Molekylære funktioner af ceruloplasmin i metabolisk sygdomspatologi del 2

Fe er meget vigtigt for en række funktioner i kroppen, herunder DNA-syntese, genekspression og syntesen af ​​hæmoglobin og forskellige enzymer. Et stigende antal undersøgelser har fundet ud af, at Fe-metabolismeforstyrrelser fører til insulinresistens og fedme.57,58

Der er en uadskillelig forbindelse mellem genekspression og hukommelse. Undersøgelser har vist, at vores gener kan påvirke vores intelligens og hukommelse. Derudover kan vores adfærd og livsstil også påvirke genekspression og derved påvirke vores hukommelsesevne.

For det første er gener grundlaget for menneskelig intelligens og hukommelse. Undersøgelser har vist, at nogle gener påvirker hukommelsesdannelse, lagring og genfinding. For eksempel koder nogle gener for proteiner, der hjælper nerveceller med at forbinde og lagre information. Andre gener påvirker synaptisk plasticitet, som er neurale kredsløbs evne til at ændre sig. Ekspressionsniveauet og variationen af ​​disse gener påvirker direkte vores intelligens og hukommelse.

For det andet kan vores adfærd og livsstil også påvirke genekspression og påvirke vores intelligens og hukommelse. For eksempel kan livsstilsvaner som motion, kost og søvn påvirke genekspression. Motion kan ikke kun øge den fysiske sundhed, men også forbedre den kognitive evne. Ingredienser som antioxidanter, vitaminer og mineraler i kosten kan fremme hjernens sundhed og derved forbedre hukommelsen. Tilstrækkelig søvn kan hjælpe hjernen med at rydde affald og bevare sundheden.

Derudover kan mental tilstand også påvirke hukommelsen. Undersøgelser har vist, at negative mentale tilstande som stress, depression og angst kan skade hjernens funktion og derved påvirke hukommelsen. Derfor er styring af følelser og opretholdelse af en positiv holdning nøglerne til at fremme hukommelse og intelligens.

Sammenfattende kan vores gener, livsstil og mentale tilstande alle påvirke vores intelligens og hukommelsesevner. En positiv livsstil og mentalitet samt videnskabelig genhåndtering kan hjælpe os med at opnå bedre hukommelse og intelligens. Dette viser, at vi er nødt til at forbedre vores hukommelse, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi den har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidative og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte sundheden i hjernen. nervesystemet. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme vækst og reparation af nerveceller og derved forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringsevnen og tænkehastigheden og kan også forhindre forekomsten af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på kender måder at forbedre hjernens funktion

Fe i kosten er domineret af Fe3+, som reduceres til Fe2+ af duodenalt cytokrom B (DcytB) på den øverste membran af tarmepitelceller og derefter transporteres af divalent metaltransporter-1 (DMT1) gennem tarmepitelceller og af TF til leveren gennem portalvein cirkulation.59,60

Efter indtrængen i leveren bruges Fe til at syntetisere Fe-holdige proteiner, og resten er oxideret.61 Som ferrooxidase spiller CP en vigtig rolle i reguleringen af ​​Fe-balancen in vivo.

Den transmembrane transport af Fe in vivo kræver en specifik proteinbærer, ferroportin (Fpn). CP-ferroportin-systemet er den vigtigste output-vej for intracellulær Fe.62 Selvom mange proteiner er involveret i absorptionen af ​​Fe, er det eneste bekræftede output-system af Fe i cellen CP-Fpn-systemet.63 CP i plasma oxiderer Fe{{4 }} toFe3+, som kunne binde til Fpn og derefter transportere det til målceller.

Efter endocytose metaboliseres eller opbevares Fe.62 Leveren er det første organ, der modtager Fe fra tarmen, og det er også et vigtigt målorgan for Fe-toksicitet. Fe-farvning hos patienter med levercancer viser, at for meget Fe aflejres i ikke-tumorvæv,64 og ekspressionen af ​​CP i ikke-tumorvæv er signifikant højere end i tumorvæv.

Fe-aflejring forekommer i 60-95% af epitelparenkymceller i leveren. Histologi viser, at Fe-aflejringen falder fra portalvenen til det lobulære centrum, og ekspressionen af ​​CP falder også gradvist.

