Modulation af reaktive iltarter homeostase som en pleiotrop effekt af almindeligt anvendte lægemidler Ⅱ

4 REAKTIVE OxyGENARTER MODULERING VED GODKENDTE LÆGEMIDLER

4.1 Hjertebeskyttende lægemidler

4.1.1 Beta-blokering

Betablokkere omfatter forbindelser, der hæmmer aktiveringen af ​​-adrenerge receptorer af endogene katekolaminer. Den første betablokker, propranolol, blev godkendt i 1960'erne til behandling af angina pectoris og revolutionerede behandlingen af ​​CVD.

Ikke-selektive 1- og 2-adrenoreceptorblokkere som propranolol og carvedilol og specifikke 1-adrenoreceptorblokkere som atenolol, metoprolol og bisoprolol bruges i dag i vid udstrækning til at forbedre hjertefunktionen og reducere dødeligheden hos patienter med hjertesvigt (Srinivasan, 2019). Desuden er betablokkere meget anvendte lægemidler til behandling af hypertension. Stimulering af 1-receptorer inducerer positive kronotrope og inotrope virkninger i hjertemusklen og modulerer arteriel vasokonstriktion ved frigivelse af renin i nyren. 2-adrenerge receptorer er placeret i forskellige organer, herunder leveren og den glatte vaskulære muskel, og aktivering af 2 receptorer forårsager afslapning af glatte muskler (Farzam og januar 2021). Betablokkere påvirker ROS-homeostase indirekte via forskellige mekanismer. For det første forhindrer inhibering af 1-adrenerge receptorer oxidativt stress på grund af katekolamin-inducerede reaktioner. Navnlig kan ROS være afgørende for at formidle virkningen af ​​katekolaminer ved at justere homeostasen af ​​mitokondrielt jern, hvilket er afgørende for hastighedsbegrænsende enzymer i TCA-cyklussen og for den mitokondrielle elektrontransportkæde (Tapryal et al., 2015). Forhøjede niveauer af katekolaminerne adrenalin og noradrenalin er dog forbundet medøget oxidativ stressog fandtes i forskelligekardiovaskulære dysfunktioner og sygdomme, herundertakykardi, arytmier,hjertefejl, ogiskæmisk reperfusionsskade(Nakamura et al., 2011). For eksempel øgede inkubation af frisk isolerede rotte-kardiomyocytter med adrenalin aktiviteten af ​​mitokondriekomplekser og forårsagede øget ekspression af SOD2 efter 3 timers inkubation, potentielt på grund af øget elektronlækage fra ETC og et boost i ROS-produktion (Costa et al., 2009). For det andet kan beta-blokker reducere ROS-produktion indirekte ved at sænke mekanisk stress i kar. Cyklisk strækning øgede ROS og en ROS-afhængig aktivering af en signaleringskaskade, herunder ekstracellulære signalregulerede kinaser (ERK1/2) og JNK i neonatale rotteventrikulære myocytter (Pimentel et al., 2001). For det tredje viste det sig, at den ikke-selektive 1 og 2 adrenoreceptorblokker carvedilol opfangede ROS direkte og kunne også hæmme 1 stimuleret hypertrofisk signalering medieret af ROS (Nakamura et al., 2011). På grund af dets pleiotrope virkninger, herunder antioxidantvirkninger eller forbedring af insulinfølsomheden (Nguyen et al., 2019), blev carvedilol spekuleret i at være mere effektiv end andre betablokkere som metoprolol eller bisoprolol til at reducere dødeligheden hos mennesker (Rain og Rada, 2015). Imidlertid afslørede et klinisk forsøg med patienter med kronisk systolisk hjertesvigt, at carvedilol er mindre effektivt end bisoprolol til at reducere niveauer af troponin T, lindre inflammation og øge forceret udåndingsvolumen. Ikke desto mindre var virkningen af ​​carvedilol på oxidative stressmarkører mere udtalt (Toyoda et al., 2020). For eksempel blev carvedilol anvendt til patienter med dilateret kardiomyopati og forbedret oxidativ DNA-skade, hvilket signifikant reducerede oxidativ DNA-skade, lipidperoxidation og lindre hjertesvigt (Nakamura et al., 2002; Kono et al., 2006). Udover carvedilol blev også den 1-selektive betablokker nebivolol vist som en direkte antioxidant enten ved at opfange frie radikaler eller ved at fungere som en kædebryder gennem protondonation eller elektronstabilisering (Gao og Vanhoutte, 2012). Desuden blev nebivolol fundet at hæmme ROS-dannelse ved at reducere aktiviteten og ekspressionen af ​​vaskulær NOX i angiotensin II-behandlede dyr og celler (Oelze et al., 2006). Navnlig var forholdet mellem reduceret glutathion og oxideret glutathion signifikant øget hos patienter med essentiel hypertension efter behandling med carvedilol, mens nebivolol-behandlede patienter ikke viste signifikante forskelle i denne parameter, men viste øgede nitrogendioxid-plasmakoncentrationer (Zepeda et al., 2012) ). Disse rapporter tyder på, at den korrekte brug af forskellige betablokkere kan være afhængig af den individuelle patofysiologi

KLIK HER FOR AT KENDE CISTANCHE TIL BEHANDLING AF ANGREPROBLEMER

4.1.2 ACE-hæmmere/AT1

Antagonister Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere forhindrer omdannelsen af ​​angiotensin I til angiotensin II, der binder til angiotensin II-receptoren (AT1) i blodkar for at mediere dens vasokonstriktive virkning (Burnier, 200 1), hvorimod AT1-receptorantagonister direkte hæmmer bindingen af ​​angiotensin II til AT1-receptorer (Gradman, 2002). Derfor bruges ACE-hæmmere til at kontrollere blodtrykket for at reducere dødeligheden hos patienter med kongestiv hjertesvigt og hos patienter med høj kardiovaskulær risikoprofil, herunder diabetes. Desuden er ACE-hæmmere afgørende for at forsinke udviklingen af ​​kroniske nyresygdomme, da de sænker proteinuri. Den første oralt aktive ACE-hæmmer, captopril, blev godkendt af FDA i 1981. Lignende virkninger som for ACE-hæmmere kunne opnås ved at anvende AT1-receptorantagonister, først godkendt af FDA som losartan i 1995 (Ripley og Hirsch, 2010). ACE-hæmmere og AT1-antagonister formodes at mindske den angiotensin II-medierede generering af ROS og delvist også direkte opfange ROS-produktion. Angiotensin II viste sig at modulere pressoreffekten gennem ROS-signalering i den glutamaterge neuron i stress-inducerede hypertensive rotter. Derved aktiverer NAPDH-oxidase-afledt ROS SAPK og JNK, hvilket fremmer ekspressionen af ​​AT1-receptorer i glutamaterge neuroner. Følgelig frigives glutamat til rygmarven og fører til en trykreaktion (Jiang et al., 2018). Desuden blev AT1-receptorantagonisten candesartan fundet at sløve den tumornekrosefaktor (TNF)-inducerede inflammatoriske cytokinproduktion af embryonale nyreepitelceller ved at hæmme oxidativt stress. Især ændrede nedbrydningen af ​​AT1-receptoren ikke candesartans indvirkning på ROS-aktivitet hos mennesker (Yu et al., 2019). Angiotensin II viste sig at øge ROS-dannelse via AT1-receptoraktivering hos gamle får, hvilket blev modvirket af anvendelsen af ​​ACEII-hæmmere (Gwathmey et al., 2010). Desuden forårsagede afbrydelse af AT1-receptoren i mus reduceret oxidativ skade og betydeligt fremmet levetiden (Benigni et al., 2009). Anvendelse af ACE-hæmmeren lisinopril svækkede ROS-dannelse og modvirkede kardiovaskulær remodeling hos diabetiske rotter i samme omfang som antioxidanten N-acetyl-L-cystein (NAC) (Fiordaliso et al., 2006). Navnlig inducerede kombineret anvendelse af ACE-hæmmeren temocapril med AT1-antagonisten olmesartan en mere udtalt suppression af ventrikulær hypertrofi og fibrose i en rottemodel med diastolisk hjertesvigt sammenlignet med monoterapi med temocapril. Denne fordel var forbundet med en additiv effekt på blokeringen af ​​ROS-generering og inflammationssignalering (Yoshida et al., 2004). Desuden blev det diskuteret, om thiol-bærende forbindelser som alacepril kunne fungere som direkte ROS-fjernende midler. For eksempel reducerede 0,6-0,7 mM alacepril ROS-produktionen i bronkoalveolære lavageceller fra patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom med 50 procent, mens 3-4 mM thiolfri lisinopril var nødvendig for at opnå den samme effekt (Teramoto et al., 2000) ), hvilket tyder på, at thiol-bærende captopril desuden var mere effektiv mod kobber-induceret oxidativ modifikation på lipider og proteiner end nonthiol ACE-hæmmerne enalapril og lisinopril (Fernandes et al., 1996). Imidlertid hæmmede den ikke-thiol-bærende AT1-receptorantagonist candesartan oxidativt stress i embryonale nyreepitelceller uafhængigt af AT1-receptoraktivitet (Yu et al., 2019). Det er derfor stadig tvivlsomt, om thiolgruppen er nødvendig for den direkteantioxidante egenskaberaf nogle ACE-hæmmere og AT1-antagonister.

