: Amyloid-beta-induceret neuronal dysfunktion i Alzheimers sygdom: Fra synapser mod neurale netværk. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Er amyloid skadeligt for hjernen? Indsigt fra menneskelige billeddannelsesstudier. Brain 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K og Garcia-Alcocer G: Terapier til forebyggelse og behandling af Alzheimers sygdom. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Cholinesterasehæmmere til behandling af Alzheimers sygdom: At komme videre og blive ved. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q og Yakel JL: Effekten af ​​7 nikotinreceptoraktivering på glutamatergisk transmission i hippocampus. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA og Sattelle DB: Nikotinisk acetylcholin-receptorsignalering: Roller i Alzheimers sygdom og amyloid neurobeskyttelse. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP og Mizuno K: Proteinkinasernes roller i indlæring og hukommelse. Lær Mem 20: 540-552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ og Wandosell F: Specifikke roller af Akt-isoformer i apoptose og aksonvækstregulering i neuroner. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ og Reichardt LF: Neurotrofiner: Roller i neuronal udvikling og funktion. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F, og Garrido JJ: Neuronale og gliale purinerge receptorer fungerer i neuronudvikling og hjernesygdom. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR og Greenberg ME: Transkriptionsafhængig og -uafhængig kontrol af neuronal overlevelse ved PI3K-Akt-signalvejen. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H og Zhang L: PI3K/Akt-signalvej involveret i den kognitive svækkelse forårsaget af kronisk cerebral hypoperfusion hos rotter. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S og Davis S: Signaleringsmekanismer medieret af phosphoinositide 3-kinase/Akt-kaskaden i synaptisk plasticitet og hukommelse hos rotter. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A og Zhong Y: PI3-kinasesignalering er involveret i A beta-induceret hukommelsestab i Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et al: Direkte farmakologisk Akt-aktivering redder Alzheimers sygdom som hukommelsessvækkelser og afvigende synaptisk plasticitet. Neuropharmacology 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D og Levin ED: Nikotinbehandling af mild kognitiv svækkelse: Et 6-måneders dobbeltblindt klinisk pilotforsøg . Neurology 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S og Gjedde A: Molekylær indsigt i hukommelsesfremmende metabolitter af nikotin i hjernen: En systematisk gennemgang. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM og Alkadhi KA: Kronisk nikotin genopretter normale A-niveauer og forhindrer korttidshukommelse og E-LTP svækkelse i en rottemodel for Alzheimers sygdom. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C og Ilivitsky V: Akut nikotinadministration ved Alzheimers sygdom: En eksplorativ EEG-undersøgelse. Neuropsychobiology 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K og Brooks DW: Overvinde forhindringer i Parkinsons sygdom. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D og MacPhee G: Patient og plejers opfattelse af håndteringen af ​​Parkinsons sygdom efter operation. Alder Aldring 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T og Ishii T: Selektivt tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra pars compacta efter systemisk administration af MPTP letter ekstinktionslæring. Life Sci 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S og Gao X: Nikotin fra cigaretrygning og diæt og Parkinsons sygdom: En gennemgang. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F og Wong AHC: Den neurobeskyttende effekt af nikotin i Parkinsons sygdomsmodeller er forbundet med inhibering af PARP-1 og caspase -3 spaltning. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K og Tanner CM: Nikotin og Parkinsons sygdom: Implikationer for terapi. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A og Moran VE: Gavnlige virkninger af nikotin, cotinin og dets metabolitter som potentielle midler til Parkinsons sygdom. Front Aging Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C og Libert S: Nikotin fremmer neuronoverlevelse og beskytter delvist mod Parkinsons sygdom ved at undertrykke SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS og Kaang BK: Forhøjet kontekstuel frygthukommelse ved SIRT6-udtømning i excitatoriske neuroner i musens forhjerne. Mol Brain 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL og Hou YN: Overekspression af SIRT6 i hippocampus CA1 hæmmer dannelsen af ​​langsigtet kontekstuel frygthukommelse . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A og Toiber D: Neuroprotektive funktioner for histon-deacetylase SIRT6. Cell Rep 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F og Dumont J: Kapitel 2 Thyreoideahormonsyntese og sekretion. I: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (red.). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK285550/. Tilgået 2. september 2015.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J og Morte B: Skjoldbruskkirtelhormonvirkning i den voksne hjerne: Genekspressionsprofilering af virkningerne af enkelt- og multiple doser af triiodo-L -thyronin i rottestriatum. Endocrinology 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA og Vaidya VA: Skjoldbruskkirtelhormon regulerer hippocampus neurogenese i den voksne rottehjerne. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C og Lechan RM: Central regulering af hypo-thalamus-hypofyse-skjoldbruskkirtlens akse under fysiologiske og patofysiologiske forhold. Endocr Rev 35: 159-194, 2014.