Dette indikerer, at den høje ekspression af CP i Fe-aflejring er relateret til involvering af CP i jernoxidation.64 Derudover er Culevels hos individer med CP-mangelfulde gener og aceruloplasminæmi normale eller nedsatte, men Fe-metabolismen er alvorligt dysfunktionel, og brugen af Fe-chelaterende midler kunne spille en terapeutisk rolle.65 Disse resultater viser CP's uundværlige rolle i processen med Fe-transport.

Antioxidant aktiviteter

Antioxidantmekanismen for plasma CP er aktiviteten af ​​ferrooxidase, kobberoxidase og glutathionperoxidase og dets evne til at fjerne ROS. CP er en vigtig antioxidant, der kan omdanne divalent Fe til mindre giftig trivalent Fe uden at frigive ROS.

Samtidig kan CP yderligere udnytte antioxidanteffekten, reducere metaltoksicitet in vivo og undgå vævsskade og dysfunktion i kroppen.66,67 Allerede i 1982 fandt Goldstein et al68 ud af, at normale koncentrationer af CPin-serum kan hæmme reduktionen af n-ferritin C reguleret af xanthinoxidase, som svarer til den rensende virkning af superoxiddismutase (SOD) på O2-.

Generelt kan Fenton-reaktionen forekomme med Fe2+ i H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), men når CP eksisterer, kan Fe2+ blive oxideret til Fe3+ gennem dets Fe-oxidaseaktivitet, så Fenton-reaktionen kan elimineres, og antioxidanteffekten kan realiseres.69

Sammenlignet med SOD's fjernende virkning på frie radikaler er effekten af ​​CP svag, men den er relativt konstant; selv i tilfælde af denaturering af proteinet, opretholder det stadig virkningen af ​​at fjerne frie radikaler.

Dette fænomen kan være resultatet af en direkte kemisk reaktion mellem CP og O2-. Både aktivt CP og denatureret CP kan binde til Cu2+ i blod og vævsvæske, hæmme lipidperoxid signifikant og effektivt modvirke erytrocythydrolyse induceret af Cu2+.70 Derudover kan CP fremme dannelsen af ​​s- nitrosoglutathion (GSO).

Når det tilsættes til dyrkede monocytter, kan CP fremme ekspressionen af ​​inducerbar nitrogenoxid (NO) syntase. Fysiologisk kan NO reagere med hydroxylradikaler (-OH) for at danne salpetersyrling (HONO) og reducere skaden af ​​hydroxylradikaler på vævet.71 Paradis et al72 mente, at denne indirekte virkning kan give cellulær beskyttelse ved at beskytte mercaptan mod irreversibel oxidation.

CP genvarianter

CP-genvarianter blev fundet og diskuteret i flere nyere undersøgelser. Genmutationer i CP kan forstyrre udtrykket af CP.

Dette protein genereret af mutant genekspression kan nedbrydes umiddelbart efter frigivelse fra ER og kan også forblive i ER med abnorm struktur, men mangler normale fysiologiske funktioner, såsom manglende evne til at binde kobberatomer, mangel på oxidase osv.73-75 Til dato 172 tilfælde af CP-genvarianter er blevet rapporteret på verdensplan, og 56 blev betragtet som patogene; de fleste tilfælde forekom i Japan uden typiske kliniske symptomer såsom neurologisk involvering og hepatisk jernbelastning.76

På samme tid kan heterozygote patienter med samme mutation være symptomatiske eller ikke, hvilket indikerer ufuldstændig penetrering af CP-genet, og at miljømæssige og andre genetiske faktorer kan påvirke CP-funktioner.

Corradini et al77 fandt, at CP-genvarianter kan være årsagen til methæmoglobinæmi og jernoverskud hos patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom, men Pelucchi et al78 fandt, at varianter kan have forskellige virkninger under andre kliniske tilstande.

CP i metabolisk sygdom

Forholdet til type 2-diabetes

Diabetes er en almindelig metabolisk sygdom karakteriseret ved forhøjede blodsukkerniveauer. Patienter har ofte kulhydrat-, fedt- og proteinstofskifteforstyrrelser på grund af insulinmangel eller (og) insulinresistens.79 Diabetes er også en global pandemi. Ifølge de 2017 kinesiske retningslinjer for forebyggelse og behandling af type 2-diabetes steg forekomsten af ​​diabetes i Kina fra 0,67 i 1980 til 10,4 i 2013.80

Aberrante ændringer i CP ses hos patienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM), og resultaterne er inkonsistente. Chacko et al81 fandt, at serum-CP-niveauer er forhøjede hos patienter med T2DM, og CP-niveauer hos patienter med komplikationer er højere end hos patienter uden komplikationer. Samtidig viste Sarkar et al82 i en lignende population, at plasma CP og proteinthioler er signifikant reduceret, men niveauet af Cu2+ er unormalt forhøjet.