4.1.3 Statiner

Statiner hæmmer det hastighedsbegrænsende trin i kolesterolsyntese ved at blokere leverenzymet 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzym A (HMG-CoA) reduktase, der omdanner HMG-CoA til mevalonsyre. Følgelig forhindres kolesterolniveauet i blodet og de potentielle bivirkninger af hyperlipidæmi. Det første statin godkendt af FDA som terapi til forebyggelse af koronare aterosklerotiske hændelser var lovastatin i 1987 (Harrington, 2017). HMG-CoA-reduktase er et afgørende enzym i mevalonatvejen. Blokering af HMG-CoA-reduktase reducerer også biotilgængeligheden af ​​forskellige produkter fra mevalonatvejen, herunder hæm A, ubiquinon, isoprenoider, kortikosteroider og D-vitamin. Følgelig påvirker statiner mitokondriel funktion indirekte via mevalonatvejens metabolitudtømning. Desuden blev der også rapporteret direkte svækkelse af ETC-aktiviteten (Mollazadeh et al., 2021). Navnlig udviser statiner modsatte virkninger på mitokondrierne i hjerte- og skeletmuskler (Sirvent et al., 2005; Bouitbir et al., 2012). En anden effekt på mitokondriel respiration diskuteres som en potentiel årsag. For eksempel blev simvastatin fundet at hæmme kompleks I af ETC i skeletmuskelprøver fra mennesker og rotter, mens kardiomyocytter stort set forblev upåvirket (Sirvent et al., 2005). Navnlig blev statiner fundet at udløse et mitohormetisk respons ved en forbigående ROS-signalering i hjertevæv, hvilket resulterer i opregulering af ROS-afgiftende enzymer. Samtidig viste et øget niveau af ROS skadelige virkninger på skeletmuskelvæv (Bouitbir et al., 2012). I overensstemmelse med dette fund blev ROS-produktionen reduceret, og oxidativ kapacitet og peroxisomproliferatoraktiveret receptor gammaaktivator 1 (PGC-1) ekspression blev forbedret i atrium hos patienter behandlet med atorvastatin, mens statin-induceret muskelmyopati blev ledsaget af reducerede oxidative kapaciteter, en bivirkning modvirket af anvendelsen af ​​antioxidantmolekyler (Bouitbir et al., 2012). Analyse af skeletmuskelbiopsiprøver fra patienter med statin-associeret myopati bekræftede øget hydrogenperoxidproduktion efter statinbehandling. Der kunne dog påvises en forskel mellem langsomme og hurtigt rykkende muskelfibre drevet af et større omfang af glykolyse: Atorvastatinbehandling øgede hydrogenperoxidophobning, nedsatte GSH/GSSG-forhold og udløste apoptotiske veje i den glykolytiske plantarismuskel hos rotter, mens den oxidative soleus-muskel var stort set upåvirket på grund af høj antioxidativ kapacitet (Bouitbir et al., 2016). Følgelig er responsen af ​​forskellige celletyper på statin-induceret initial ROS-udbrud sandsynligvis afhængig af den individuelle metaboliske tilstand og potentiale for antioxidantvirkninger. Derved kan oxidative muskelfibre måske bedre tilpasses til øget mitokondriel aktivitet og til relaterede biprodukter som ROS. For eksempel er en stigning i ROS begrænset i hjertemyofibre på grund af deres højeffektive antioxidantsystemer, hvilket forårsager PGC-1-aktivering og derved mitokondriel biogenese og funktion, mens celler med lavere antioxidantkapacitet står over for et kæmpe ROS-udbrud og cellulært skade (Mollazadeh et al., 2021). Behandling med antioxidanter kan være en potentiel løsning til at modvirke den destruktive virkning af statiner i muskelfibre. En klinisk undersøgelse afslørede imidlertid, at tocopheroltilskud ud over pravastatinbehandling i et halvt år ikke yderligere forbedrede lipidniveauer eller hyppigheden af ​​bivirkninger, herunder muskelskader hos ældre voksne (Carlsson et al., 2002), hvilket fremhævede, at det øgede cellulære antioxidantforsvarsmekanismer kan være en mere lovende strategi til at modvirke potentielle bivirkninger af statiner. Desuden nedsatte lipofile statiner som cerivastatin, flfluvastatin, atorvastatin og simvastatin specifikt glutamatdrevet tilstand 3-respiration og inducerede mitokondriel hævelse, cytokrom c-frigivelse og DNA-fragmentering i rotteskeletmuskelceller. I modsætning hertil forringede det hydrofile pravastatin ikke mitokondriefunktionen (Kaufmann et al., 2006). Baseret på disse resultater kan administration af hydrofile statiner forhindre mitokondriel ophobning og dermed skadelige virkninger på skeletmuskulaturen.

4.1.4 Blodpladeaggregationshæmmere ("antiblodplader")

Blodpladehæmmende medicin bruges til den primære og sekundære forebyggelse af trombotiske sygdomme ved at reducere trombocytaggregation og trombedannelse. Orale antiblodplader er klassificeret med hensyn til deres virkningsmekanisme, herunder trombocytaggregationshæmmere aspirin og clopidogrel. Lavdosis aspirin, 75-150 mg én gang dagligt (Cryer, 2002), er det mest fremtrædende trombocythæmmende lægemiddel, der undertrykker prostaglandin- og thromboxanproduktionen gennem irreversibel inaktivering af COX. Derved blokeres dannelsen af ​​protrombotisk tromboxan A2 i blodplader (Iqbal et al., 2021). Godkendt omkring 1900 til behandling af feber, smerter og betændelse, oplevede stoffet en genoplivning i de sidste årtier af det 20. århundrede ved udbredt brug som forebyggelse mod kardiovaskulære hændelser (Tsoucalas et al., 2011). I dag er lavdosis aspirin en af ​​de mest populære antiblodpladebehandlinger til behandling af patienter med akut koronarsyndrom (Amsterdam et al., 2014; Roffifi et al., 20152016) og til forebyggelse af aterotrombotiske komplikationer hos højrisikopatienter (Parekh et al., 2013; Patrono, 2015). Aspirin viste sig at hæmme ROS-produktion ved nedregulering af NOX4 og den inducerbare nitrogenoxidsyntase i humane endotelceller udsat for oxideret LDL (Chen et al., 2012). Desuden øgede lave doser af aspirin også ekspressionen af ​​SOD1 og SOD2 i rotteastrocytter behandlet med det toksiske peptid A (Jorda et al., 2020). Navnlig viste en dobbeltblind, randomiseret undersøgelse, at den kombinerede anvendelse af lavdosis aspirin med E-vitamin forårsagede en signifikant reduktion i trombocytadhæsiviteten sammenlignet med kun aspirin. Imidlertid steg forekomsten af ​​hæmoragiske slagtilfælde hos patienter behandlet med begge lægemidler og nåede ingen statistisk signifikans på grund af det lave antal tilfælde (Steiner et al., 1995). Disse resultater fremhæver potentialet af antioxidantforsvarsmekanismer i forebyggelsen af ​​blodpladeaggregation, men sætter endnu en gang spørgsmålstegn ved brugen af ​​ROS-rensemidler.

