Fejlregulering af Wnt-signalveje ved plasmamembranen i hjernen og stofskiftesygdomme, del 2

3. Wnt-signalering ved plasmamembranen ved aldring og hjernesygdomme

Synaptisk plasticitet og transmission reduceres i den aldrende hjerne [46,47]. Tab af synaptisk kontakt er et væsentligt træk ved Alzheimers sygdom (AD), som er den mest almindelige årsag til demens [48].

Synaptisk plasticitet refererer til justerbarheden og foranderligheden af ​​styrken af ​​synaptiske forbindelser. Synaptisk plasticitet er grundlaget for informationsoverførsel mellem vigtige neuroner i hjernen og er også et nøgleled i hukommelsesdannelse og hukommelsesforbedring.

Undersøgelser har vist, at synaptisk plasticitet i hjernen kan forbedres betydeligt gennem nogle midler, såsom indlæring, hukommelse, motion og kunstnerisk præstation. Styrken af ​​informationsoverførsel mellem synapser kan ændres gennem produktion og udskillelse af nye neurotransmittere, såvel som ændringer i morfologien og antallet af synapser.

Denne forbedring af synaptisk plasticitet er nøglen til vores kontinuerlige forbedring af hukommelsesevnen. Når vi skal lære og huske noget information, vil den synaptiske plasticitet i hjernen blive aktiveret, hvilket gør det nemmere at gemme og hurtigt hente ny information.

Gennem megen træning og øvelse kan vi yderligere øge plasticiteten af ​​synapser i hjernen og yderligere øge evnen til at huske. Derfor er positiv og aktiv læring og træning en positiv brug af synaptisk plasticitet, som kan forbedre vores hukommelsesevne og vise mere af vores potentiale.

Derfor bør vi aktivt lære, udforske og træne os selv for at forbedre synaptisk plasticitet og hukommelsesevne. Jeg tror på, at så længe vi holder ud og gør løbende fremskridt, vil vi være i stand til at præstere bedre i fremtidige studier og liv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi den har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte sundheden for hjernen. nervesystemet. Derudover kan Cistanche også fremme vækst og reparation af nerveceller og derved forbedre forbindelsen og funktionen af ​​det neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringsevnen og tænkehastigheden og kan også forhindre forekomsten af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på kender måder at forbedre hjernens funktion

Sen-debut Alzheimers er den mest almindelige form for sygdommen, og faldet i synaptisk styrke er tæt forbundet med den reducerede modtagelighed af synapser over for toksiske molekyler såsom Aß [46].

Wnt-signalering er kendt for at spille en væsentlig rolle i synapsedannelse, funktion og vedligeholdelse i den voksne hjerne [49]. Wnt-signalvejen ser også ud til at være forbundet med replikativ cellulær senescens og aldring [46].

Det faktum, at Wnt-signalvejen forstyrres under aldring, antyder, at Wnt-signalering kan forbedre synaptisk funktion under aldring og forbedre AD-relateret synaptisk patologi.

Ekspression af plasmamembrankomponenterne Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2 og Fz3 har vist sig at falde med alderen, mens den for Lrp6 og Wnt-antagonisten udskilt frizzled-associeret protein 1 (Sfrp1) stiger under aldring. [50].

Desuden er der et generelt fald i Wnt-signalering med alder - især i lungerne og hjernen [51]. Interessant nok forårsager langsigtet tab af 17 -østradiol (E2 eller østrogen) efter overgangsalderen en forhøjelse af neural Dickkopf-1 (Dkk1) - en udskilt Wnt-antagonist, der binder til Lrp6- og en reduktion i Wnt/-catenin signaleringsaktivitet, hvilket i sidste ende forårsager neurodegeneration [52].

Desuden har E2 vist sig at undertrykke Dkk1 og anvender en neurobeskyttende effekt. Således ser østrogen ud til at forhindre neurodegeneration gennem Wnt/-catenin-signalaktivering.

De dynamiske ændringer i plasmamembrandomæner anses for at være vigtige for signaltransduktion i neurogenese og bidrager således til aldring og udvikling af hjernesygdomme.

Et fremtrædende arbejde har understøttet denne hypotese ved at vise, at berigelse af (pro)renin-receptoren ATP6AP2 i caveolae/lipid raft-mikrodomæner er essentiel for neuronal differentiering af stamceller, med en samtidig overgang fra Wnt/-catenin-til Wnt/PCP-signalering, og at disse domæner kan bruges som et potentielt mål for behandling af neurodegenerative lidelser [53].