Disse undersøgelser viser alle en sammenhæng mellem CP og diabetes:83,84 diabetes er forbundet med abnormiteter i inflammation, oxidation og sporstoffer, og CP er involveret i disse abnormiteter.

Allerede i slutningen af ​​det 20. århundrede foreslog Pickup og Crook, at selvom det medfødte immunsystem kommer sig hurtigt efter den akutte stimulus, fremmer aktivering af det medfødte immunsystem, stimuleret af levemiljøet med langvarig hyperglykæmi, insulinresistens, fedme, diabetes, og dens komplikationer i stedet.85

Siden da har mange kliniske undersøgelser vist, at diabetes ofte er ledsaget af forhøjede koncentrationer af en række inflammatoriske faktorer. Et stort antal kliniske epidemiologiske undersøgelser bekræftede yderligere, at en række inflammatoriske faktorer kan forudsige forekomsten af ​​diabetes. Inflammation virker hovedsageligt på strukturen og funktionen af ​​endotelceller og ø B-celler og signaltransduktion af insulinreceptorer, som påvirker glukosemetabolismen og i sidste ende fører til diabetes.86–88 Antiinflammatorisk behandling har vist sig at hæmme udviklingen af ​​diabetes. 89-91

CP er et akut-fase-reaktivt protein; dets koncentration i plasma øges to-tre gange under infektion eller skade. CP spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​medfødte og specifikke immunresponser, som er hovedkomponenterne i det aktive immunsystem og afspejler den immun-inflammatoriske tilstand i menneskekroppen.

Det menes, at CP er en anti-inflammatorisk faktor, der hæmmer produktionen af ​​skadelige stoffer under inflammation.92 Derfor kan CP som en inflammatorisk faktor give nye diagnostiske og terapeutiske effekter for diabetes, men der er behov for mere forskning.Oxidativt stress er en vigtig faktor i forekomst og udvikling af T2DM.93 I en fysiologisk tilstand har den menneskelige krop antioxidantforsvarssystemer, der kan fjerne oxidationsproduktion, såsom ROS og reaktive nitrogenarter (RNS).

Med disse systemer vil oxidationsproduktion balancere produktion og clearance. Oxidativ stress refererer til en forstyrrelse i den balance, der beskadiger væv og biologiske makromolekyler såsom proteiner og nukleinsyrer.94 Oxidativ stress kan føre til skade på ø B-cellefunktion og perifer insulinresistens, induceret diabetes og endda føre til alvorlige komplikationer såsom diabetisk neuropati, 95 diabetisk retinopati,96 og diabetisk kardiovaskulær sygdom.97 Eksperimenter in vitro viste, at den ikke-enzymatiske glykeringsreaktion i hyperglykæmifragmenter deaktiverer CP, og frigivelsen af ​​Cu2+ deltager i Fenton-reaktionen for at producere ROS.

Samtidig kan ROS deaktivere CP igen for at danne en ond cirkel.98 Shukla et al.99 foreslog, at ubundet Cuinducerer overdreven ROS-produktion gennem Haber-Weiss-reaktionen og Fenton-reaktionen i aortavævene i diabetiske kaninmodeller; dette fænomen blev ikke fundet i ikke-diabetiske kaninmodeller.