4.2 Orale antidiabetiske lægemidler

4.2.1 Metformin

Metformin blev første gang godkendt i Det Forenede Kongerige i 1958 og fik den første behandling for T2DM (Scarpello og Howlett, 2008). Metformin viser alsidige antidiabetiske virkninger i forskellige organer og væv (Foretz et al., 2019). For det første forringer metformin glucoseabsorptionen i tarmen ved at øge udskillelsen af ​​glucosesænkende hormon glucagon-lignende peptid (GLP-1) ​​(Mannucci et al., 2004). For det andet fremmer metformin glukoseoptagelsen i perifert væv ved translokation af glukosetransporter 4 (GLUT4) til plasmamembranen, hvilket tillader øget blodsukkerclearance og dermed modvirker glykæmi (Musi et al., 2002; Natali og Ferrannini, 2006; Boyle et al. , 2011; Grzybowska et al., 2011; Lee et al., 2012b; Mummidi et al., 2016). Følgelig dæmper metformin fastende plasmainsulinniveauer og hjælper med at genoprette insulinfølsomheden (Grzybowska et al., 2011). For det tredje hæmmer metformin kompleks I i den respiratoriske kæde, hvilket forårsager et energiunderskud, der fører til aktivering af AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) (El-Mir et al., 2000; Owen et al., 2000; Zhou et al., 2001). AMPK-signalering hæmmer på sin side glukoseproduktion ved at hæmme mitokondriel glycerol-3-phosphatdehydrogenase (Madiraju et al., 2014) og glukagon-stimuleret hepatisk gluconeogenese (Miller et al., 2013). Udover det regulerer pAMPK-signalering flere andre nedstrømsveje, såsom (Jaul og Barron, 2017) næringsstofsensing ved hæmning af mTORC1 og aktivering af SIRT1, samt (Hayyan et al., 2016) initiering af mitokondriel biogenese gennem PGC1, (T. et al., 2019), hæmning af pro-inflammatorisk signalering via NFkB og (Sun et al., 2010) reguleringen af ​​autofagi (Semancik og Vanderwoude, 1976; Suwa et al., 2006; Salminen og Kaarniranta, 2012; Aatsinki et al. al., 2014; Barzilai et al., 2016; Zhou et al., 2016; Herzig og Shaw, 2018). Derudover stabiliserer metformin-induceret AMPK-signalering transkriptionsfaktoren NRF2 (Onken og Driscoll, 2010), en masterregulator af redoxreguleringer, og initierer derfor ekspressionen af ​​antioxidantgener såsom CAT, GSH, SOD (Ashabi et al., 2015) . Opreguleringen af ​​antioxidantforsvarsenzymer fører til sidst til et fald i ROS, en svækkelse af NOX og et boost af SOD-ekspression (Diniz Vilela et al., 2016; Shin et al., 2017). Inhibering af NOX med metformin bidrager i høj grad til reguleringen af ​​redox-homeostase, da NOX-afledt ROS repræsenterer den primære kilde til højt glukose-induceret oxidativt stress (Inoguchi et al., 2000; Kim et al., 2002; Inoguchi et al., 2003 ). Derudover interfererer metformin med RNS-produktionen og mindsker derved nitrooxidativt stress. For eksempel blev det vist, at biotilgængeligheden af ​​nitrogenoxid, der bidrager til endotelfunktionen, blev forbedret af metformin, mens niveauerne af cytotoksisk peroxynitrit blev nedsat hos diabetiske rotter (Sambe et al., 2018).

I overensstemmelse med metformin-afhængig aktivering af AMPK-signalering og den deraf følgende induktion af redox-regulerende processer præsenterede adskillige in vitro-undersøgelser antioxidantvirkningerne af metformin (Marycz et al., 2016; Ahangarpour et al., 2017; Smieszek et al., 2017 ; Algire et al., 2012; Abd-Elsameea et al., 2014). Et randomiseret klinisk forsøg, der undersøgte virkningen af ​​metformin på ROS-homeostase hos T2DM-patienter, fandt en forbedring i antioxidantstatus og en kardiobeskyttende effekt på metforminbehandling (Chakraborty et al., 2011). Ud over interferensen med redoxregulerende processer udviser metformin selv direkte antioxidantvirkninger ved at afgifte hydroxylradikaler, som det ses i murine in vitro og in vivo modeller af oxidativ leverskade og hjertefibrose og humane monocytter/makrofager (Mummidi et al., 2016) ; Dai et al., 2014; Buldak et al., 2014). Metformintilskud var yderligere forbundet med antiinflammatoriske og anti-apoptotiske processer i flere undersøgelser, der undersøgte neurodegeneration og multipel sklerose (Nath et al., 2009; Ullah et al., 2012; Alzoubi et al., 2014). Metformin interfererer med produktionen af ​​IL1, et pro-inflammatorisk cytokin, der er ansvarligt for pancreascelleapoptose (Kelly et al., 2015). Denne mekanisme modvirker ROS-afhængige stigninger i IL1-ekspression på en AMPK-uafhængig måde (Bauernfeind et al., 2011). Det samme studie afslørede, at metformin øger niveauet af det antiinflammatoriske cytokin IL -10 (Bauernfeind et al., 2011). Kliniske undersøgelser observerede metformins rolle i at bevare kognitiv funktion (Ng et al., 2014), hvilket resulterede i reduceret depressiv adfærd (Guo et al., 2014) og nedsat dødelighed hos diabetespatienter (Barzilai et al., 2016). Det er vigtigt, at metforminafhængige sundhedsfordele går ud over glykæmisk kontrol og omfatter gavnlige virkninger mod forskellige typer kræft (Heckman-Stoddard et al., 2017), CVD (Rena og Lang, 2018), neurodegenerative lidelser (Rotermund et al., 2018) , og autoimmune sygdomme (Ursini et al., 2018). Adskillige prækliniske og kliniske undersøgelser har stærke beviser for metformins neurobeskyttende potentiale (Barzilai et al., 2016; Grossmann og Lutz, 2019; Piskovatska et al., 2019; Soukas et al., 2019). Derudover viser epidemiologiske studier og associationsstudier, at metformin er forbundet med reduceret forekomst og dødelighed af alle årsager i adskillige aldersrelaterede sygdomme, såsom aldersrelaterede kræftformer og AD (Barzilai et al., 2016; Campbell et al., 2017; Valencia et al., 2017). Baseret på disse lovende resultater undersøger undersøgelsen "målretning mod aldring med metformin" (TAME, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02118727) i øjeblikket metformins potentiale i aldring og dets terapeutiske potentiale i aldersrelaterede sygdomme (Campisi et al., 2019; Wang et al. ., 2020).