I en gruppe patienter med neurodegenerative sygdomme er ATP6AP2-, som er forbundet med membranmikrodomæner, blevet rapporteret at være reguleret af intracellulære Ca2+- og Gq-proteiner og at inducere neuronaldifferentiering [53].

Glykoproteinet M6a (GPM6a), som bliver lokaliseret til lipidrafterne og inducerer deres clustering på en palmitoyleringsafhængig måde, regulerer ligeledes neuronal polaritet og accelererer neuronal differentiering [54].

Palmitoylerede membranproteiner foretrækker generelt at koncentrere sig i lipidflåder [55-57]. Da GPM6a er et af de vigtigste palmitoylerede proteiner i den voksne hjerne, er det sandsynligt, at lipidflåderne spiller nøgleroller i hjernens funktioner og er forbundet med hjernesygdomme, herunder AD, PD, SZ og Huntingtons sygdom [54,58].

Under dette afsnit vil vi gennemgå dysreguleringen af ​​Wnt-signalvejen ved plasmamembranen og dens domæner i de almindelige hjernesygdomme AD, PD og SZ.

3.1. Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom (AD) er en neurodegenerativ lidelse, der tegner sig for to tredjedele af demenstilfældene [59-61]; det er defineret som en irreversibel og progressiv hjernedysfunktion, og karakteriseret ved forringelse eller tab af kognitive funktioner såsom hukommelse og tænkning og, på det mest fremskredne stadie, af evnen til at udføre daglige opgaver.

Sygdommens patologi er karakteriseret ved akkumulering af visse proteiner, inflammatoriske forandringer og neuronal celledød [48]. Den ekstra- og intracellulære akkumulering af amyloid beta (A) plaques og hyperphosphoryleret Tau protein korrelerer stærkt med kognitiv svækkelse [60,62].

Derudover observeres tab af synapser i de tidlige stadier af ADprogression, mens neuronal celledød observeres i det sene stadie [63,64]. Den udskilte Wnt-antagonist Dkk1 viste sig at være stærkt udtrykt i hjernen på Alzheimers patienter og murin AD modeller [65,66].

Parallelt hermed blev øget Gsk3ß-aktivitet, reducerede cytoplasmatiske ß-catenin-niveauer og lav Wnt-signalaktivitet påvist i hjernen hos AD-patienter [67-71]. Massespektrometrisk analyse af prøver opnået fra patienters hjerner validerer også faldet og forringelsen af ​​kanonisk Wnt-signalering [72-74].

Aß-akkumulering i hippocampale neuroner er kendt for at reducere kanonisk Wnt-aktivitet og øge synaptisk tab ved at øge Dkk1-ekspression [75]. Hæmning af Dkk1 ved neutraliserende antistoffer har vist sig fuldstændigt at ophæve Aß-effekten synapser og forhindre synaptisk tab [76].

I en transgen murin model, der udtrykker Dkk1 i hjernen på en inducerbar måde, blev Dkk1 fundet at forårsage synapse- og hukommelsesdeficit i striatum og hippocampus, fald i langtidspotentiering (LTP) og stigning i langtidsdepression (LTD) uden påvirker cellernes levedygtighed [77,78].

Desuden udløste postnatal deletion af Lrp6 fra forhjerneneuroner i en murin model af AD damyloidogenese af APP, hvilket fører til synaptisk tab og forværring af AD-patologi [79].

Dkk1 fungerer også som en aktivator af ikke-kanonisk Wnt-PCP-signalering og fremmer dermed synapsetilbagetrækning og yderligere A-produktion [73]. Genetiske varianter af Lrp6 er blevet undersøgt for at være en risikofaktor for sen-debut AD. Ile-1062-Val-variant (exon 14) af Lrp6, som reducerer aktiviteten af ​​Wnt/catenin-signalering, ser ud til at være en genetisk risikofaktor for AD [68].

Ydermere forårsager dæmpning af lang ikke-kodende RNA (lncRNA) SOX21-AS1, som retter sig mod FZD3/5-gener, aktivering af Wnt/-catenin-vejen, reducerer neuronalt oxidativt stress og undertrykker neuronalapoptose hos mus med AD [80] .

Aktivering af kanonisk Wnt-signalering er kendt for at beskytte hippocampale neuroner mod neurotoksiciteten af ​​A-peptider [46]. Den kanoniske pathway-ligand Wnt3a og receptor Fzd-1 hæmmer A-toksicitet ved at aktivere Wnt/catenin-vejen [81,82].

Som konklusion reducerer aktivering af Wnt/-catenin-vejen A-dannelse og neural toksicitet, hvilket fører til synapseaktivering. Ud over proteinkomponenterne i Wnt-vejene spiller lipidmembran-mikromiljøet også en nøglerolle i AD.