Sarkar et al82 og Jeppuet al100 fandt, at niveauet af serum-CP er omvendt proportionalt med fastende blodsukker hos patienter med T2DM. Dette kan tyde på, at øget oxidativt stress i tilfælde af hyperglykæmi fører til øget tilgængelighed af overgangsmetaller såsom Cu frigivet fra lagersteder, som er mere tilbøjelige til at deltage i Fenton og Haber-Weiss reaktionerne for at generere ROS.82,100,101

I de senere år har det vist sig, at sporstoffer (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) er relateret til glukosemetabolisme. Sporstoffer spiller en vigtig rolle i syntese, udskillelse, opbevaring, aktivitet af insulin og energimetabolisme .102 CP er hovedsageligt involveret i metabolismen af ​​Cu og Fe. Mange undersøgelser tyder på, at personer med T2DM har forhøjede niveauer af Cu og Fe.82,101,103 Redoxeffekten af ​​Cu og Fe er involveret i produktionen af ​​ROS, som er en af ​​årsagerne til diabetes.93

Udover redoxeffekten kan Cu også påvirke virkningen af ​​zink(Zn). Fordi Zn og Cu er et par antagonistiske sporelementer, konkurrerer de om det samme bærerprotein, metallothionein, under intestinal absorption. Når niveauet af Cu stiger, vil det påvirke optagelsen af ​​Zn, hvilket vil føre til et stort tab af Zn i kroppen; reduktionen af ​​Zn vil fremme forekomsten af ​​diabetes.46,104Desuden er Cu og nogle Cu-enzymer involveret i syntesen af ​​et specifikt protein på overfladen af ​​pancreatislet B-celler, GIUT2, som fremmer insulinproduktionen.

Når kroppen har alvorlig mangel på Cu, er syntesen af ​​GIUT2-protein utilstrækkelig, hvilket påvirker produktionen af ​​insulin. Udskillelsen af ​​insulin reguleres også af centralnervesystemet. Cu spiller en vigtig rolle i at opretholde centralsystemets funktionelle stabilitet, og dens mangel kan påvirke nervetransmission og reducere insulinsekretion og dermed forårsage eller forværre diabetes.102

Lee et al og andre undersøgelser fandt også, at når Cu2+ kombineres med humant amylin (HA), kan denne kombination stabilisere den ikke-toksiske konformation af HA og blokere polymeriseringen og apoptose af celler, hvilket tyder på, at komplekset af Cu{{1 }} og HA kan beskytte ø-celler.105Et stigende antal undersøgelser har vist, at Fe-overbelastning kan øge risikoen for diabetes.

Fe-aflejring i leveren fører til oxidativ stressforstyrrelse, øger apoptose, nedsætter ekspressionen af ​​IRS2 og GIUT2 i leveren, forårsager insulinresistens og fører til sidst til unormal glukosemetabolisme.106 Desuden er Fe involveret i syntesen af ​​hæmoglobin in vivo, og Fe-mangel kan inducere anoksi i bugspytkirtelvæv, hvilket kan påvirke syntesen og frigivelsen af ​​insulin.107

Der er mange proteiner involveret i Fe-transport, ikke kun CP. Når CP er dysfunktionelt, har kroppen en stærk kompenserende effekt på Fe-metabolismen, men CP er involveret i hovedprocessen for Fe-udskillelse.63,108Når CP er dysfunktionel, vil det forårsage Fe-akkumulering i væv og føre til diabetes mellitus. For at studere effekten af ​​tepolyphenoler på glukosemetabolisme i CP-gen-knockout-mus blev det fundet, at CP-gen-knockout-mus lettere lider af insulinresistens og unormal glukosemetabolisme på grund af Fe-overbelastning.106

CP spiller også en vigtig rolle i diabetiske komplikationer. Det har vist sig, at serum-CP kan bruges som en uafhængig prædiktor for type 2 diabetisk nefropati.109 Dette kan skyldes, at stigningen i oxidativt stress og den oxidative modifikation af low-density lipoprotein er relateret til udviklingen af ​​diabetes,110 og CP kan afspejle oxidationsgraden.98

Det har også vist sig, at det selektive Cu2+-chelateringsmiddel trientin signifikant kan øge ventrikulær ejektionsfraktion og reducere venstre ventrikelmasseindeks hos patienter med T2DM kompliceret af venstreventrikulær hypertrofi. Dette viser, at CP også kan forbedre T2DM med venstre ventrikulær hypertrofi, men klinisk forskning er stadig nødvendig for at verificere denne hypotese.111

For at opsummere artiklerne om diabetisk retinopati fandt vi ud af, at CP, som et biologisk enzym, spiller en nøglerolle i patogenesen af ​​diabetisk retinopati.112 Sammenfattende har CP en tæt sammenhæng med generering og udvikling af diabetes og kan spille en beskyttende rolle i unormal glukosemetabolisme, hvilket giver en ny forskningsretning for diagnosticering og behandling af diabetes.