4.2.2 DPP4-hæmmere og GLP-1-agonister

Hæmmere af dipeptidylpeptidase 4 (DPP4), såkaldte gliptiner og glucagon-lignende protein 1 (GLP-1) receptoragonister (GLP- 1RA'er), også kendt som inkretinmimetika, repræsenterer to lægemiddelklasser der tackler den samme vej ved at handle på modsatte måder. Mens gliptin øger stabiliteten af ​​GLP-1 ved at forhindre dets nedbrydning, efterligner GLP-1RA'er GLP-1 og fremmer dermed glukagonundertrykkelse og insulinsekretion (Deacon et al., 2012). DPP4 er en serinprotease, der er ansvarlig for nedbrydningen af ​​proteiner, herunder inkretinerne GLP-1 og gastrisk hæmmende peptid (GIP), to metaboliske hormoner, der er involveret i svækkelsen af ​​blodsukkerniveauet. Forhøjet DPP4-aktivitet er en risikofaktor for udvikling af metabolisk syndrom og T2DM (Zheng et al., 2014) og er forbundet med insulinresistens (Sell et al., 2013). Som et resultat heraf viser DPP4-mangel hos mus sig i forbedret glukosetolerance (Marguet et al., 2000) og nedsat fedme og insulinresistens (Conarello et al., 2003). Udover at sænke plasmainsulinniveauer, forbedrede behandling med DPP4-hæmmerne vildagliptin og sitagliptin succesfuldt oxidative stressparametre hos overvægtige insulinresistente rotter (Apaijai et al., 2013). En anden undersøgelse rapporterede, at vildagliptin og sitagliptin positivt påvirkede mitokondrielt oxidativt stress og mitokondriel funktion, hvilket resulterede i forbedret kognition og hippocampus hjernefunktion i fedtholdige diæt-inducerede insulinresistente Wistar-rotter (Pintana et al., 2013). Avancerede glycation slutprodukter (AGEs) repræsenterer et mål for oxidativ stress i T2DM. Det blev vist, at krydstale mellem AGE'er, receptoren for AGE'er (RAGE) og DPP4-inkretinsystemet bidrager til diabetiske vaskulære komplikationer (Yamagishi et al., 2015). Derved korrelerer DPP4 positivt med ROS-produktion og RAGE-genekspression (Ishibashi et al., 2013). Denne proces kunne vendes ved DPP4-hæmning via linagliptintilskud i endotelceller (Ishibashi et al., 2013). Lignende resultater blev opnået ved teneligliptinbehandling, hvilket resulterede i reducerede bivirkninger af AGE'er i muse peritoneale makrofager og THP-1-celler (Terasaki et al., 2020). Generelt blev oxidative stressmarkører og inflammatoriske cytokiner svækket hos T2DM-patienter, der modtog DPP4-hæmmerbehandling i 4-16 uger (Rizzo et al., 2012; Tremblay et al., 2014). Udover at modvirke oxidativt stress forbedrer DPP4-hæmmere mitokondriel funktion hos rotter på en kost med højt fedtindhold (Apaijai et al., 2013; Pintana et al., 2013; Pipatpiboon et al., 2013) og øger mitokondriel biogenese og træningskapacitet hos en mus model for iskæmisk hjertesvigt (Takada et al., 2016). I lighed med dette stimulerede GLP-1-agonister mitokondriel biogenese og antioxidantforsvarssystemer ved modulering af PPAR-signalering i PC12-celler og mus behandlet med GLP-1RA (An et al., 2015). Dette manifesterer sig i øget mitokondriel masse og funktion forbundet med forbedret pancreas-cellefunktion i INS-1 rotte insulinomceller (Kang et al., 2015). Fra et mekanistisk synspunkt resulterede behandling med GLP--1-agonisten udvidende-4 i opregulering af superoxiddismutase og beskyttet mod ROS-induceret apoptose i fedtafledte mesenkymale stamceller (Zhou et al., 2014). Desuden er GLP-1-agonisterne, liraglutid, D-ser2-oxyntomodulin, en GLP-1/GIP dobbeltreceptoragonist, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal og exendin-4 forbedrede ekspressionen af ​​det autofagi-associerede markørprotein atg7 og pyruvatdehydrogenase og forbedrede mitokondriel funktion i neuronale SH-SY5Y-celler (Jalewa et al., 2016).

4.2.3 Glitazoner

Glitazoner, også kendt som thiazolidindioner (TZD'er), er godkendte antidiabetiske lægemidler og omfatter forbindelser som rosiglitazon og pioglitazon (Hauner, 2002). De repræsenterer specifikke agonister af den peroxisomproliferatoraktiverede receptor (PPAR) og modulerer derved dens nedstrøms metaboliske reguleringer (Day, 1999). Deres hypoglykæmiske og antidiabetiske virkninger skyldes øget glucoseabsorption og insulinfølsomhed i perifere væv (Hauner, 2002). I lighed med metformin blev TZD'er beskrevet for at hæmme kompleks I af respiratorisk kæde in vitro aktivitetsassays (Brunmair et al., 2004) og fremme celleoverlevelse ved at opretholde Ψmito via PPAR-signalering i lymfocytter (Wang et al., 2002). Pioglitazon har vist sig at modvirke oxidativ stress og inflammation, øge mitokondriel biogenese i ikke-alkoholisk fedtleversygdom (Bogacka et al., 2005) og dæmpe mitokondrie-induceret oxidativ skade i humane subkutane fedtvæv humane neuron-lignende celler (Bogacka et al. ., 2005; Ghosh et al., 2007). I overensstemmelse med disse resultater øger pioglitazon SOD1-aktiviteten og hæmmer NOX-ekspression i mesangiale rotteceller (Wang et al., 2013). Bolten et al. (Bolten et al., 2007) konkluderede, at observerede hypoglykæmiske effekter er mere sandsynlige en konsekvens af forbedret mitokondriefunktion frem for PPAR-signalering. I modsætning hertil forårsagede behandling af humane hepatomceller med troglitazon alvorlige bivirkninger og skader på mitokondrielle strukturer, som var mindre potente ved behandling med rosiglitazon eller pioglitazon i lignende koncentrationer (Hu et al., 2015). Som en konsekvens heraf blev troglitazon trukket tilbage som et antidiabetisk lægemiddel på grund af hepatotoksicitet og mitokondrielle toksicitetsbivirkninger kun 3 år efter dets godkendelse i 2000 (Hu et al., 2015).

4.2.4 SGLT2-hæmmere

Glukose re-absorberes via aktive eller passive transportprocesser under blodfiltrering i nyrernes proksimale nyretubuli (Vallon og Thomson, 2017). En afgørende aktør under denne proces er natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), som kan hæmmes farmakologisk af SGLT2-hæmmere. Sådanne forbindelser forhindrer genoptagelsen af ​​glukose og favoriserer glukosesekretion uafhængigt af insulin (Chao, 2014), hvilket repræsenterer antidiabetiske lægemidler til at modvirke glykæmi. Endvidere forringer SGLT2-hæmmere glukoneogenesen og øger insulinfølsomheden og insulinsekretionen af ​​-celler (Han et al., 2008; Ferrannini et al., 2014; Wilding et al., 2014; Kern et al., 2016). Endnu vigtigere er det, at SGLT2-hæmmere omfatter antioxidantegenskaber ved at reducere produktionen af ​​frie radikaler og styrke antioxidantsystemet (Osorio et al., 2012; Ishibashi et al., 2016). Eksperimenter i mus afslørede en forbedret redoxtilstand, formindsket oxidativ skade (Sugizaki et al., 2017) og forbedret mitokondriel funktion, hvilket til sidst førte til en afbalanceret ROS-homeostase i hjernen (Sa Nguanmoo et al., 2017). Mekanistisk påvirker SGLT2-hæmmere aktiviteten og ekspressionen af ​​prooxidante enzymer såsom NOX, eNOS og XO (Oelze et al., 2014; Kawanami et al., 2017). For eksempel førte empagliflozinbehandling i diabetiske rottemodeller til nedregulering af NOX1 og NOX2 (Oelze et al., 2014). Desuden blev NOX4-ekspression vist at være svækket af dapagliflozin (Steven et al., 2017). I begge tilfælde modvirkes fri-radikaldannelse og oxidativ skade (Habibi et al., 2017; Steven et al., 2017). Ud over udtømningen af ​​prooxidantprocesser styrker SGLT2-hæmmere også antioxidantforsvarssystemet. Adskillige undersøgelser viser, at ekspression af CAT, SOD og GPX er øget i diabetiske dyremodeller i nærværelse af phlorizin (Osorio et al., 2012), dapagliflozin (Shin et al., 2016) og TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), en anden SGLT2-hæmmer.

4.2.5 Alfa-glucosidase

Hæmmere Alfa-glucosidase-hæmmere, såsom acarbose og miglitol, forsinker fordøjelsen af ​​kulhydrater ved at hæmme alfa-glucosidase-enzymer i tyndtarmen og forhindrer derved postprandial hyperglykæmi. Alfa-glucosidasehæmmeren acarbose reducerer inflammatorisk cytokinproduktion, som det ses i reducerede niveauer af interferon-gamma-induceret protein 10 kD, monocyt kemoattraktant protein-1, makrofag-afledte kemokiner, TNF samt NF-kB aktivitet i THP{ {8}} celler (Lin et al., 2019). Desuden blev det observeret, at acarbose-sambehandling med insulin reducerede inflammation og oxidativt stress hos diabetikere (Li et al., 2016). Reducerede niveauer af superoxid kan være konsekvensen af ​​acarboseafhængig hæmning af NOX'er i aorta, hjerte og nyrer hos overvægtige diabetiske rotter (Rösen og Osmers, 2006). Desuden blev hæmning af NOX4-oxidaseafhængig superoxidproduktion set i rotteaorta-endotelceller og er forbundet med anti-inflammatoriske regler (Li et al., 2019).

