Modulerende virkninger af kinesisk urtemedicin på energimetabolisme ved iskæmiske hjertesygdomme Del Ⅰ
Mar 04, 2022
For mere information:ali.ma@wecistanche.com
Fanghe Li, Jinmao Li, Saisai Li, Shuwen Guo og Ping Li
1 Det 3. tilknyttede hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, Kina,
2 Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, Kina
Iskæmisk hjertesygdom (IHD), et stort globalt folkesundhedsproblem, er forbundet med høj morbiditet og dødelighed. Selvom de allerbedste af moderne tilgange har vist sig effektive til at reducere sygelighed og dødelighed, er den dårlige prognose for patienter med IHD fortsat et stort klinisk problem. Hjerteenergimetabolisme anerkendes i stigende grad som at have en rolle i patogenesen af IHD, hvilket inducerer metaboliske substratændringer, mitokondriel dysfunktion, nedsat funktion af den mitokondrielle elektrontransportkæde og afsavn af hjerteenergi. Faktorer involveret i hjerteenergimetabolisme giver potentielle terapeutiske mål til behandling af IHD. Kinesisk urtemedicin (CHM'er) har en lang historie med anvendelse i forebyggelse og behandling af hjerte-kar-sygdomme med multi-komponent, multi-target og multi-signalering. Stigende beviser tyder på, at kinesisk urtemedicin kan forbedre myokardieiskæmi gennem modulering af hjerteenergimetabolismen. Her beskriver vi de mulige mål og veje for hjerteenergimetabolisme for CHM'er og vurderer de modulerende virkninger af CHM'er på energimetabolisme i IHD. Især fokuserer denne anmeldelse på at opsummere de metaboliske virkninger og de underliggende mekanismer af kinesisk urtemedicin (herunder urter, vigtige bioaktive komponenter og formler) i IHD. Derudover diskuterer vi også de nuværende begrænsninger og de store udfordringer for forskning, der undersøger brugen af CHM'er i behandlingen af hjerte-kar-sygdomme.
Cistanche deserticola Ma, også kendt somHerba Cistanche(HC), er en "Yang-forfriskende"Kinesisk tonic urt. Herba Cistanche ekstrakterbeskyttet mod myokardieiskæmi/reperfusionsskade ved at øge mitokondriel ATP-generering. Glutathion (GSH) er den første forsvarslinje mod oxidativ skade. Herba Cistanche-ekstrakt kan forbedre mitokondriel respiration ved at øge mitokondrielle GSH-niveauer, reducere mitokondriel oxideret glutathion (GSSG), forbedre MMP og reducere mitokondrielle Ca2 plus-niveauer (Siu og Ko, 2010). En anden undersøgelse rapporterede den kardiobeskyttende effekt afHerba Cistanchesfraktion (HCF1) in vitro og in vivo. In vitro øgede HCF1 ved 30 ng/mL signifikant mitokondriel ATP-genereringskapacitet (ATP-GC), mitokondriel ROS-produktion og mitokondriel respiration. In vivo forbedrede HCF1 signifikant mitokondriel GSH-status og forbedret ATP-GC-indhold i I/R voksne hunrotter. Overraskende fandt de, at lavdosis HCF1 signifikant reducerede vævs-ATP-niveauer i ikke-I/R-rotter, hvorimod udtømningen af vævs-ATP-niveau af HCF-1 blev reduceret i I/R-rotter. Dette fænomen hos ikke-I/R-rotter kan være relateret til HCF-induceret vedvarende mitokondriel afkobling, mens det hos I/R-rotter kan være relateret til stigningen i ATP-GC af HCF-1 (Wong og Ko, 2013 ). b-sitosterol (BS), som en hydrofob forbindelse af HCF1, reducerede LDH-niveauer og øgede den cellulære glutathion-redox-cyklus i myokardie I/R hunrotter. Men BS havde ingen signifikant effekt på mitokondriel ATP-GC i han- eller hunrottemyokardium (Wong et al., 2014). Derfor er virkningerne af mitokondriel ATP-GC iCistanche deserticola Ma ekstraktkan afhænge af andre forbindelser, som skal undersøges nærmere.