Forholdet til hyperlipidæmi

Hyperlipidæmi er en patologisk tilstand af lipidmetabolismeforstyrrelser. De kliniske manifestationer er forhøjede niveauer af totalkolesterol i serum (TC), triglycerid (TG), lavdensitetslipoprotein (LDL) og nedsatte niveauer af serumhøjdensitetslipoprotein (HDL).

Ifølge en undersøgelse er den samlede forekomst af hyperlipidæmi hos patienter over 18 år i Kina 40,40 %; prævalensen af ​​LDL-C var den højeste (33,9%), efterfulgt af høj TG (13,1%).113 Undersøgelser viser, at mellem 2010 og 2030 vil antallet af patienter med hjerte-kar-sygdomme (CVD'er) i Kina stige med 9,2 millioner.114 Hyperlipidæmi er opdelt i primære og sekundære kategorier.

Primær hyperlipidæmi har en familiær tendens.115 Sekundær hyperlipidæmi er dyslipidæmi forårsaget af andre sygdomme, såsom diabetes og hypertension. Derudover kan alder, vægt og livsstilsfaktorer, såsom kost, motion og mental stress, også påvirke blodlipidniveauet.

Det menes nu, at den patologiske mekanisme af hyperlipidæmi er relateret til endoplasmatisk reticulum (ER) stress, genpolymorfi, inflammatorisk tilstand, oxidativ stress, tarmflora og sporstoffer.116 Undersøgelser har vist, at CP er relateret til dyslipidæmi og kan deltage i flere stadier af hyperlipidæmi.ER stress spiller en vigtig rolle i lipidmetabolisme og proteinsyntese.117

Forskellige fysiologiske og patologiske forstyrrelser kan påvirke foldningsprocessen af ​​primære syntetiske proteiner i ER-hulrummet, hvilket forårsager stigning og akkumulering af udfoldede og fejlfoldede proteiner, hvilket er ER-stress.118 SR-BI er en vigtig receptor for HDL, og ERstress inducerer nedregulering af SR -BI-genekspression, hvilket fører til lipidmetabolismeforstyrrelser.119.120 GRP78 er molekylær markør for ER-stress.

Zhou et al121 fandt, at mRNA- og proteinekspressionen af ​​GRP78 i hyperlipidemikrater var signifikant reduceret, og efter behandling var serum-TC, TG og LDL-C signifikant reduceret, og GRP78-genekspression og proteinindhold var signifikant øget. Alle disse undersøgelser indikerede, at ER-stress spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​hyperlipidæmi.121

Undersøgelser af Cu-ladede hepatocytter dyrket in vitro viste signifikant ER-stress i hepatocytter, så skaden på Cu-ladede hepatocytter er tæt forbundet med overdreven ER-stress.122 Desuden observerede Kono et al123, at individer med aceruloplasminæmi har ER-stress, der fører til celledød.

Derfor spekulerede vi i, at CP kunne undgå ER-stress forårsaget af øgede Cu-niveauer ved at regulere Cu-metabolismen og dermed reducere forekomsten af ​​hyperlipidæmi. Den forebyggende effekt af CP på hyperlipidæmi mangler dog stadig at blive bekræftet af relevante undersøgelser.

Det menes nu, at den inflammatoriske reaktion er ledsaget af forekomsten og udviklingen af ​​hyperlipidæmi, som kan fremskynde ophobningen af ​​fedt i leverceller.

Ophobningen af ​​fedt fortsætter med at forværre den inflammatoriske reaktion i en ond cirkel, hvilket resulterer i lipidforstyrrelser. Undersøgelser har vist, at niveauet af relaterede inflammatoriske faktorer såsom C-reaktivt protein hos patienter med hyperlipidæmi er signifikant øget og er positivt korreleret med TC, TG og LDL-C.124 CP, som et akut reaktivt protein, kan spille en vis rolle i forudsige forekomst og prognose af hyperlipidæmi. Den nøjagtige rolle af CP i inflammation kræver yderligere undersøgelse.