4.2.6 Sulfonylurinstof og Glinid

Sulfonylurinstof hæmmer ATP-følsomme K plus-kanaler i plasmamembranen af ​​-celler og initierer insulinfrigivelse og hypoglykæmi (Groop, 1992). Sulfonylurinstoffer, herunder gliclazid, glibenclamid og glimepirid, påvirker også ATP-følsomme K plus-kanaler i den indre mitokondrielle membran og modificerer derved mitokondriefunktionen (Inoue et al., 1991; Suzuki et al., 1997; Szewczyk et al., 19997. ; Argaud et al., 2009). Desuden reducerer gliclazidbehandling i rottemodeller oxidativ stress og inflammation via flere mekanismer, herunder opregulering af antioxidantenzymer såsom SOD, CAT og GPX1 (Del Guerra et al., 2007; Alp et al., 2012; Araújo et al., 2019).

4.3 Antidegenerative lægemidler

4.3.1L-dopa (eller levodopa) og dopaminagonister

Indtil nu er L-dopa betragtet som "guldstandard" for PD-terapi (Nagatsu og Sawada, 2009). I slutningen af ​​1960'erne blev højdosis L-dopa-behandling vist at resultere i bemærkelsesværdig klinisk effekt hos PD-patienter ved at genoprette dopaminniveauerne i hjernen (Barbeau et al., 1961) og blev først godkendt i 1970 (Abbott, 2010). På trods af dets effektivitet resulterer langtidsbehandling med L-dopa ofte i motoriske komplikationer, herunder unormale ufrivillige bevægelser (Pahwa et al., 2006; Fabbrini et al., 2007). I lighed med dette er behandling med dopaminagonister forbundet med en række bivirkninger, fra milde til alvorlige implikationer (Faulkner, 2014). Det blev vist, at nedbrydningen af ​​dopamin efter L-dopa-tilskud resulterer i en dosisafhængig stigning i ROS og celledød af serotonerge neuroner (Stansley og Yamamoto, 2013). Disse observationer understreger, at både L-dopa og dopaminagonister menes kun at virke symptomatisk (Bonuccelli, 2003; Segawa et al., 2003; Nagatsu og Sawada, 2009; Blandini og Armentero, 2014), hvilket understreger det presserende behov for mere potente stoffer. som er rettet mod tidlige dysreguleringer af sygdommen, såsom oxidativt stress.

4.3.2 MAO-B-hæmmere

MAO-B-hæmmere mod PD omfatter den irreversible hæmmer selegilin (L-deprenyl), som første gang blev godkendt af FDA i 1996, efterfulgt af rasagilin i 2006 (Knudsen Gerber, 2011), samt safinamid, den første reversible FDA- godkendt MAO-B-hæmmer mod PD tilgængelig til klinisk brug siden 2015 (Deeks, 2015). I prækliniske modeller blev selegilin vist at øge niveauerne af antioxidantenzymer såsom glutathion og SOD, forbedre oxidative stress-biomarkører og reducere neuronalt tab hos rotter (Kumar et al., 2018; Ahmari et al., 2020). Lignende effekter blev opnået med rasagilin, som svækkede oxidativt stress hos rotter, målt ved niveauer af 7-ketocholesterol og GSSG/GSH-forhold (Aluf et al., 2013). Kliniske forsøg med safinamid alene eller i kombination med levodopa eller dopaminagonister (pergolid, ropinirol, pramipexol, cabergolin) bekræftede forbedrede PD-symptomer (Martínez-Martín et al., 1994; Stocchi et al., 2006; Wasan et al.), 2021. . Det kliniske potentiale af MAO-B-hæmmere til at dæmpe oxidativt stress ved at hæmme MAO-induceret hydrogenperoxidproduktion mangler dog at blive vist, da klinisk bevis for forbedret oxidantstatus hos PD-patienter mangler. Det er derfor tvivlsomt, om observerede positive effekter med MAO-B-hæmmere skyldes neurobeskyttelse eller i stedet begrænset til symptomatiske fordele såsom opretholdelse af dopaminniveauer (Schulzer et al., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi et al., 2006).

4.3.3 Genanvendelse af antidiabetika som antidemens

Lægemiddel AD og PD viser især ændringer i oxidativt stressniveau, hyperglykæmi, mitokondriel dysfunktion, glukosemetabolisme, insulinsignalering, insulinresistens og inflammatoriske processer (Baker et al., 2011; Moran et al., 2013; Willette et al., 2015; Morsi et al., 2018; Sergi et al., 2019; Cheng et al., 2020). Hjerner fra AD-individer viser en mangel på GLUT1- og GLUT3-ekspression (Simpson et al., 1994) som et resultat af nedsat aktivitet af enzymer involveret i glykolyse og TCA-cyklus (Manczak et al., 2004; Bubber et al., 2005; Manczak og Reddy, 2012). Desuden udviser AD-hjerner ofte nedsat insulinreceptoraktivitet (Frölich et al., 1998; Talbot et al., 2012), svækkede niveauer af insulin og insulinvækstfaktor 1 samt nedsatte niveauer af nedstrømsproteiner såsom insulinreceptorsubstrat 1 ( Rivera et al., 2005; Moloney et al., 2010; Talbot et al., 2012). Disse karakteristika korrelerer positivt med kognitive svækkelser (Talbot et al., 2012) og progressionen af ​​AD (Rivera et al., 2005). Som konklusion deler T2DM og AD fælles forstyrrelser i glukosemetabolismen, hvilket førte til udtrykket "type III diabetes" og klassificeringen af ​​AD som en metabolisk sygdom, der alternativt kan behandles med antidiabetika som en ny terapeutisk strategi (de la Monte og Wands , 2005). I lighed med AD har PD overlappende dysreguleringer med diabetes. For eksempel har 50-80 procent af PD-patienter nedsat glukosetolerance (Sandyk, 1993) og nedsat glukosemetabolisme, hvilket betragtes som en tidlig begivenhed i PD-patologien (Borghammer et al., 2012; Dunn et al., 2014) . En integreret netværksanalyse sammenlignede genekspression i PD og T2DM og belyste dysreguleringen af ​​7 gener involveret i insulin- og IR-signalering som en fælles virkningsmekanisme (Santiago og Potashkin, 2013). Et andet fælles træk ved PD- og T2DM-patogenese er mitokondriel dysfunktion og svækkelse af mitokondriekomplekset I (Esteves et al., 2008). Som følge heraf har målretning af metaboliske dysreguleringer i neurodegenerative sygdomme vundet stor terapeutisk interesse på grund af stærke ligheder med T2DM.

Ved at styrke antioxidantsystemet blev metformin vist at udrydde ROS fra hjernevæv (Garg et al., 2017; Tang et al., 2017; Ruegsegger et al., 2019; Docrat et al., 2020) og fangede derved opmærksomhed som en mulig off-label behandling for AD. Prækliniske dyreforsøg tyder faktisk på en rolle af metformin i forebyggelsen af ​​neuropatologi i AD- og T2DM-modeller (Kickstein et al., 2010; Li et al., 2012; Cardoso og Moreira, 2020) såvel som at reducere risikoen for AD-udvikling (Chin) -Hsiao, 2019). Interessant nok interfererer metforminbehandling med amyloid plakaflejring og fremmer hippocampus neurogenese (Ou et al., 2018). Derudover aktiverer det insulinsignalering, hæmmer strukturelle ændringer under hyperinsulinemiske forhold (Gupta et al., 2011) og genopretter mitokondriel funktion på en AMPK-afhængig måde (Chiang et al., 2016). Et klinisk pilotstudie observerede, at forbedret kognitiv funktion, indlæringsevne og hukommelse var positivt korreleret med metforminbehandling (Koenig et al., 2017). Disse observationer er dog kontroversielle, da andre undersøgelser rapporterede forhøjede A-niveauer (Chen et al., 2009) og en øget risiko for AD (Imfeld et al., 2012). Virkningerne af metformin på patologien af ​​AD skal således undersøges mere detaljeret for at konkludere om dets terapeutiske potentiale. Metformin virker neurobeskyttende i udviklingen og progressionen af ​​PD (Paudel et al., 2020). Disse effekter manifesterer sig i reduceret neuroinflammation og dopaminerg celledød (Lu et al., 2016), reduceret -synuclein aggregering (Pérez-Revuelta et al., 2014; Saewanee et al., 2021) og forbedret kognitiv og bevægelsesfunktion hos dyr ( Patil et al., 2014; Lu et al., 2016). Imidlertid er kliniske undersøgelser, der validerer disse metformin-specifikke virkninger ved PD, stadig inkonklusive eller mangler, da metformin var mest effektivt, når det blev kombineret med andre antidiabetika, såsom sulfonylurinstof (Wahlqvist et al., 2012).