For eksempel er kolesterolindhold og fordeling forbundet med A-produktion og celledysfunktion i AD [20]. A ser ud til at akkumulere i lipid-flåderne, der fungerer som de primære mediatorer af den relevante oxidationsstress ved plasmamembranen [83].

Amyloidpeptider har en tendens til at binde til membranerne specifikt inden for de ordnede domæner beriget med kolesterol [84-87]. Desuden blev A fundet at binde til sphingolipid GM1 gangliosider (GM1/A) i hjernen på patienter, der udviser tidlige patologiske træk ved AD, hvilket tyder på, at GM1/A kan fremme amyloid toksicitet [88].

Denne binding af A til plasmamembranen har også vist sig at blive lettet af kolesterolindholdet i membranen ved at ændre bindingskapaciteten [89].

Klynger af GM1 ser ud til at være stærkt forstærket af et andet sphingolipid, sphingomyelin - især ved de neuritiske terminaler [90]. Disse resultater korrelerer med de signifikant øgede SM-niveauer i membranmikrodomænerne og synaptosomer, der er isoleret fra gamle murine hjerner [91].

I modsætning hertil har nyere arbejde vist, at mens sphingomyelin udløste oligomerisering af A-monomerer, gjorde fysiologiske niveauer af GM1 det ikke [92].

Således kan faldende niveauer af GM1 i hjernen reducere beskyttelsen mod A-oligomerisering og bidrage til udbruddet af AD. I dette tilfælde kan den oligomeriseringsfremmende virkning af GM1 forklares ved de ekstreme og ikke-fysiologiske eksperimentelle forhold [92].

Således fortjener indflydelsen af ​​GM1 sammen med andre sphingolipider i A-akkumulering at blive udforsket yderligere. Da regulering af Wnt-vejen i vid udstrækning er forbundet med plasmamembranens ordnede domæner, er det vigtigt at undersøge indflydelsen af ​​ændringer i membranlipidmiljøet på amyloidogenese via påvirkning af Wnt-signalaktivitet.

Dette ville afsløre endnu ukendte mekanismer for Wnt-signalering i AD-progression og foreslå potentielle nye terapeutiske tilgange. Selvom A-akkumulering og unormal Tau-proteinakkumulering er de mest accepterede mekanismer for AD, er de utilstrækkelige til at forklare sygdomsmekanismen og til at målrette AD terapeutisk [60 ,61].

For eksempel, i kliniske undersøgelser udført til dato, har reduktion af A alene ikke givet lovende resultater. Kolinerg neurotransmission i cerebral cortex og basal forhjerne har vist sig at spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​AD, hvilket foreslår det kolinerge system som et hovedfokus i behandlingen af ​​sygdommen [93].

Nikotiniske acetylcholin-receptorer (nAChRs) - de ligand-gatede ionkanaler, der reagerer på neurotransmitteren acetylcholin, ligger og klynger sig i lipidfloderne og interagerer med lipider, der omgiver det transmembrane domæne [20,94].

Ændringerne i niveauer af kolesterol og sphingomyelin ved plasmamembranen kan ændre lokaliseringen og funktionen af ​​nAChR'erne. Afbrydelse af lipidflåder i rotte primære hippocampale neuroner ved at målrette niveauerne af kolesterol og sphingomyelin resulterer i betydelige ændringer i AChRs [95].

Desuden medierer igen - en proteoglycan, der virker ved det neuromuskulære kryds, AChR-klyngning i lipidflåderne, hvilket forårsager yderligere opdeling af den muskelspecifikke receptortyrosinkinase (MuSK) i lipidflåder [94].

Lipid-flåder er nødvendige for MuSK-aktivering og downstream-signalering. Interessant nok er AChR-klynger medieret af rapsyn-et intracellulært protein, der konstitutivt bliver lokaliseret til lipid-flåderne og er afhængigt af, at rafts interagerer med AChR [94].

Disse undersøgelser afslører, at lipidrafts betydeligt påvirker funktionen af ​​nAChR'erne, som har vist sig at spille en afgørende rolle i AD udvikling, og peger yderligere på vigtigheden af ​​lipid rafts i udviklingen af ​​terapeutiske tilgange til AD.

3.2. Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom (PD) er den næsthyppigste neurodegenerative sygdom, efter AD, med en aldersafhængig prævalens på 1-4 % [96-98]. PD er en sporadisk eller familiær arvelig sygdom med komplekse symptomer, der inkluderer hvilende rysten, bradykinesi, øget muskelspænding og postural ustabilitet [96,97].

PD er karakteriseret på det molekylære niveau ved tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra-a-regionen i mellemhjernen - og akkumulering af ubiquitin- og -synuclein (aSYN)-positive cytoplasmiske inklusioner kaldet Lewy-legemer (LB'er) [99.100].

Mitokondriel dysfunktion, proteinfejlfoldning og aggregering, oxidativt stress, immunitetsbetændelse, autofagi og apoptose har vist sig at bidrage til neurodegeneration i PD [101].

Glutamat excitotoksicitet spiller også en rolle i patogenesen af ​​PD, og ​​excitatoriske aminosyretransportører (EAAT'er) er vigtige for at fjerne glutamat [102].

Wnt-signalvejen er blevet rapporteret at udøve en beskyttende virkning mod PD ved at inducere ekspressionen af ​​EAAT'er [103].6-Hydroxydopaminbehandling fremmede celledød i astrocytter og dopaminerge celler og hæmmede ekspression af Wnt1, -catenin og EAAT2 ; på den anden side reducerede Wnt1-overekspression glutamatniveauer og opregulerede -catenin, EAAT2 og nuklearfaktor kappa-B (NF-KB) niveauer [103].

Ved at fremme EAAT2-ekspression kunne Wnt1 således hæmme dopaminerge neurontab og spille en cytobeskyttende rolle i PD.

Pesticiderne paraquat og maneb, som interfererer med mitokondriel funktion og forårsager toksicitet via oxidativt stress, har vist sig at forårsage neurotoksicitet i det dopaminerge system og dermed øge risikoen for PD [104,105].

Begge toksiner reducerer ekspressionen af ​​Wnt1 ved protein- og mRNA-niveauerne i rotter, mens de øger ekspressionen af ​​Wnt5a, som inducerer differentieringen af ​​neurale celler til dopaminerge precursorer og øger proliferationen af ​​progenitorceller [106].

Desuden dæmper miR-34-b/c, som viste sig at være nedreguleret i hjerneområder hos PD-patienter før forekomsten af ​​motorisk dysfunktion, udtryk for Wnt1 ved at målrette det mod 3'UTR og øger differentieringen af ​​murine embryonale stamceller eller transdifferentiering af fibroblaster til dopaminerge neuroner [107,108].

I modsætning hertil har Wnt4-overekspression i en Drosophila-model af PD vist sig at reducere sygdomsrelaterede abnormiteter, såsom nedsat flyveevne, ved at hæmme autofagi og apoptose og genoprette mitokondriel funktion [109]. Disse data tilsammen tyder på, at forskellige Wnt-ligander kunne spille modsatte roller - dvs. stødende eller beskyttende - i løbet af PD [109].

Egenskaber af membranlipidmiljøet kan påvirke prognosen for PD. De familiære PD-bundne proteiner -synuclein, LRRK2, parkin og DJ-1 er blevet påvist at være forbundet med lipid-flåderne, hvilket kraftigt tyder på, at lipid-flotter er involveret i patogenesen af ​​PD [110,111].

E3 ubiquitinligase tumornekrosefaktor-receptorassocieret faktor 6 (TRAF6) - som binder til og ubiquitinerer mutant DJ-1 og aSYNproteiner, stimulerer aggregeringen af ​​disse uopløselige og polyubiquitinerede former som LBsin PD [112].

Kolokalisering af TRAF6 med aSYN i LB'er i postmortem hjerner hos PD-patienter fremhæver vigtigheden af ​​atypisk ubiquitinering i patogenesen af ​​PD. Påfaldende nok blev størstedelen af ​​de endogene TRAF-proteiner detekteret i lipid-flådefraktionerne, og dette blev kontrolleret af RANK-liganden - receptoraktivatoren for NF-KB-liganden [113].

Endvidere har GM1-niveauer vist sig at stige i nogle neuronale populationer i PD, og ​​forhøjede GM1-niveauer er forbundet med øget toksicitet af fejlfoldede proteinoligomerer [114].

aSYN associerer direkte med gangliosidet GM1, som er meget rigeligt i lipidflåderne, og resulterer i eliminering af aSYN-flimmer ved at understøtte dets internalisering [115].

Der er således voksende bevis for, at både Wnt-signal- og plasmamembrandomæner er forbundet med patogenesen af ​​PD. Den potentielle forbindelse mellem Wnt-signalering og PD gennem membrandomæner mangler dog at blive undersøgt.

Det ville være meget interessant at teste potentialet af membranmikrodomæner som terapeutiske mål i PD.

For more information:1950477648nn@gmail.com