Klik på Cistanche tubulosa-ekstraktprodukter
Nøgleord: energimetabolisme, iskæmisk hjertesygdom, kinesisk urtemedicin, hjertemetabolisme, mitokondriefunktion
INTRODUKTION
Iskæmisk hjertesygdom (IHD) er den hyppigste dødsårsag blandt hjerte-kar-sygdomme, som pålægger en betydelig social og økonomisk byrde. Global Burden of Disease Study of 2017 (GBD 2017) har rapporteret, at det samlede antal dødsfald fra IHD steg fra 7,30 til 8,93 millioner mellem 2007 og 2017 på globalt plan (GBD 2017 Causes of Death Collaborators, 2018). IHD består hovedsageligt af koronar hjertesygdom (herunder angina, ikke-dødelig myokardieinfarkt og koronar død), asymptomatisk myokardieiskæmi, pludselig hjertedød og iskæmisk hjertesvigt (Wong, 2014; Guo et al., 2018). Nuværende terapeutiske tilgange er hovedsageligt afhængige af medicinske indgreb såsom statiner, trombocythæmmende lægemidler, beta-receptorblokkere (b-blokkere) og angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI'er), foruden kirurgiske procedurer såsom perkutan koronar intervention (PCI) og koronar bypass-operation (CABG). Selvom disse medicinske og kirurgiske behandlinger har vist sig effektive til at reducere sygelighed og dødelighed efter IHD, har millioner af patienter stadig kliniske symptomer, herunder trykken for brystet, hjertebanken, åndenød og træthed. Derfor er det afgørende at udvikle nye behandlingsstrategier, der involverer forskellige mekanismer i myokardieiskæmi og endda reperfusion.
Hjerteenergimetabolisme spiller en stor rolle i udviklingen af hjerte-kar-sygdomme. Van Bilsen et al. (2004) foreslog begrebet myokardie metabolisk ombygning. Med udviklingen af moderne videnskab og avancerede teknologier anerkendes ændringer i myokardiens energi, såsom skift i energisubstratudnyttelse, nedsat mitokondriel oxidativ fosforylering og reduktion i adenosintrifosfat (ATP) overførsels- og udnyttelseskapaciteten i stigende grad som spiller en afgørende rolle i mekanismer af IHD (Fukushima et al., 2015; Tuomainen og Tavi, 2017). Mangel på hjerteenergi fører til hjertekontraktil dysfunktion, venstre ventrikulær remodellering og endda hjertesvigt (HF). Følgelig understøtter voksende beviser, at modulering af hjertets energimetabolisme kan være et effektivt middel til at forbedre hjertefunktionen og bremse progressionen til HF (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi og Young, 2015; Yang et al., 2016 ; Tuomainen og Tavi, 2017). Kinesisk urtemedicin (CHM'er) har på det seneste tiltrukket sig stor opmærksomhed som en potentiel terapeutisk strategi til forebyggelse og behandling af myokardieiskæmi gennem modulerende energimetabolisme. Det er en ny strategi til beskyttelse af det iskæmiske myokardium mod IHD. Denne gennemgang fokuserer på den potentielle effektivitet af urter, vigtige bioaktive komponenter (MBC) og kinesiske urteformler (CHF) til at modulere hjerteenergimetabolisme i IHD, såvel som de tilhørende mekanismer.
MÅL OG SIGNALERING AF HJERTEENERGIMETABOLISME FOR KINESISK URTE-LÆGEMIDDEL
"Qi-blod" teori om TCM er forbundet med hjerteenergimetabolisme
Det raske voksne hjerte har konstant høje energibehov og skal kontinuerligt trække sig sammen for at forsyne kroppen med blod og ilt. Som kraftcentre for kardiomyocytter leverer mitokondrier kontinuerligt den energi, der kræves til hjertemuskelsammentrækning. Under normale forhold kommer næsten al ATP-generering i det raske voksne hjerte fra mitokondriel oxidativ phosphorylering, mens resten hovedsageligt stammer fra glykolyse. I iskæmisk hjerte giver nedsat mitokondriel oxidativ phosphorylering en utilstrækkelig forsyning af ATP til kardiomyocytter. Den tilgængelige dokumentation tyder på, at hjertets energimetabolisme er i god korrelation med hjertefunktionen. Reduceret kapacitet til hjerteenergitransduktion fører til hjertepumpedysfunktion, blodgennemstrømningsforstyrrelse, hjertekontraktil dysfunktion og endda hjertesvigt (Huss og Kelly, 2005). Søgen efter behandlingsstrategier til modulering af hjertets energimetabolisme er en af de største udfordringer ved hjerte-kar-sygdomme.
Traditionel kinesisk medicin (TCM) er karakteriseret ved et "holistisk koncept", at organismen betragtes som en helhed. I TCM er Qi og blod de væsentlige stoffer i organismer, som opretholder menneskers livsaktivitet. Qi har en fremmende, opvarmnings-, konsoliderings- og tilbageholdelsesfunktion, som giver energi til at fremme blodcirkulationen og holder blodet uophørligt med i karrene. Som den første kinesiske medicinske klassiker og oprindelsen til TCM-teorien, beskriver Suwen of Yellow Emperor's Internal Classic, at hjertet styrer blod og kar. Det betyder, at Heart-Qi fremmer og holder dannelsen og cirkulationen af blod i karrene for at nære organer og væv, bevare kropsvæskebalancen og opretholde normale fysiologiske aktiviteter. En overflod af hjerte-Qi, tilstrækkelig med blod og vaskulær åbenhed er tre hovedkomponenter, der styrer den normale blodcirkulation. I hjertet driver Heart-Qi ATP-syntese via ATP-syntase i hjertemitokondrierne for at give den vitale energi, der er nødvendig for hjertemuskelsammentrækning og afslapning. Symptomer på myokardieiskæmi hos kliniske patienter omfatter hovedsageligt trykken for brystet, hjertebanken, åndenød og svaghed. Disse symptomer på myokardieiskæmi svarer til symptomerne på Heart Qi-mangelsyndrom, som yderligere forårsager blodcirkulationsforstyrrelser og hjertemikrocirkulationsforstyrrelser, der fører til blodstasesyndrom. Mangel på Heart Qi kan også forårsage insufficiens af Heart Yang, som er ledsaget af en række symptomer såsom koldsved, intolerance over for kolde og kolde lemmer. Desuden kan hjerte Qi-mangel inducere mikrovaskulær hyperpermeabilitet, hvilket fører til overdreven væske, slim, ødem og blødning. Baseret på "Qi-blod"-teorien om TCM, lover kinesiske naturlægemidler, der kan tonificere eller regulere Qi og aktivere blod, som en vigtig terapeutisk tilgang til modulering af hjerteenergimetabolisme i kardiologi.
De mulige mål for hjerteenergimetabolisme for kinesisk urtemedicin
Kinesisk urtemedicin, som naturlige botaniske urter, har en lang historie med klinikbrug til behandling af hjerte-kar-sygdomme og har egenskaber af adskillige potentielle farmakologiske mål. De rummer et stort og unikt potentiale i styringen af hjerteenergimetabolisme, især i aspekterne af mitokondriefunktion, lipidmetabolisme og glukosemetabolisme. Nogle af disse mulige mål er beskrevet nedenfor, kategoriseret efter processen med hjerteenergimetabolisme. Den metaboliske proces involveret i hjerteenergimetabolisme består af tre hovedkomponenter (figur 1), nemlig energisubstratpræference, mitokondriel oxidativ fosforylering og ATP-overførsel og -anvendelse (Neubauer, 2007).
Energisubstratudnyttelse repræsenterer den første komponent. Kardiomyocytter kan metabolisere alle klasser af energisubstrater, herunder fedtsyrer, glucose, glykogen, laktat, ketonstoffer og visse aminosyrer (Heggermont et al., 2016). Frie fedtsyrer (FFA) og glucose kommer først ind i myokardiet fra plasmaet og omdannes derefter til henholdsvis fedt-acyl-coenzym A (acyl-CoA) og glykolytisk slutprodukt pyruvat i cytoplasmaet af cardiomyocytter. Langkædet fedtacyl-CoA transporteres ind i mitokondrier via carnitin palmitoyltransferase 1 og 2 (CPT1 og CPT2), hvorimod pyruvat optages i mitokondrier af den mitokondrielle pyruvatbærer (MPC) (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. , 2018).