4.4 Lægemidler mod kræft

ROS-produktion spiller en væsentlig rolle i anticancer-terapier. Afhængigt af det faktiske niveau fungerer ROS enten som tumorundertrykkende eller som entumorfremmende middel(Sahoo et al., 2021). For eksempel udløser en moderat stigning i intracellulære ROS-niveauer celleproliferation og angiogenese og inaktiverer tumorsuppressorgener, hvilket fremmer tumorprogression (Kumari et al., 2018; Perillo et al., 2020). I modsætning hertil inducerer overvældende ROS-niveauer, der overvinder det antioxidant-defensive system af kræftceller, kræftcelledød (Galadari et al., 2017). Nylige undersøgelser viser, at ROS-niveauer, der overstiger redoxkapaciteten, kan bruges som anticancer-terapier. Derved forstyrrer en accelereret akkumulering af ROS ved en selektiv udløsning af et ROS-udbrud eller ved inhibering af antioxidantprocesser redox-homeostase og fører til omfattende cellulær skade og celledød (Wang og Yi, 2008; Trachootham et al., 2009). Forbedret ROS-generering opnås enten gennem eksogene tilgange eller ved endogen ROS-frigivelse (Van Loenhout et al., 2020). Adskillige undersøgelser viste, at eksogene og endogene ROS-udbrud aktivt bidrager til virkningsmekanismen af ​​anti-cancer-terapier, såsom strålebehandling og kemoterapi og derfor forbedrer deres effektivitet (Ozben, 2007; Zhang et al., 2009; Kim et al., 2019). Fysiske indgreb som strålebehandling eller fotodynamisk terapi er eksogene ROS-kilder (Van Loenhout et al., 2020). Desuden inducerer forskellige midler oxidativt stress via endogen ROS-generering og -akkumulering. Forbindelser, der genererer høje niveauer af ROS, omfatter anthracycliner, herunder doxorubicin, platinkoordinationskomplekser, såsom cisplatin, alkyleringsmidler såsom cyclophosphamid, camptotheciner, arsenmidler og topoisomerasehæmmere (Weiner, 1979). Derved inducerer disse midler enten direkte ROS-generering eller hæmmer antioxidantforsvarsmekanismer (Kim et al., 2019). For eksempel virker motexafin gadolinium, doxorubicin, cisplatin og 2- methoxyestradiol ved direkte ROS-generering. Derved accepterer motexafin gadolinium elektroner for at danne superoxid (Magda og Miller, 2006), doxorubicin inducerer chelering af jern for at generere hydroxylradikaler (Kotamraju et al., 2002), cisplatin inducerer ROS-dannelse ved at beskadige mtDNA og elektrontransportkæden (Marullo et al. al., 2013), og 2- methoxyestradiol hæmmer ETC-komplekset 1 (Hagen et al., 2004). Selvom anticancerlægemidler med direkte ROS-akkumulerende aktivitet har været nyttige i bekæmpelsen af ​​forskellige kræftformer, forbliver deres virkninger på normale celler kontroversielle, da de skader både kræftceller og normale celler (Francis et al., 2009; Cardinale et al., 2015). Derimod hæmmes antioxidantprocessen for eksempel af buthioninsulfoximin og imexon. Begge forstyrrer GSH-aktivitet og forstyrrer Ψmito, hvilket genererer oxidativt stress i cancerceller (Griffith og Meister, 1979; Moulder et al., 2010; Sheveleva et al., 2012). Hæmningen af ​​antioxidative enzymer har dog også bivirkninger på normale celler og væv (Dvorakova et al., 2002; Abdelhamid og El-Kadi, 2015). Derfor kan det være nyttigt specifikt at målrette disse midler mod cancerceller in vivo, for eksempel ved at bruge karakteristiske molekylære signaler fra cancerceller. Navnlig bruges terapeutiske strategier, der påvirker ROS-homeostase, overvejende til at angribe kræftceller i det sene stadie, da kræftceller i tidlige stadier ofte er i stand til aktivt at modvirke ROS-forstyrrelser ved at justere deres redoxstatus gennem opregulering af antioxidantenzymer. Seneste kræftceller udviser allerede højere basale ROS-niveauer, og yderligere ROS-udbrud er mere effektive over for alvorlige cytotoksiske effekter (Kim et al., 2019), der inducerer apoptose, autofagisk celledød eller nekroptose (Kim et al., 2019; Perillo. et al., 2020).