65. Mariotti S og Beck-Peccoz P: Fysiologi af det hypothalamus-hypofyse-skjoldbruskkirtelsystem. I: Endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al (red.). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Tilgået 14. august 2016.

66. Cheng SY: Flere mekanismer til regulering af den transkriptionelle aktivitet af thyreoideahormonreceptorer. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC og Young WS III: Rumlig og tidsmæssig ekspression af alfa- og beta-thyreoideahormonreceptor-mRNA'er, herunder beta 2-undertypen, i det udviklende pattedyrs nervesystem. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Kloning og karakterisering af to nye thyreoideahormonreceptor beta-isoformer. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Mekanismer for thyroidhormonvirkning. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: Fysiologisk og molekylært grundlag for thyreoideahormonvirkning. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM og WuTN: Forringet indlærings- og hukommelsesydelse i en subklinisk hypothyroidisme-rottemodel induceret af hemi-thyroid elektrokauterisering. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM og Gibney J: Hippocampus volumen er nedsat hos voksne med hypothyroidisme. Thyroid 24: 433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR og Khushu S: Hippocampale neurometaboliske ændringer i hypothyroidisme: En in vivo (1) H magnetisk resonansspektroskopiundersøgelse før og efter thyroxinbehandling. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ og Alkadhi KA: Nikotin reverserer voksendebuterende hypothyroidisme-induceret svækkelse af indlæring og hukommelse: Adfærds- og elektrofysiologiske undersøgelser. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA og Gould TJ: Thyroid receptor involvering i virkningerne af akut nikotin på hippocampus-afhængig hukommelse. Neuropharmacology 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM og Alkadhi KA: Molekylære undersøgelser af den beskyttende effekt af nikotin i voksendebuterende hypothyroidisme-induceret svækkelse af langsigtet potensering. Hippocampus 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P og Lisman J: CaMKII-kontrol af rygsøjlens størrelse og synaptiske styrke: Fosforyleringstilstandes rolle og ikke-enzymatisk virkning. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ og Alkadhi KA: Kronisk psykosocial stress-induceret svækkelse af hippocampus LTP: Mulig rolle for BDNF. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L og Long C: Citalopram forhindrer søvnmangel-induceret reduktion i CaMKII-CREB-BDNF-signalering i musens præfrontale cortex. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP og Wang JQ: Fosforylering og regulering af glutamatreceptorer ved CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS og Alkadhi KA: Akut nikotinbehandling forhindrer REM-søvnmangel-induceret indlærings- og hukommelsessvækkelse hos rotter. Hippocampus 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Kromatinmodifikationer ved methylering og ubiquitinering: Implikationer i reguleringen af ​​genekspression. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W og Rahman I: Cigaretrøg ændrer kromatin-remodellering og inducerer proinflammatoriske gener i rottelunger. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenetik af nikotin: Endnu et søm i hosten. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Kromatinmodifikationer og deres funktion. Celle 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K og Poirier MG: Histonkernefosforylering regulerer DNA-tilgængelighed. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N og Parvin JD: Fosforylering af histon H2A hæmmer transkription på kromatinskabeloner. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G og Trouche D: Regulering af histonacetyltransferaser og deacetylaser. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T og Wood MA: Histon-deacetylaseinhibitorer forbedrer hukommelsen og synaptisk plasticitet via CREB: CBP-afhængig transkriptionel aktivering. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN og Monteggia LM: En væsentlig rolle for histondeacetylase 4 i synaptisk plasticitet og hukommelsesdannelse. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M, og Wennekers T: Tænkning i kredsløb: Mod neurobiologisk forklaring i kognitiv neurovidenskab. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L og Bliss TV: Langsigtet potensering og glutamatfrigivelse i dentate gyrus: Links til rumlig læring. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH og Alkadhi KA: Nikotin forhindrer stress-induceret forbedring af langvarig depression i hippocampus-området CA1: Elektrofysiologiske og molekylære undersøgelser. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Kronisk stress og Alzheimers sygdomslignende patogenese i en rottemodel: Forebyggelse af nikotin. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH og Alkadhi KA: Kronisk nikotinbehandling reverserer hypothyroidisme-induceret svækkelse af L-LTP-induktionsfasen: CREBs kritiske rolle. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Institut for Farmakologi og Toksikologi, College of Pharmacy, Qassim University, Buraydah 52571, Qassim, Kongeriget Saudi-Arabien