Den anden komponent er mitokondriel oxidativ phosphorylering, som leverer mere end 95 procent af den ATP, der kræves af det modne hjerte. Normalt leverer fedtsyre beta-oxidation (FAO), den vigtigste kilde til mitokondriel oxidativ fosforylering, mere end to tredjedele af energibehovet i myokardium hos voksne, mens resten leveres af oxidation af substrater såsom kulhydrater, laktat, keton kroppe og flere aminosyrer (Heggermont et al., 2016). Disse mitokondrielle substratfluxer via specifikke metaboliske trin (især fedtsyre-beta-oxidation og pyruvatoxidation) giver acetylcoenzym A (acetyl-CoA), som efterfølgende går ind i tricarboxylsyre-(TCA)-cyklussen (Kolwicz et al., 2013). Nikotinamidadenindinukleotid (NADH) og flavinadenindinukleotid (FADH2) genereres af henholdsvis TCA-cyklussen og beta-oxidation (Schwarz et al., 2014). NADH og FADH2 føder højenergielektroner ind i den mitokondrielle elektrontransportkæde (ETC), og genererer en elektrokemisk gradient gennem ETC-komplekser (kompleks IV) på tværs af den indre mitokondrielle membran (IMM), der efterfølgende driver ATP-syntese (Huss og Kelly, 2005). Blandt dem genererer ATP-syntase (kompleks V), som det sidste trin i mitokondriel oxidativ phosphorylering, ATP ved at phosphorylere adenosindiphosphat (ADP). Overførslen af elektroner mellem komplekser medieres af ubiquinon (CoQ) og cytochrom c (Cyt c). Ud over at generere NADH og FADH2 producerer TCA-cyklussen også overskydende citrat i cytosolen, hvor det omdannes til acetyl CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). Cytosolic acetyl CoA omdannes yderligere til malonyl CoA via acetyl CoA carboxylase (ACC), hvorimod malonyl CoA, en potent hæmmer CPT-1, kan omdannes tilbage til acetyl CoA via malonyl CoA decarboxylase (MCD) og derved regulere indgangen af FFA ind i mitokondrierne igen (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). Den tredje komponent omfatter hjerte-ATP-overførsel og udnyttelse via kreatinkinase (CK)-systemet (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Højenergifosfater overføres fra ATP genereret via oxidativ phosphorylering i mitokondrierne til kreatin (Cr), hvorved der dannes phosphocreatin (PCR) og ADP ved virkningen af mitokondriel kreatinkinase. Phosphocreatin diffunderer hurtigt fra mitokondrierne ind i myofibrillerne og reformerer derefter ATP og Cr via virkningen af myofibrillær kreatinkinase (Neubauer, 2007). Efterfølgende bruges ATP af myosin ATPase til at producere kraften af hjertekontraktion, mens den frie Cr diffunderer tilbage til mitokondrierne.
Den mulige transskriptionelle signalering af hjerteenergimetabolisme for kinesisk urtemedicin
Mekanismerne for hjerteenergimetabolisme er komplekse og styres primært af metaboliske proteiner (enzymer og transkriptionelle komponenter), der regulerer ekspressionen af et stort antal gener involveret i myokardiets energimetabolisme gennem flere metaboliske veje (Stanley et al., 2005). Især er mitokondriel struktur og funktion reguleret af adskillige gener, herunder de 37 kodet i mitokondrielt DNA og et betydeligt antal kodet i nuklear DNA (Ham og Raju, 2016). Det bliver mere og mere klart, at flere nuklear-mitokondrielle krydstaler og signalveje spiller en vigtig rolle i reguleringen af hjerteenergimetabolisme under iskæmiske forhold (Qi og Young, 2015; Murphy et al., 2016).
Kinesisk urtemedicin kan også modulere adskillige potentielle veje på grund af deres egenskaber af multikomponent. Nogle af disse mulige veje er beskrevet nedenfor (figur 2). Adenosinmonophosphataktiveret proteinkinase (AMPK) er en kritisk intracellulær energisensor, og dens aktivering er involveret i flere signalveje, herunder modulering af glukose- og fedtsyremetabolisme, mitokondriel funktion og autofagi (Murphy et al., 2016; Nishida og Otsu , 2016). AMPK består af tre proteinunderenheder: en katalytisk underenhed, der indeholder Thr172-stedet, der skal phosphoryleres for AMPK-aktivering, og to regulatoriske underenheder (g og b) (Zaha og Young, 2012). AMPK-aktiviteten aktiveres delvist af en stigning i AMP/ATP-forholdet i lavenergitilstande. Under myokardieiskæmi aktiveres AMPK-aktiviteten i myokardiet som en adaptiv reaktion på kardiomyocytstress, hvilket fører til en række ændringer i metaboliske veje. Aktivering af AMPK øger cellulær glucoseoptagelse ved at mediere transporten af glucosetransporteren 4 (GLUT4) fra cytosolen til sarcolemmamembranen i iskæmi på et tidligt adaptivt stadium (Russell et al., 2004; Qi og Young, 2015) og fremmer glykolyse gennem phosphofructokinase 2 (PFK2) phosphorylering (Marsin et al., 2000). AMPK kan hæmme aktiviteten af glykogensyntase (GS), som indirekte fremmer glykogenudnyttelsen (Qi og Young, 2015). Desuden spiller AMPK også en kritisk rolle ved modulering af lipidmetabolisme. Aktiveret AMPK letter myokardieoptagelsen af fedtsyrer ved at fremme translokationen af fedtsyretransportøren CD36 (Luiken et al., 2003). I mellemtiden resulterer aktiveringen af AMPK yderligere i faldet af malonyl-CoA-niveauer via inaktivering af ACC, som effektivt fremmer fedtsyreoxidation ved at lindre CPT-1-undertrykkelse (Dyck og Lopaschuk, 2006) (Figur 1). I mellemtiden holder processen med mitokondriel biogenese i en dynamisk balance, som gennemgår konstant fusion og fission. Dynamin-relateret protein 1 (Drp1) og Fission 1 (Fis1) er kendt for at fremme mitokondriel fission. Mitofusin 1 og 2 (MFN1 og MFN2) medierer hovedsageligt ydre membranfusion, hvorimod Opa1 hovedsageligt er ansvarlig for indre membranfusion. Mitokondriel dynamik ubalance fører til defekter i mitokondriel morfologi og mitokondriel dysfunktion under iskæmiske sammenhænge. Hypoxi-induceret AMPK-aktivering kan fremme mitokondriel fission via phosphoryleringen af mitokondriel fissionsfaktor (MFF), som anses for at være en mitokondriel ydre membranreceptor for Drp1, et essentielt enzym til at give en drivkraft i mitokondriel fission (Garcia og Shaw, 2017) ). Desuden reguleres autofagi af AMPK-aktivering, som genopretter nedsat myokardiefunktion via et mekanistisk mål af rapamycin (mTOR) (Wu et al., 2020a).
Peroxisomproliferator-aktiveret receptor gamma (PPARg) coactivator (PGC-1a) er en velkarakteriseret mediator af mitokondriel biogenese og respiratorisk, og dens aktivitet kan også moduleres af AMPK-phosphorylering (Gundewar et al., 2009) ( Figur 2). Ud over AMPK-phosphorylering er PGC- 1-aktivitet tæt styret af den NAD plus-afhængige deacetylase sirtuin-1 (SIRT1) deacetylering, som fremmer mitokondriel biogenese (Fernandez-Marcos og Auwerx, 2011; Zaha og Young , 2012; Ham og Raju, 2016). Som en cofaktor er PGC-1a kendt for at kontrollere ekspressionen af flere nukleare receptorer og transkriptionsfaktorer og derved regulere hele den metaboliske fænotype af cardiomyocytter. PGC-1a modulerer mitokondriel biogenese og oxidativ fosforylering ved direkte at aktivere nukleare respiratoriske faktorer (NRF1 og NRF2) og den østrogen-relaterede receptor alfa (ERRa) transkriptionsfaktor. NRF1 aktiverer nedstrømssyntesen af mitokondriel transkriptionsfaktor A (MTTF), som regulerer mtDNA-replikation, transkription og vedligeholdelse (Kang og Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Som en vigtig transkriptionspartner for PGC-1a kan ERRa inducere en stigning i ekspressionen af NRF2, modulere cardiomyocytes cyklus og differentiering og mitokondriel biogenese (Ham og Raju, 2016). PGC-1a også co-aktiveret PPARa, som involverer fedtsyremetabolisme i kardiomyocytter (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Ydermere øger PGC-1a-aktivering mitokondriel respiration ved at øge ekspressionen af cytochrom c, cytochrom c-oxidaseunderenheder II og IV (COX-II og IV) og ATP-syntase (Choi et al., 2008; Espinoza et al. ., 2010).
MODULERENDE VIRKNINGER AF KINESISK URTE-LÆGEMIDDEL PÅ ENERGIMETABOLISME I IHD
Hjertes energimetabolisme er meget fleksibel med hensyn til energisubstrater, med en dynamisk balance, der modificeres af aldring, såvel som fysiologiske og patologiske sammenhænge (Huss og Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). Øget fedtsyre beta-oxidation med aldring er ledsaget af et progressivt fald i glykolytisk metabolisme. Fosterhjertet bruger glucoseoxidation som en væsentlig energikilde, mens det voksne myokardium er betydeligt mere afhængigt af fedtsyremetabolismen. Interessant nok viser den hjertemetaboliske profil under iskæmiske tilstande betydelige ligheder med fosterets. Dette fænomen anses for at vende tilbage til "føtalfasen" (Tuomainen og Tavi, 2017). Ud over skift i hjertesubstratudnyttelse spiller ændringer i mitokondriel ultrastruktur og funktion en afgørende rolle i mekanismerne for IHD. Hjertemitokondrier, som kraftcentrene for kardiomyocytterne, involverer en kompleks række processer af oxidativ fosforylering. De er ikke kun en primær kilde til ATP-syntese og produktion af reaktive oxygenarter (ROS) i hjertemyocytter, men spiller også en kritisk rolle i processen med apoptose. Myokardiehypoxi/iskæmi hæmmer en række processer af mitokondriel oxidativ fosforylering og omdirigerer pyruvatet til laktat, hvilket fører til cellulær forsuring. Den iskæmiske kardiomyocyt viser en markant reduceret evne til at syntetisere ATP, en signifikant øget mitokondriel ROS-produktion, calciumtilstrømning og endda Ca2 plus overbelastning, hvilket fører til mitokondriel membranpermeabilitetsovergang, tab af mitokondriel membranpotentiale (MMP) og mitokondriel hævelse med frigivelsen af cytochrom c. Disse fænomener forårsager yderligere apoptosomaktivering og caspase-medieret apoptose (Ham og Raju, 2016). Ved reperfusion forekommer der en række mitokondrielle forstyrrelser, herunder hurtig genetablering af oxidativ fosforylering, hæmning af respiratorisk kædeaktivitet, mitokondriel ROS-akkumulering og Ca2 plus overbelastning, mitokondriel membranpermeabilitetsovergang pore (mPTP) åbning, mitokondriel afhængighed og endda celledød (Ham og Raju, 2016; Wu et al., 2020a).
Moderne terapier, såsom ACEI'er og betablokkere, har indirekte effekter på hjertemetabolismen ud over deres klassiske virkninger, men de påvirker ikke direkte hjertets energimetabolisme (Neubauer, 2007). Voksende beviser tyder på, at modulering af hjertemetabolisme kan være den lovende terapeutiske tilgang hos patienter med IHD (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). De kendte metaboliske modulatorer såsom trimetazidin, L-carnitin og coenzym Q10 bruges i øjeblikket i kliniske forsøg. De metaboliske mekanismer af disse modulatorer involverer hovedsageligt hæmning af fedtsyreoxidation, stimulering af glucoseoxidation og beskyttelse af mitokondriefunktion (Suner og Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al. , 2013). I TCM er kinesisk urtemedicin i vid udstrækning brugt til behandling af hjerte-kar-sygdomme i klinikker. CHM'er har deres egne fordele, der skyldes farmakologiske egenskaber af multi-komponent, multi-target og multi-pathway. Et stigende antal undersøgelser har vist, at CHM'er med genopfyldning af Qi eller Yang og aktivering af blod eller afhjælpning af blodstase kan regulere hjertets energimetabolisme i IHD (Wong og Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).
I denne artikel opsummerer vi hovedsageligt de metaboliske virkninger og underliggende mekanismer af kinesisk urtemedicin, den vigtigste bioaktive komponent i CHM'er og kinesiske urteformler i henholdsvis IHD (tabel 1 og 2). Især modellen for akut myokardieinfarkt induceres normalt af venstre anterior descendens (LAD) koronararterieligation, som er den mest udbredte kirurgiske dyremodel. Isoproterenol (Iso)-induceret myokardieinfarktmodel er en veludviklet ikke-kirurgisk MI-model (Kumar et al., 2016). Derfor inkluderede de vigtigste inklusionskriterier den Iso-inkluderede MI-model, LAD-koronararterieligation-induceret MI-model og myokardieiskæmi og reperfusion (I/R) skadesmodel. De vigtigste eksklusionskriterier omfattede træningstræning, metabolomisk analyse, angiotensin II-induceret HF-model, abdominal aorta-ligation-induceret HF-model, cobaltchlorid-induceret myokardieiskæmi og doxorubicin-induceret myokardieskade.
Metaboliske virkninger og mekanismer af urter og vigtige bioaktive komponenter
Forfriskende og genopbyggende Qi
Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)
Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), også kendt som Huang-qi i Kina, betragtes som en af de vigtigste genopfyldende Qi-medicin. Klassificeret som en top-grade urt i "Shen Nong Ben Cao Jing", Astragalus mongholicus Bunge er meget udbredt til behandling af hjerte-kar-sygdomme (Ma et al., 2013). Nylige undersøgelser har fokuseret på dets hjertebeskyttende virkninger, især dem, der er relateret til forbedring af energistofskiftet. Astragali Radix-ekstrakt (ARE) udøver en kardiobeskyttende effekt mod LAD-ligationsinduceret myokardieinfarkt ved at rette op på niveauerne af FFA, pyrodruesyre (PA) og mælkesyre (LA) i serum og myokardievæv og derved producere mere energi (Jin et al. ., 2014). Astragalosider udvindes groft fra Astragali Radix. Astragalosider (5 mg/kg/dag, ip) viste beskyttende virkninger ved at rebalancere intracellulær Ca2 plus homeostase og regulere energimetabolisme i Iso-induceret myokardieiskæmisk skade. Imidlertid er mekanismen af Astragalosider endnu ikke blevet rapporteret (Chen et al., 2006). Astragalosid IV (AS-IV), en vigtig bioaktiv komponent i astragalosiderne, er blevet rapporteret at forbedre hjertedysfunktion og modulere energimetabolisme i MI-rottemodellen. Den metaboliske mekanisme kan medieres via fremme af kompleks V og ATP syntase delta-underenhed (ATP5D) ekspression (Cui et al., 2018). Et andet forsøg identificerede de metaboliske roller af AS IV i myokardieiskæmi og iskæmi/reperfusionsskade. AS-IV forbedrede også ekspressionen af ATP5D og Complex V (Tu et al., 2013). Disse resultater indikerer, at AS-IV kan regulere energimetabolisme gennem mitokondriel respiration. Desuden kan AS-IV modulere energibiosyntese. Zhang et al. (2015) fandt, at AS-IV forbedrede hjertehæmodynamik, medierede energibiosyntese og opregulerede ATP5D og PGC-1et udtryk i Iso-induceret hjerteskade. I neonatale rotteventrikulære myocytter (NRVM'er) kan den kardiobeskyttende mekanisme af AS-IV medieres gennem regulering af nuklear faktor NF-kB/PGC-1a-signalering (Zhang et al., 2015). Glykogensyntasekinase-3b (GSK-3b), en serin/threonin-proteinkinase, interagerer med mitokondrielle proteiner såsom PI3K-Akt, PGC-1a og underenheder af mPTP, som spiller en væsentlig rolle i forhold til mitokondriel biogenese, mitokondriel permeabilitet og glykogenmetabolisme (Yang et al., 2017a). Formononetin er den vigtigste isoflavonoidforbindelse af Radix Astragali. Formononetin forbedrede GSK-3b- og Akt-phosphorylering i H9c2-celler under oxygen-glucosemangel (OGD) og reoxygenering og reducerede derved GSK-3b-aktivitet mod mPTP-åbning (Cheng et al., 2016). Kaempferol, en naturlig flflavonoid, findes i Astragalus mongholicus Bunge og Panax ginseng CAMey. Kaempferol viste kardiobeskyttende virkninger via mitokondriel vej mod iskæmi/reperfusionsskade i NRVM'er. De kardiobeskyttende mekanismer kan medieres af SIRT1 (Guo et al., 2015). Astragalus polysaccharides (AP) havde evnen til at forbedre hjerteenergibiosyntesen og forhindre Iso-induceret hjerteiskæmisk skade ved at regulere tumornekrosefaktor TNF-a/PGC-1en signalmedieret energibiosyntese, både in vivo og in vitro. Blandt dem steg ATP5D, PGC-1a og pyruvatdehydrogenasekinase-isoform 4 (PDK4) alle, hvilket betyder, at AP kan være relateret til energimetabolisme (Luan et al., 2015).
Panax ginseng CAMey(RG)
Panax ginseng CAMey.(Radix ginseng), også kendt som Ren Shen, er kendt for sin "Qi-Replenishing"-effekt i TCM og er opført som en top-grade urt i "Shen Nong Ben Cao Jing". I det sidste årti har de repræsentative aktive ingredienser i Radix ginseng (inklusive Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginseng Polysaccharide og totale ginsenosider) vist sig at have betydelige effekter på energimetabolismen. Ginsenoside Rb1(Rb1), en vigtig effektiv ingrediens i Panax ginseng, har vist sig at modulere energimetabolisme i myokardieiskæmi og reperfusionsskade, hypertrofi og endda HF (Zheng et al., 2017). I rottemodeller af myokardieinfarkt kunne Rb1 øge ekspressionen af mitokondriel ATP5D og kompleks V (Cui et al., 2018). Ved iskæmi/reperfusionsskade reducerede Rb1 infarktstørrelserne, hæmmede mPTP-åbning, genoprettede MMP og opregulerede p-AKT- og p-GSK-3b-ekspressionen. Disse resultater indikerer, at de beskyttende virkninger af Rb1 mod I/R-induceret myokardieskade kan være forbundet med beskyttelsen af mitokondriel funktion (Li et al., 2016b). På samme måde kunne Rb1 beskytte hjertemyocytter og modulere energimetabolisme mod I/R-induceret myokardieskade via RhoA-signalvejen (Cui et al., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) er et andet biologisk aktivt ekstrakt fra Panax ginseng CAMey. Wang et al. (2013) fandt, at Rd udøvede kardiobeskyttende virkninger ved at stabilisere MMP og dæmpe frigivelsen af mitokondriel cytokrom c i myokardieiskæmi/reperfusionsskade. Som en hovedforbindelse af Radix Ginseng modulerede Ginsenoside Rg1 (Rg1) energimetabolismen ved iskæmi/reperfusionsskade ved at øge ATP-indholdet og aktiviteten af mitokondriers respiratoriske kædekomplekser, hvilket delvist kan være relateret til dets binding til RhoA og deraf følgende hæmning af RhoA /ROCK pathway (Li et al., 2018b). In vitro udøvede Rg1-behandling (12,5 mM) en kardiobeskyttende effekt gennem regulering af mitokondriel dynamik og opnået ved at moderere glutamatdehydrogenase (GDH) og MFN2-dysregulering. Rg1 havde dog ingen signifikant effekt på MFN1, OPA1 og Drp1 (Dong et al., 2016). Mitokondriel hexokinase-II (HK-II), som et nøglemolekyle i glykolyse, har evnen til at bevare mitokondriel integritet og forhindre mitokondriel død (Roberts og Miyamoto, 2015). Ginsenoside Rg5 (Rg5) forbedrede den iso-inducerede iskæmiske myokardiumskade ved at hæmme fedtsyreoxidation og regulere mitokondriel dynamikubalance. Rg5 kan forbedre mitokondriel dysfunktion ved at regulere mitokondriel HK II-binding og reducere Drp1-rekruttering til mitokondrier via Akt-aktivering (Yang et al., 2017c). Panax ginseng polysaccharide (PGP) havde kardiobeskyttende virkninger og beskyttede mitokondriefunktion ved myokardie I/R-skade. In vitro reducerede PGP frigivelsen af mitokondrielt cytokrom c, opretholdt MMP og genoprettede mitokondriel respiration (Zuo et al., 2018). Totale ginsenosider (TGS) af RG er blevet rapporteret at øge energimetabolismen ved at øge glukosemetabolismen og aktivere TCA-cyklusrelateret proteinekspression i iskæmisk rottemyokardium (Wang et al., 2012).
Rhodiola Rosea L. (RR)
Rhodiola Rosea L., en velkendt plante i Tibet, har vist sig at behandle en bred vifte af kardiovaskulære tilstande, herunder IHD, arytmi og angina pectoris (Yu et al., 2014; Liu et al., 2016). Salidroside (SAL) er hovedkomponenten ekstraheret og oprenset fra Rhodiola. Chang et al. (2016) rapporterede, at SAL havde kardiobeskyttende virkninger ved at regulere energimetabolismen i koronararterieokklusion-induceret myokardieskade. SAL forbedrede ATP- og glykogenindholdet gennem AMPK/PGC-1-aksen og AMPK/NF kB-signalveje (Chang XY et al., 2016).
Ganoderma Lucidum (GL)
Ganoderma Lucidum (Reishi-svamp), populært kendt som Lingzhi i asiatiske lande, har antioxidative og kardiobeskyttende virkninger. Ganoderma Lucidum-ekstrakt forbedrede myokardieiskæmisk skade ved at forbedre mitokondriel dysfunktion hos iso-inducerede myokardieinfarktrotter. Mekanismen kan være relateret til aktiviteterne af enzymerne i TCA-cyklussen og mitokondrielle respiratoriske kædekomplekser såsom komplekser I, II, III og IV (Sudheesh et al., 2013). Ganoderma atrum polysaccharide (PSG-1) betragtes som en vigtig bioaktiv ingrediens i Ganoderma Lucidum. Li et al. (2010) rapporterede, at PSG-1 beskyttede kardiomyocytter via en mitokondriel vej i hypoxi/reoxygeneringsinduceret NRVM-skade. PSG-1 reducerede frigivelsen af cytochrom c fra mitokondrierne til cytosol og øgede MMP-niveauer (Li et al., 2010).
Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)
Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino udøver antihypertensive, antihyperlipidæmi-, anti-inflammations- og anti-aldringseffekter som en af de genopfyldende Qi-lægemidler (Zhang et al., 2018a). Gypenosider (GP) er de vigtigste saponiner i Gynostemma pentaphyllum, som har kardiobeskyttende virkninger hos myokardieinfarktrotter. Yu et al. (2016) fandt, at GP signifikant reducerede myokardieinfarktstørrelsen og beskyttede mitokondriel funktion ved myokardieiskæmi-reperfusionsskade. GP øgede niveauerne af ATP, regulerede enzymatiske aktiviteter i den mitokondrielle respirationskæde og opretholdt den mitokondrielle membranintegritet (Yu et al., 2016).