4.5 Analgetika

Acetaminophen, også kendt som N-acetyl-p-aminophenol eller paracetamol, er en af ​​de mest almindeligt anvendte medicin mod smerter på verdensplan. Godkendt i 2002 af FDA, bruges som et smertestillende og antipyretisk middel og anbefales som førstelinjebehandling til geriatriske patienter (Abdulla et al., 20 13), gravide kvinder (Aitkin et al., 1996) og børn (Cranswick og Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Acetaminophen udøver sine virkninger ved at blokere syntesen af ​​prostaglandiner fra arachidonsyre og via handlinger af dens metabolit AM404 (Flower og Vane, 1972; Ghanem et al., 2016). Hæmning af prostaglandinsyntese opnås ved at hæmme aktiviteten af ​​COX-1 og COX-2 (Esh et al., 2021). COX-1 udtrykkes i de fleste væv og regulerer basale niveauer af prostaglandiner, som kontrollerer blodpladeaktivering og beskytter slimhinden i mave-tarmkanalen (Crofford, 1997). COX-2 er inducerbar og ansvarlig for frigivelse af prostaglandiner efter infektion, i tilfælde af skade eller under udvikling af kræft. Prostaglandiner medierer en række biologiske effekter, herunder induktion af en inflammatorisk immunrespons (Ornelas et al., 2017). I tilfælde af lave niveauer af arachidonsyre og peroxid hæmmer terapeutiske koncentrationer af acetaminophen COX-aktiviteten tilstrækkeligt. Acetaminophen har dog ringe effekt, når arachidonsyre- eller peroxidniveauer er høje, som det ses ved alvorlige inflammatoriske tilstande såsom leddegigt (Boutaud et al., 2002). Følgelig er den antiinflammatoriske virkning af acetaminophen beskeden (Graham et al., 2013). Udover at blokere prostaglandinsyntesen udviser metabolitten af ​​acetaminophen, AM404, analgetiske virkninger. AMA404 er dannet ud fra 4-aminophenol ved virkningen af ​​fedtsyreamidhydrolase og er blevet påvist i cerebrospinalvæske hos mennesker behandlet med acetaminophen (Ghanem et al., 2016; Sharma et al., 2017). AMA404 virker som en svag agonist af cannabinoidreceptorerne CB1 og CB2, som en hæmmer af endocannabinoidtransporter og en potent aktivator af TRPVI-receptoren (Anderson, 2008; Ghanem et al., 2016). Især inhiberer acetaminophen også prostaglandinsyntese indirekte ved at fjerne peroxynitrit, en aktivator af COX (Schildknecht et al., 2008). Når det bruges i anbefalede doser, har acetaminophen få bivirkninger, og iatrogene komplikationer er sjældne og mindre (Cranswick og Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Ved overdosis er acetaminophen imidlertid hepatotoksisk, da det inducerer oxidativt stress, der efterfølgende forårsager mitokondriel svækkelse og levernekroptose (Cranswick og Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Når acetaminophen metaboliseres, dannes den meget toksiske acetaminophenmetabolit N-acetyl-p-benzoquinon-imin og bliver konjugeret til leverlageret med reduceret GSH. I tilfælde af acetaminophen-overdosis reagerer N-acetyl-p-benzoquinon-imin yderligere med cellulære proteiner, hvilket forårsager oxidativt stress, lipidperoxidation og overdreven produktion af frie radikaler. Følgelig har talrige undersøgelser i celler og dyr vist, at oxidativ stress spiller en væsentlig rolle i de toksiske virkninger induceret af acetaminophen (Wang et al., 2017). For eksempel reducerede 0,1 mM acetaminophen niveauer af cellulært GSH og forhøjede niveauer af malondialdehyd, et meget reaktivt produkt fra lipidperoxidation, i rottehepatocytter, mens antioxidantforbindelsen saponarin forbedrede acetaminophen-induceret hepatoksicitet ved at genoprette GSH- og malondial-niveauet etsimhyd ( ., 2013). Desuden sænkede 6 mM acetaminophen GSH-niveauer signifikant og øgede telomeraseaktivitet i embryonale rotteleverceller (Bader et al., 2011). Endnu lavere koncentrationer af acetaminophen, der spænder fra 0,05 til 0,3 mM, blev fundet at øge ROS-generering i mitokondrier og inducerede genekspressionen af ​​NRF2, afgørende for at opretholde cellulær redox-homeostase, i musehepatomceller (Perez et al., 2011). Kliniske forsøg viste, at acetaminophenbehandling i mere end 1 uge nedsætter den antioxidative kapacitet hos ældre (Pujos-Guillot et al., 2012) og febrile børn (Kozer et al., 2003). Desuden blev et gradvist fald i serumantioxidantkapacitet, til sidst ved en reduktion i GSH, fundet hos mænd og kvinder efter indtagelse af maksimale terapeutiske doser af acetaminophen i 14 dage (Nuttall et al., 2003). Kombineret administration af acetaminophen og N-acetyl-cysteinamid forhindrede faldet i niveauer af reduceret GSH i levermitokondrier og reducerede histopatologiske leverlæsioner i C57BL/6-mus. Navnlig var virkningen af ​​N-acetylcysteinamid NAC overlegen, muligvis på grund af derivatets forbedrede lipofilicitet, membranpermeabilitet og antioxidantegenskaber (Khayyat et al., 2016). Desuden afslørede nyere undersøgelser også leverbeskyttende virkninger af den mitokondrie-målrettede antioxidant Mito-TEMPO hos mus ved overdosis af acetaminophen i det sene stadie (Abdullah-Al-Shoeb et al., 2020), hvilket tyder på, at fjernelse af mtROS kan være en lovende tilgang til at modvirke acetaminophen-induceret hepatotoksicitet.

Acetylsalicylsyre, også kendt som aspirin og allerede introduceret i kapitlet "Antiblodplader", bruges hovedsageligt til at reducere smerter, feber og inflammation. Desuden bruges acetylsalicylsyre også specifikt til behandling af perikarditis, gigtfeber og Kawasakis sygdom (Agarwal og Agrawal, 2017; Cortellini et al., 2017; Imazio et al., 2017). Ud over at modulere det inflammatoriske respons, påvirker acetylsalicylsyre blodpladernes fysiologiske funktion og modvirker størkningen. Som diskuteret i kapitlet "Antiblodplader" er lavdosis acetylsalicylsyre en af ​​de mest populære antiblodpladebehandlinger til behandling af patienter med det akutte koronarsyndrom (Amsterdam et al., 2014), (Roffifi et al., 20152016) og til sekundær forebyggelse af atherotrombotiske komplikationer hos højrisikopatienter (Parekh et al., 2013), (Patrono, 2015). Desuden gav flere undersøgelser overbevisende beviser for, at regelmæssig lavdosis acetylsalicylsyre sænker risikoen for kræft markant (Rothwell et al., 2010; Algra og Rothwell, 2012; Chan et al., 2012; Ishikawa et al., 2013; Patrignani. et al., 2017; Bosetti et al., 2020). Acetylsalicylsyre indeholder højere antiinflammatoriske egenskaber end acetaminophen (Mburu et al., 1990), sandsynligvis fordi salicylsyre og dens derivater også modulerer signalering gennem NF-kB, som spiller en afgørende rolle ved inflammation (McCarty og Block, 2006; Lawrence, 2009. ; Chen et al., 2018). Det er også blevet foreslået, at aspirin omdanner COX-2 til lipoxygenase-lignende enzymer, hvilket yderligere resulterer i dannelsen af ​​mediatorer, der bidrager til de antiinflammatoriske virkninger af aspirin (Serhan og Chiang, 2013; Romano et al., 2015 ; Weylandt, 2016). Aspirin er det eneste ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel (NSAID), der ikke er forbundet med øgede kardiovaskulære hændelser (Ghosh et al., 2015). I lighed med acetaminophen og som de fleste NSAID'er udøver acetylsalicylsyre sin antiinflammatoriske virkning gennem hæmning af COX-enzymer, der regulerer produktionen af ​​prostaglandiner (Crofford, 1997). Hvordan acetylsalicylsyre påvirker ROS-homeostase, synes delvist uklart. Nogle undersøgelser viser, at aspirin sænker niveauet af ROS (Kim et al., 2017; Liu et al., 2019a; Liu et al., 2019b). For eksempel viste humane hepatomceller behandlet med 2- og 4-mM aspirin, at aspirin reducerede ROS-niveauer bemærkelsesværdigt (Liu et al., 2019a). Nucleus pulposus-celler behandlet med 5 eller 25 ug/ml aspirin svækkede signifikant produktionen af ​​NO og ROS (Liu et al., 2019b). Muligvis kan en påføring af ret lave niveauer af aspirin eller en påføring over korte perioder i sidste ende udløse mitohormetiske reaktioner (som er yderligere diskuteret i kapitlet "Antiblodplader") og derved reducere ROS-niveauer. Andre undersøgelser foreslår en stigning i ROS-produktion i rotteadipocytter, 1 µM acetylsalicylsyre forårsagede aktiveringen af ​​NOX4-isoformen af ​​NADPH-oxidase, hvilket øgede dannelsen af ​​hydrogenperoxid (Vázquez-Meza et al., 2013). Desuden blev 1 mM acetylsalicylsyre fundet at øge lipidperoxidation i gastriske tyndtarmceller hos rotter (Nagano et al., 2012).

FIGUR 1|Intracellulær ROS-homeostase, der påvirker sundhed og sygdom.