Hos patienter med hyperlipidæmi stiger niveauet af oxidativt stress in vivo, mens den samlede antioxidantkapacitet falder. Derfor er det sandsynligt, at mekanismen for oxidativ stress er involveret i forekomsten af ​​unormal lipidmetabolisme. Hydroxylradikaler, oxidative produkter, kan reagere direkte med lipider, inducere lipidperoxidation og forårsage strukturel og funktionel skade på forskellige biomolekylære membraner,125.126 i sidste ende accelerere processen med aterosklerose og øge risikoen for koronar hjertesygdom.127

Som en vigtig antioxidant har CP en terapeutisk effekt på oxidativ stress i kroppen. Undersøgelser har fundet ud af, at CP signifikant kan eliminere hydroxylradikaler og forbedre lipidperoxidationstilstanden.128 Undersøgelser viser dog stadig, at oxidativt stress kan ændre CP fra en beskyttende faktor til en vaskulær patologisk faktor.129

Disse data viste, at CP, baseret på dets struktur og integritet i kombination med Cu, kunne spille en effektiv oxiderende rolle i LDL i stedet for at have en antioxidant virkning. Dette beviser også, at ødelæggelsen af ​​denne kombination kan ændre antioxidantfunktionen af ​​CP.130. Derfor kan CP have forebyggende og forudsigende virkninger på hyperlipidæmi, men den tilsvarende patofysiologiske mekanisme er ikke blevet undersøgt.

Forholdet til fedme

Fedme er en kronisk metabolisk sygdom, der normalt er forårsaget af samspillet mellem arv, miljø og andre faktorer, såsom vægtøgning forårsaget af unormal fedtfordeling eller overdreven fedtophobning i kroppen. Fedme kan forårsage en række komplikationer og er tæt forbundet med forekomsten af ​​forskellige akutte og kroniske sygdomme og symptomer, såsom dyslipidæmi, metabolisk syndrom, T2DM, åreforkalkning og CVD.

Ifølge en undersøgelse fra 2015 nåede fedme- og overvægtsraterne blandt børn i alderen 6 til 17 år i Kina henholdsvis 6,4 % og 9,6 %, hvilket var 5,1 og 4,3 procentpoint højere end procenterne i 2002.131.132 Undersøgelsen viste, at CP er forbundet med fedme , og Tajik et al observerede et fald i plasma CP-niveauer hos overvægtige kvinder efter at have tabt sig gennem diæt.133

CP kan deltage i den inflammatoriske respons og oxidativ stress i forekomsten og udviklingen af ​​fedme, og det kan også påvirke fedme ved at regulere tarmfloraen og komplikationer. Aktuel forskning tyder på, at fedme er en kronisk lavgradig systemisk betændelse, der skyldes interaktionen mellem adipocytter, makrofager , og andre immunceller, der gennemtrænger og udvider fedtvæv.

Den inflammatoriske udvikling af fedme fører til adipocythypertrofi, som er det mest repræsentative træk ved fedtvævsdysfunktion, og dette træk øger produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner.134 CP, som en inflammatorisk faktor, kan bruges til at måle graden af ​​inflammation og skelne mellem inflammatoriske sygdomme . Kim et al,8 ved hjælp af proteindifferentiel display-teknikken fandt, at en stigning i CP er signifikant forbundet med fedme, hvilket indikerer, at CP kan bruges som en biomarkør for fedme.

Sammenlignet med fibrinogen, C-reaktivt protein (CRP) og IL-6 er CP desuden en bedre forudsigelse af langtidsprognose for fedmebetændelse.135 Men om CP spiller en vigtig medierende eller inducerende rolle i fedmebetændelse om dets stigning kan påvirke status for fedmebetændelse, eller om det kun er en simpel markør, der stadig mangler forskning.

Mange undersøgelser har vist, at niveauet af oxidativt stress hos patienter med fedme er øget af mange årsager, hvor ændringer i mitokondriefunktionen spiller en afgørende rolle. Mitokondriel dysfunktion af fedtvæv hos patienter med fedme er karakteriseret ved nedsat mitokondriel biosyntese og aktivitet, overdreven produktion af ROS og øget autofagi.136-138

Alle disse faktorer kan påvirke fedtvævsfunktionen negativt. CP kan fremme metabolisme ved at regulere metabolismen af ​​Cu og Fe, fremme mitokondriel biosyntese og aktivitet, forbedre oxidativt stress i fedtvæv og hæmme autofagi.139 Undersøgelser har fundet ud af, at tarmfloraen er involveret i den metaboliske proces af menneskelig ernæring og energi.

Tarmfloraen kan mediere forekomsten og udviklingen af ​​fedme, ikke kun ved at påvirke absorptionen af ​​energimetabolisme og tarmvægspermeabiliteten, men også ved at deltage i kroppens metaboliske proces og interagere med menneskelige væv og organer.140 Forstyrrelsen af ​​sporstoffer som Cu og Fe kan også påvirke sammensætningen og funktionen af ​​tarmfloraen, herunder lipidmetabolismens funktion.141,142 Men CP tarmfloraens rolle er stadig ufuldstændig forstået.

World Cancer Research Fund konkluderede i 2007, at fedme er forbundet med en øget risiko for bryst-, endometrie- og nyrekræft i bugspytkirtlen (postmenopausal).143 En undersøgelse viste, at CP er et nyt adipokin med øget ekspression i fedtvævet hos overvægtige personer og celler. af fedme-relaterede kræftformer.144

Hvorvidt der er en årsagssammenhæng mellem overekspression af CP og kræftudvikling hos patienter med fedme skal stadig undersøges nærmere. Da Safavi et al145 observerede sammenhængen mellem serum-CP-niveau og fedme, fandt de, at der var ingen korrelation, men serum-CP-niveauet var positivt korreleret med serum triglycerid niveau. Forholdet mellem CP og fedme kræver stadig meget forskning.

Forholdet til andre stofskiftesygdomme

Ud over diabetes og fedme er CP også forbundet med andre stofskiftesygdomme, såsom koronar hjertesygdom (CHD). Göçmen et al146 fandt, at CP-niveauer stiger hos patienter med CHD. I deres undersøgelse fandt de ud af, at CP-niveau er en uafhængig risikofaktor for CVD.146 Mori et al147 adskilte risikoen fra CP fra risikoen for inflammation (1-antitrypsin, 1-surt glycoprotein, {{5} }makroglobulin, haptoglobin, fibrinogen, C4b-bindende protein, lipoprotein og CRP) og foreslog, at CP kunne tjene som en uafhængig risikofaktor for koronar åreforkalkning og som en markør for sygdommens sværhedsgrad.147

Mange undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem CP og CHD, men har ikke nået en samlet konklusion om mekanismerne for CP's rolle i CHD. Nogle undersøgelser har antydet, at oxidation af LDL fører til initiering eller acceleration af ateroskleroseprocessen, og CP er en effektiv katalysator for oxidation af LDL. CP kan ved at påvirke NO-niveauer reducere biotilgængeligheden af ​​NO i plasma, hvilket hæmmer dets beskyttende virkning på hjerteiskæmi og svigt.

Der er dog også undersøgelser, der tyder på, at CP er en antioxidant, der spiller en beskyttende rolle i udviklingen af ​​CHD. For en bedre observation af resultater om CPs rolle i CVD indsamlet fra kliniske undersøgelser, rapporterer vi kort om hovedpunkterne i relevant forskning i de seneste år, som vist i tabel 1. For at udforske de seneste forskningstendenser blev Web of Science brugt til at hente CP-undersøgelser offentliggjort fra 2016 til 2020. Søgningen gav 2098 originale undersøgelser og anmeldelser, som blev eksporteret til CiteSpace til burst-analyse, som vist i figur 5. Som vist har undersøgelser af CP i de seneste fem år fokuseret på in vitro-eksperimenter, antioxidation , immunrespons og stofskiftesygdomme. Desuden er forskning i immunitet og diabetes siden 2018 blevet et varmt emne og trend for CP.

På nuværende tidspunkt er der fundet en sammenhæng mellem CP og stofskiftesygdomme såsom diabetes, og det menes, at CP hovedsageligt spiller en rolle i sygdomme ved at regulere kobber- og jernmetabolismen, oxidativt stress og inflammation. kobber og jern er blevet grundigt undersøgt, der er stadig spørgsmål. Virker CP hovedsageligt som en antioxidant eller oxidant ved oxidativ stress? Spiller det en anti-inflammatorisk rolle i den inflammatoriske reaktion?

Hvorfor finder undersøgelser af CP, der bruger forskellige forskningsmetoder på lignende populationer, forskellige eller endda modsatte forskningsresultater? Desuden er stabiliteten af ​​CP's fysiologiske funktioner ikke blevet bestemt. Derfor kan fremtidig forskning muligvis studere mekanismen af ​​CP i stofskiftesygdomme, især dets involvering af inoxidativt stress og immunresponset for at afdække den specifikke sammenhæng mellem CP og metabolisk sygdom og finde det præcise mål. for dens funktion.

Konklusion

Et stigende antal undersøgelser har fundet sammenhænge mellem CP og metaboliske sygdomme som diabetes og hyperlipidæmi og har observeret, at CP kan være involveret i de fysiologiske og patologiske processer af disse sygdomme.

Et stort antal undersøgelser har vist, at CP spiller en vigtig rolle i balancen mellem Cu og Fe gennem sin oxidaseaktivitet. CP udviser antioxidantaktivitet og kan beskytte væv mod oxidativ skade. Undersøgelsen fandt, at niveauet af CP steg i den inflammatoriske tilstand og svækkede aktiveringen af ​​neutrofiler, hvilket indikerer, at CP kan bruges som en forudsiger og antagonist af inflammation.66

På nuværende tidspunkt menes det, at CP spiller en beskyttende rolle i stofskiftesygdomme, hovedsageligt ved at deltage i oxidativt stress og metabolismen af ​​Cu og Fe, og fungerer som en inflammatorisk faktor til at forudsige disse sygdomme. Nogle undersøgelser har dog også fundet ud af, at CP spiller rollen som en antioxidant. Årsagssammenhængen mellem CP og metaboliske sygdomme i den menneskelige krop er ikke klar. Mens et stort antal undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem CP og metaboliske sygdomme, bør fremtidig forskning fokusere på at løse den molekylære mekanisme af CP i stofskiftesygdomme og studere dens andre roller.

Etikerklæring

Denne artikel indeholder ingen undersøgelser med mennesker eller dyr udført af nogen af ​​forfatterne.

Anerkendelser

Vi vil gerne takke forskerne for deres bidrag. Dette papir blev understøttet af SHDC's kliniske forskningsplan (nr. SHDC2020CR3028A og nr. SHDC12019X16).

Forfatterbidrag

Alle forfattere ydede et væsentligt bidrag til det rapporterede arbejde, hvad enten det drejer sig om udformning, undersøgelsesdesign, udførelse, indhentning af data, analyse og fortolkning eller alle disse områder; deltog i at udarbejde, revidere eller kritisk gennemgå artiklen; gav endelig godkendelse af den version, der skulle offentliggøres; er blevet enige om det tidsskrift, artiklen er sendt til; og accepterer at være ansvarlig for alle aspekter af arbejdet.

Afsløring

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i dette arbejde.

Referencer

1. Brown MA, Stenberg LM, Mauk AG. Identifikation af katalytisk vigtige aminosyrer i humant ceruloplasmin ved site-directed mutagenese.FEBS Lett. 2002;520(1–3):8–12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. Linder MC. Ceruloplasmin og andre kobberbindende komponenter i blodplasma og deres funktioner: en opdatering. Metallomics. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Hjernens jernmetabolisme. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(3):142-148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Hellman NE, Gitlin JD. Ceruloplasmin metabolisme og funktion. Annu Rev Nutr. 2002;22:439-458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadorožnaja A, Smirnova J, et al. Kobber (II)-bindingsligevægte i humant blod. Sci Rep. 2020;10(1):5686. doi:10.1038/s41598-020-62560-4

6. Chapman AL, Mocatta TJ, Shiva S, et al. Ceruloplasmin er en endogen hæmmer af myeloperoxidase. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Golizeh M, Lee K, Ilchenko S, et al. Øget omsætning af serotransferrin og ceruloplasmin hos diætkontrollerede patienter med type 2-diabetes. FreeRadic Biol Med. 2017;113:461-469. doi:10.1016/j.freeeradbiomed.2017.10.373

8. Kim OY, Shin MJ, Moon J, Chung JH. Plasmaceruloplasmin som en biomarkør for fedme: en proteomisk tilgang. Clin Biochem. 2011;44(5–6):351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M, et al. Fin struktur af det humane ceruloplasmin-gen. Biochem Biophys Res Commun. 1995;208(3):1028-1035. doi:10.1006/bbrc.1995.1437

10. Yang F, Naylor SL, Lum JB, et al. Karakterisering, kortlægning og ekspression af det humane ceruloplasmin-gen. Proc Natl Acad Sci US A.1986;83(10):3257-3261. doi:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com