4.6 Antibiotika

Det er blevet påvist, at større klasser af bakteriedræbende antibiotika, uanset deres molekylære mål, udløser celledød i bakterier ved at fungere som stressfaktorer, der fører til ROS-overproduktion (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Wang et al., 2010b; Grant et al., 2012; Liu et al., 2012; Van Acker og Coenye, 2017). De mekanismer, der forårsager ROS-overproduktion involverer afbrydelse af TCA-cyklussen og ETC (Kohanski et al., 2007; Kohanski et al., 2008), såvel som metabolismerelateret NADH-udtømning, beskadigelse af jern-svovlklynger i proteiner og stimulering af Fenton-reaktionen (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Van Acker og Coenye, 2017), mekanismer, der er afgørende for at opretholde ROS-homeostase. Desuden antydede undersøgelser, at lave niveauer af ROS produceret af subletale niveauer af antibiotika kan hjælpe bakterier med at udvikle antibiotikaresistens (Van Acker og Coenye, 2017; Rowe et al., 2020). Derved kan ROS for eksempel udløse stressresistensmekanismer (Poole, 2012; Wu et al., 2012) eller forårsage mutagenese (Neelley og Essigmann, 2006; Kohanski et al., 2010; Jee et al., 2016; Van Acker og Coenye, 2017), der hjælper bakterier med at undslippe antibiotikas bakteriedræbende virkning. Ifølge den bakterielle oprindelse af pattedyrscellers mitokondrier foreslået af den endosymbiotiske teori (Gray et al., 1999), kan det antages, at antibiotika retter sig mod både patogener og mitokondrier fra raske celler. Faktisk har bakteriedræbende og bakteriostatiske antibiotika vist sig at målrette mitokondrielle komponenter og funktion (Gootz et al., 1990; Hutchin og Cortopassi, 1994; McKee et al., 2006; Hobbie et al., 2008; Pochini et al., 2008; Lowes et al., 2009; Kalghatgi et al., 2013). For eksempel binder chloramphenicol reversibelt til 50S-underenheden af ​​70S-ribosomet i både prokaryote organismer og mitokondrier (Balbi, 2004), hvilket hæmmer peptidyltransferase, som katalyserer de vigtigste kemiske reaktioner af proteinsyntese. På linje med dette fund har tetracykliner som doxycyclin og minocyclin vist sig at svække mitokondriel biogenese (Kroon og Van den Bogert, 1983), mitokondriel respiratorisk kædeaktivitet (Chatzispyrou et al., 2015) og mitokondriel proteinsyntese (Fuentes-Retamal et al. ., 2020). Desuden har makrolidantibiotikumet azithromycin vist sig at forårsage forstyrrelse af Ψmito (Xiao et al., 2019), ROS-produktion (Jiang et al., 2019) og cytokrom c-frigivelse (Salimi et al., 2016).

Uanset deres specifikke molekylære mål er tre hovedklasser af bakteriedræbende antibiotika - quinoloner, aminoglykosider og -lactamer - blevet forbundet med årsag mitokondriel dysfunktion, som fører til DNA-, protein- og lipidskader, hvilket forårsager ROS-induceret skade hos pattedyr. celler (Kalghatgi et al., 2013). Som følge heraf kan oxidativ cellulær skade induceret af bakteriedræbende antibiotika forårsage uønskede bivirkninger hos mennesker efter langvarig brug, herunder ototoksicitet, nefrotoksicitet og tendinopati (Brummett og Fox, 1989; Mingeot-Leclercq og Tulkens, 1999; Khaliq og Zhanel, 2003; Khaliq og Zhanel. Kalghatgi et al., 2013). Patienter med svækkede antioxidantforsvarssystemer eller mennesker, der er genetisk disponerede for at udvikle en mitokondriel dysfunktionssygdom (Schaefer et al., 2008) kan have højere risiko for bakteriedræbende antibiotikabehandlinger. Navnlig reducerede samtidig administration af bakteriedræbende antibiotika og NAC bivirkninger uden at reducere antibiotikas bakteriedræbende effektivitet (Kalghatgi et al., 2013). Desuden bidrog bakteriostatiske antibiotika, såsom tetracyclin, ikke til den overvældende produktion af ROS i pattedyrsceller (Kohanski et al., 2007) og viste færre bivirkninger (Kalghatgi et al., 2013). Det er især blevet foreslået, at brugen af ​​specifikke antibiotika såsom tetracykliner endda kan være gavnlig på grund af generering af mild mitokondriel stress, der fører til aktivering af mitokondrielt udfoldede proteinrespons og øget stressresistens (Suárez-Rivero et al., 2021) ). Derudover blev doxycyclin fundet at fremme fitness og overlevelse i en Leigh syndrom musemodel og at redde celledød og inflammatoriske signaturer i celler, der bærer mitokondrielle mutationer ved at inducere en mitohormetisk respons (Perry et al., 2021). Sammenfattende synes det afgørende, i hvilket omfang antibiotika forårsager ROS-produktion, og om behandlede personer udviser et funktionelt antioxidantforsvarssystem.

5 KONKLUSION

Den aktuelle anmeldelse giver et overblik overimplikation af ROSipatologiske dysreguleringerogaldersrelaterede sygdommeogmekanismer for, hvordan godkendte lægemidler modulerer ROS-homeostase(Figur 1). Lægemiddelklasser af antibiotika ogmidler mod kræftfremkaldeovervældende ROS-produktionog kan derved hjælpe tiludløse patogeners eller kræftcellers død. Derved kan det dog også skade sunde celler. I modsætning,medicin mod diabetes, neurodegeneration, og CVD, samtanti-inflammatoriske forbindelser, er ofte forbundet medøger antioxidantforsvaretmekanismer og dermedforhindre ROS-medieret skadeaf DNA, RNA, lipider og proteiner. Derudover fremhæver gennemgangen potentialet i at genbruge lægemidler mod stofskiftesygdomme til behandling af neurodegenerative sygdomme. For de fleste beskrevne lægemidler er det stadig tvivlsomt, om ROS-manipulation er en ønskværdig bivirkning eller egnet som et lægemiddels primære virkemåde. Desuden kan genbrug af lægemidler i brug hjælpe med at spare tid i kliniske forsøg, da sikkerheden allerede er bekræftet, men specifik målretning af ROS-kilder eller afgiftningssteder kan være nødvendig for at øge effekten eller undgå flere mål og dermed bivirkninger. Den individuelle ROS-homeostase og antioxidantpotentiale gennemgår afgørende ændringer under aldring (Beal, 2002; Suh et al., 2003; Choksi et al., 2008). Det kan derfor være vigtigt at bestemme den korrekte interventionstid og justere doseringen af ​​lægemidler afhængigt af den individuelle oxidative tilstand. Desuden skal det stadig afklares, hvilken intensitet og varighed af ROS-signaler, der er egnede til at inducere langvarige effekter i signalering. Desuden skal fundamentale spørgsmål løses, herunder at bestemme intensiteten og varigheden af ​​ROS-modulation for at forårsage en langvarig påvirkning. Derved er levende-celle billeddannelsesmetoder, der muliggør realtidssporing af forskellige ROS-arter i forskellige cellulære organeller, essentielle, og pålidelige blodmarkører for ROS-generering og afgiftning skal muligvis karakteriseres for at overvåge patienter. Manipulering af ROS kan være en lovende strategi til at inducere toksiske effekter mod patogener eller cancerceller. Derudover kan specifik modulering af ROS-niveauer under aldring bruges til at forbedre forsvarsmekanismer og derved forhindre udvikling og progression af kardiovaskulære og neurodegenerative sygdomme.

FORFATTERBIDRAG Skrev og bidrog til skrivningen af ​​manuskriptet: CT, LW, EM, MR og CM-S. Designede og planlagde manuskriptet: CM-S, MR.

FINANSIERING Madreiter-laboratoriet er finansieret af FWF (J4205-B27) og MEFOgraz. Ristow-laboratoriet er finansieret af Swiss National Science Foundation (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 og 310030_204511)

REFERENCER

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P., og Hakkola, J. (2014). Metformin inducerer PGC-1-ekspression og påvirker selektivt hepatiske PGC-1-funktioner. Br. J. Pharmacol. 171 (9), 2351-2363. doi:10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC, og Harrison, R. (1993).

Oprensning af Xanthinoxidase fra Human Heart. Biochem. Soc. Trans. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Levodopa: Historien indtil videre. Nature 466 (7310), S6–S7. doi:10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA og Mohamed, AM (2014).

Modulering af den oxidative stress af metformin i hjernen hos rotter udsat for global cerebral iskæmi og iskæmi/reperfusion. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 18 (16), 2387-2392. Abdelhamid, G. og El-Kadi, AOS (2015).

Buthionin Sulfoximin, en hæmmer af glutathionbiosyntese, inducerer ekspression af opløselig epoxidhydrolase og markører for cellulær hypertrofi i en rotte-kardiomyoblastcellelinje: Roller af NF-Κb- og MAPK-signalvejene. Fri Radik. Biol. Med. 82, 1-12. doi:10.1016/j.freeeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufifiq-Yap, YH og Hezmee, MNM (2018).

De afgørende roller for inflammatoriske mediatorer i inflammation: En gennemgang. Dyrlæge. Verden 11 (5), 627-635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D., et al. (2013). Vejledning om håndtering af smerter hos ældre. Alder Aldring 42 (Suppl. 1), i1–57. doi:10.1093/ageing/afs200

Understøttende service:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf: plus 86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop