Mikroglial omsætning i aldringsrelateret neurodegeneration: Terapeutisk vej til at gribe ind i sygdomsprogression, del 2

Microglia og neurodegenerative sygdomme: funktionelt forhold

Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom (AD) er den mest udbredte neurodegenerative lidelse, som har det karakteristiske træk ved at danne A-holdige plaques og neurofibrillære tangles (NFT'er), der indeholder intracellulære hyperphosphorylerede tau-proteiner og fører til neuronalt tab [61] (figur 1 og 3). Mikroglia spiller en afgørende rolle i progressionen og overdrivelsen af ​​AD, det vil sige, at akkumuleringen af ​​A udløser mikroglia for at fremme tau-hyperfosforylering, der til sidst danner NFT'er, hvilket fører til kognitiv svækkelse. Mikroglia akkumuleres omkring senile plaques i AD hjerneparenkym to til fem gange mere end i normalt fungerende hjerner [62].

Microglia har både direkte og indirekte relationer til AD. Beviser fra genomomfattende associationsstudier (GAWS) har vist, at en variant af Trem2-mutationer øger risikoen med 3-4,5 gange for udvikling af sen-debut AD [63], hvilket er lige så højt som associationen fundet med ApoE-ε4 i AD [64]. Mutationer i andre mikrogliale gener, såsom CR1, HLA-DRB1, CD33, MS4A6A og BIN1, har også en moderat rolle i AD-progression [64]. Selvom ikke alle AD-patienter har lignende mutante mikrogliale gener, fordi disse er kerneregulatorgener for mikrogliale funktioner, vil undersøgelse af deres roller i AD-patogenese påvirke alle AD-patienter.

En nøglefaktor for AD-patogenese er A-aflejring, som er en ligevægt mellem A-produktion og clearance. Små ændringer i denne produktion-clearance ratio resulterer i unormal akkumulering af A-peptid. Derfor har mikrogliale scavenger-receptorer (SR'er) en aktiv rolle i A-clearance [65] ved fagocytose og endocytose [66,67]. Microglia kan også nedbryde ekstracellulært A ved hjælp af A-nedbrydende enzymer [34,65]. Derudover viste mikroglia fra den A-deponerede musemodel reduceret ekspression af både A-fagocytiske receptorer og A-nedbrydende enzymer [34]. Dette tyder på en aktiv rolle af mikroglia i AD-patogenese og sent-debut A-akkumulering.

Imidlertid kan mikroglia-A-interaktioner føre til tab af synapser [68], øget produktion af neurotoksiske reaktive oxygen- og nitrogenarter (ROS og RNS), aktiverede NLRP3-inflammasomer og øget frigivelse af proinflammatoriske cytokiner inklusive TNF [33,69,70 ]. På denne måde interagerer A med mikrogliale mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er), herunder Toll-lignende receptorer (TLR'er), SR'er og komplementreceptor 3 (CR3) [24,71]. Den mikrogliale rolle i AD er således et tveægget sværd. For eksempel registrerer mikroglia A-peptider og fjerner disse skadelige stoffer, før plaques dannes, hvorimod kronisk interaktion af A med mikroglia reducerer denne sanseevne, hvilket resulterer i yderligere amyloidaflejring. Denne reduktion af den mikrogliale clearing-evne er en del af A-induceret proinflammatorisk cytokinproduktion, som også aktiverer NLRP3 og frigiver ASC, som binder A og fremmer yderligere A-aggregering og spredning af amyloidpatologi [70]. Derfor, mens mikroglia i tidlig AD-progression har en gavnlig rolle, vil deres funktionsfejl være skadelig for celler, efterhånden som sygdommen spredes. Desuden analyserede en undersøgelse transkriptomet af normale og A-befolkede mikroglia og definerede sygdomsassocierede mikroglia (DAM) [30,72]. Selvom forskellen mellem DAM og mørk mikroglia ikke er klar, har begge en direkte forbindelse med A-aflejring og udviser høje udtryk for CD11b og Trem2 [54]. Disse resultater indikerede en direkte sammenhæng mellem den mikrogliale overgang fra homøostatisk til DAM under AD.

Klik her for at fåFordelene ved Cistanche

Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom (PD) er den næstmest udbredte neurodegenerative sygdom, karakteriseret ved både motoriske og ikke-motoriske symptomer. Hændelser af PD-progression omfatter fejlfoldning af protein-synuclein og samling i Lewy-legemer og Lewy-neuritter, hvilket fører til tab af dopamin-neuroner i substantia nigra-regionen af ​​PD-hjernen [73]. Det er blevet tydeligt fra PD-patienters substantia nigra, at HLA-DR-udtrykkende reaktive mikroglia er rigelige [74]. Derudover aktiverer det oligomere -synuclein mikroglia gennem heterodimer TLR1/2 og øger proinflammatorisk cytokinfrigivelse [75]. Imidlertid kan den skadelige rolle af -synuclein realiseres gennem den fagocytiske receptor Axl. For at understøtte denne hypotese blev en -synuclein mutant (SNCAA53T) museundersøgelse udført, der afslørede et højt niveau af Axl-receptorekspression i rygmarvsanalyse [26], mens deletionen af ​​Axl forsinkede sygdomsdebut. Desuden har genetiske undersøgelser af sporadisk og familiær PD identificeret leucin-rig gentagelse kinase 2 (LRRK2) som det mest almindelige muterede gen i PD [76]. Desuden viste LRRK2-deficiente rotter intet signifikant dopaminerge neurontab og reduceret myeloid celleaktivering i substantia nigra; dette blev vist i rotter injiceret med rAAV2 -synuclein virale partikler [77].

Selvom den nøjagtige mekanisme, der kunne relatere mikroglia til PD-patogenese, endnu ikke er kendt, foreslås denne deltagelse at ligne den i AD. Som med A-clearance internaliserer og nedbryder mikroglia -synuclein for at rense det. Således kan enhver anomali i denne proces resultere i en aggregering af ekstracellulært -synuclein [78]. Disse resultater, selvom de stadig kræver validering i dyremodeller af PD, tyder på, at både AD og PD deler lignende patogene veje. Dette øger muligheden for, at målretning af mikroglia også kan resultere i den tveæggede sværdmetafor fra tidligere, afhængigt af sygdomsprogression.

Cistanche ekstrakt

Amyotrofisk lateral sklerose

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en neurodegenerativ sygdom, der forårsager karakteristiske træk ved progressiv skade i motoriske neuroner i hjernebarken, hjernestammen og rygmarven, hvilket potentielt kan føre til lammelse og død. Selvom de fleste patienter rapporteres at have sporadisk ALS, har cirka 10 procent af ALS-patienter mutationer i specifikke gener, herunder SOD1, C9orf72, TDP43 og FUS74 [8]. Positron-emissionstomografi (PET)-scanning afslørede øget cerebral mikroglia-aktivering i ALS-hjerner [79], og ALS-hjerneobduktioner viste, at mikroglia er forbundet med ekspression af proinflammatorisk cytokinfrigivelse [80].

Desuden overudtrykker transgene mus G93A mutant SOD1 (mSOD1^G93A) udviklede ALS-lignende symptomer på progressivt motorneurontab [81-83]. Ved den tidlige begyndelse af sygdomsprogression påvirkes mikroglia-funktioner ikke af mSOD1. Men efterhånden som sygdommen skrider frem, forværrer mikroglia neuronal skade ved at interagere med motoriske neuroner. I ALS aktiveres mikroglia for det meste gennem fejlfoldning og akkumulering af mSOD1. Derudover aktiverer andre stressfaktorer og ROS-frigørende mekanismer også mikroglia og fremmer mikroglia-induceret proinflammatorisk cytokinfrigivelse. I en undersøgelse reducerede begrænsning af mikroglial aktivering ved at hæmme NF-KB-signalering væsentligt motorneurontab og forlængede overlevelsen af ​​mSOD1^G93A dyr [84].

Mikroglia ændrer deres fænotype med sygdomsprogression, accelererer sygdomsdebut [85] og forværrer motorneurondød [86]. Ved tidlig start viste mikroglia imidlertid neurobeskyttende tendenser i mSOD1-mus, som steg i den sene fase af sygdommen [87]. Mikroglial aktivering og neurotoksicitet i ALS er celleautonome processer og inkluderer ikke kun NF-KB-afhængig signalering [84], men involverer også delvist IL-1 [88]. Både intraneuronalt og ekstracellulært fejlfoldet mSOD1 registreres af mikroglia, og til sidst fremmer mikroglia superoxidproduktion ved at deregulere NADPH-oxidase [89] og blive pro-inflammatorisk [90]. Derfor peger dette på sammenhængen mellem neurodegenerative veje mellem ALS, AD og PD, fordi i alle tilfælde, hvor mikroglia fornemmer eksogene stimuli, reagerer de på fare i værten og ændrer til sidst deres fænotype med sygdomsprogression [8].

Udvidelsen af ​​hexanukleotid-gentagelse i ikke-kodende områder af C9orf72-genet har vist patologiske træk ved ALS i mus, men har ikke vist adfærdsmæssige abnormiteter eller neurodegeneration [91,92]. På den anden side forårsager mangel på C9orf72 lysosomal akkumulering og øger det mikrogliale immunrespons og proinflammatoriske aktivitet i værten [91]. Desuden er C9orf72 nødvendig for at opretholde myeloidcellernes normale funktion. Selvom disse resultater synes at modsige hinanden, er mysteriet om C9orf72 i normal mikroglial funktion blevet afsløret, i det mindste delvist. Ændring af C9orf72 ændrer også mikroglia-medieret fejlfoldet proteinclearance ved at modulere phagosom-lysosom modning, hvilket tyder på, at denne undergruppe kan have en potentiel rolle i ALS. Derfor kan fremtidige funktionelle studier med mikroglia fra C9orf72 ALS-patienter afklare kompleksiteten.

Mus, der udtrykte inducerbar human TDP-43 (hTDP-43), viste progressivt tab af motorneuroner, men undertrykkelse af hTDP-43 gjorde det muligt for mikroglia at fjerne eksisterende hTDP-43 [93]. Interessant nok formindskede blokering af mikrogliose i den tidlige genopretningsfase ved at bruge CSF1R og c-Kit-hæmmere musenes evne til fuldstændigt at bevare motoriske funktioner, hvilket tyder på, at mikroglia spiller en neurobeskyttende rolle [93]. I modsætning hertil øgede betinget sletning af TDP-43 i mikroglia deres fagocytiske funktioner og øgede synaptisk tab [94]. Derfor bør fremtidige undersøgelser yderligere undersøge sammenhængen mellem TDP-43, mikroglia og ALS-patogenese, hvilket vil hjælpe ALS-patienter med TDP-43-mutationer ved at minimere dysreguleringen af ​​mikroglial fagocytisk funktion. Dette papir foreslår, at målretning af mikroglia for intervenerende ALS bør målrette mod adskillige mutationer, der er forbundet med mikrogliale værtsforsvarsfunktioner, herunder mSOD1 (ROS-produktion), C9orf72 (cytokiner) og C9orf72 og TDP43 (fagocytose). Målretning af mikroglia tilfældigt i ALS for at forynge associerede værtsforsvarsfunktioner er muligvis ikke en nyttig terapeutisk strategi, men at skræddersy den til en eller flere specifikke veje kan potentielt påvirke det.

Cistanche piller

Multipel sclerose

Hos unge voksne er multipel sklerose (MS) den hyppigste neuroautoimmune lidelse og er forbundet med alvorlig fysisk ikke-traumatisk funktionsnedsættelse. Veldefinerede neuroinflammatoriske demyeliniserende læsioner og neuronalt tab er de karakteristiske kendetegn ved MS. Patienter med denne lidelse begynder med at udvikle demyelinerede plaques i både hvidt og gråt stof, og igangværende sygdomsprogression fører til hjerneatrofi og neurodegeneration. Fordi neuroinflammation har været tydelig i alle stadier af MS, foreslås det, at tilstedeværelsen eller fraværet af mikroglia i det mindste spiller en rolle i den inflammatoriske CNS hos MS-patienter [95,96]. Udfordringen er imidlertid den korrekte sondring mellem residente mikroglia og andre CNS-makrofager sammen med infiltrerende monocyt-afledte makrofager under progressiv MS, fordi alle deler de samme overflademarkører og funktioner.

Microglias rolle i MS er uklar; de kan være skadelige eller gavnlige. Ved den tidlige start af denne sygdom fremmer mikroglia aksonal regenerering, fjerner myelinrester og frigiver neurotrofiske faktorer, hvilket indikerer deres beskyttende rolle i MS [97]. En undersøgelse af mus med eksperimentel autoimmun encephalitis (EAE), en dyre-MS-model, viste imidlertid øget frigivelse af proteaser, proinflammatoriske cytokiner, ROS og RNS fra mikroglia og rekruttering af reaktive T-lymfocytter. Derefter fører dette til neurotoksicitet, hvorimod deletion af den transformerende vækstfaktor (TGF)- -aktiveret kinase 1 i mikroglia af EAE-musemodellen viste reduceret CNS-inflammation. Samtidig blev axonal og myelinskade reduceret af den celleautonome hæmning af NF-KB-, JNK- og ERK1/2-vejene [21], hvilket indikerer, at mikroglia kan forværre vævsskade i EAE. Disse resultater antydede, at mikroglia aktivt deltager i forskellige stadier af MS-progression, og deres rolle ændres til sidst med sygdommens fremskridt. Ydermere kan ændring af mikroglialfunktion være forbundet med specifikke læsioner i MS, herunder ændringer i affaldsclearance og det neurobeskyttende respons.

Huntingtons sygdom

Huntingtons sygdom (HD) er en autosomal dominerende sygdom med progressiv atrofi af striatum og cortex [98,99]. Immunhistokemisk analyse af en human HD-hjerne viste reaktive mikroglia til stede i cortex, neostriatum og globus pallidum [100,101]. Aktive mikroglia i striatum og cortex blev også fundet at være relateret til begyndelsen af ​​neuronalt tab [101]. Derudover viste en mikroskopisk analyse af en HD-model intranukleære indeslutninger indeholdende huntingtin (HTT) protein og neurodegeneration af mellemstore tornede, encephalinholdige hæmmende neuroner [99]. I denne tilstand strækker mutation i HTT (mHTT)-proteinet trinukleotidet CAG og oversættes til polyglutamin i HTT-proteinsekventering, hvilket fører til HD [99].

Imidlertid udtrykker mikroglia HTT mRNA på et relativt højt niveau [24], og tilstedeværelsen af ​​proinflammatoriske mikroglia er korreleret med en højere sandsynlighed for at udvikle HD inden for fem år [102]. Derfor er sværhedsgraden af ​​HS afhængig af proinflammatorisk mikroglial debut hos HS-patienter [101,103]. Endvidere ændrer progressiv HS mikroglia-funktionen og den genomiske profil. Øget mHTT-ekspression er forbundet med stigninger i proinflammatoriske gener hos HS-patienter og musemodellen [104], hvilket fremmer myeloide afstamningsbestemmende faktorer PU.1 og CCAAT/enhancer-bindende protein (C/EBP)-,. Denne stigning i transkriptionelle faktorer er korreleret med den højere ekspression af IL-6 og TNF, og denne ændring forekommer udelukkende i mikroglia [104]. Fordi mikroglia har en rolle som medfødte defensive enheder i deres vært, øgede mHTT mikroglia flere gener, der sanser deres miljø, herunder Tlr2, Cd14, Fcgr1, Clec4d, Adora3, Tlr9 og Tnfrsf1b [24,104], hvilket tyder på en stigning i kapaciteten til at fornemme ekstracellulære stimuli. . Som svar opregulerer systemet IL-6 og TNF mRNA [104], hvilket tyder på, at mikrogliale responser har en værtsforsvarsfunktion mod mHTT-invasion, og derved forværrer neurodegeneration.

Cistanche kosttilskud

Frontotemporal demens

Frontotemporal demens (FTD) er en progressiv neuronal atrofi karakteriseret ved hurtigt neuronalt tab i frontale og temporale cortex [105]. Immunhistokemisk analyse af FTD-patienter har vist tilstedeværelsen af ​​aggregeret TDP -43 i de cytoplasmatiske indeslutninger [94]. Imidlertid har PET-billeddannelse af FTD-patienter rapporteret reaktive mikroglia korreleret med øget ekspression af proinflammatoriske cytokiner TNF og IL -1 i CSF [94]. Desuden dokumenterede nyere forskning, at mutationer i Grn-genet, kodet for glycoproteinet progranulin, fører til FTD. Derudover udtrykkes progranulin hovedsageligt af neuroner og mikroglia i CNS [106]. Under patologiske tilstande opregulerer mikroglia progranulin; det antages dog, at progranulinmangel kan svække autofagi og føre til FTD-progression [106]. Til støtte for dette viste progranulin-deletion hos mus øget mikrogliose [107]. Baseret på disse resultater foreslog denne undersøgelse, at mikroglia har en potentiel rolle i FTD, og ​​som i andre neurodegenerative sygdomme bør de evalueres ved genomisk undersøgelse i fremtiden.

Prion sygdom

Prionsygdomme omfatter spongiforme encephalopatier og skyldes den gradvise aggregering af prionproteinet PrPSc [7]. I denne vene kan PrPSc overføre sig selv til nye værter som et eksogent frø, der kan forårsage proteinfejlfoldning og aggregering, samt forværre sygdommen i fravær af mikrobielle midler, vira eller inflammation. Denne funktion omtales som prionparadigmet og har været tydelig i tilfælde af andre neurodegenerative sygdomme, herunder AD, PD, ALS og FTD [7,108]. Prion-relateret neurodegeneration omfatter øget neuronalt tab og proinflammatoriske mikroglia. Mikroglia og andre CNS-makrofager fagocyterer PrPSc cirka 60 dage tidligere efter at have registreret infektion [109], men deres udtømning øger modtageligheden for prioninfektion [110], hvilket tyder på, at mikroglia spiller en stor rolle i at kontrollere prionsygdom. Den tveæggede sværdmetafor gælder også her for mikroglia, fordi de producerer ROS som reaktion på PrP106-126-fragmentet og fremmer PrP-induceret neurotoksicitet. Undertrykkelse af de superoxidproducerende enzymer producerede beskyttende resultater fra PrP-induceret toksicitet i mus, hvilket yderligere tyder på, at mikroglia medierer prionneurdegeneration [111].

Selvom det er uklart, hvorvidt mikrogliale proinflammatoriske frigivelser påvirker prionsygdomsprogression, er der adskillige proinflammatoriske cytokiner - IL-1, IL-6, inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), NF-KB, cyclophilin A, matrixmetalloproteinaser og NLRP3 inflammasomkomponenter - er blevet opreguleret i prionsygdom mikroglia [112,113]. Det er også blevet vist, at prioninfektion påvirker mikroglial sansning og husholdningsevne gennem afbrydelse af Cx3cr1-fractalkine-vejen [114]. Prionprotein PrPSc svækker mikroglial evne til at fagocytere afvigende proteiner, herunder PrPSc og apoptotiske debris eller celler. Derudover fremmer denne svækkelse produktionen af ​​den mikrogliale proinflammatoriske mediator, som dysregulerer værtens forsvar [115]. Mikroglial funktion vedrørende PrPSc er SR- og TLR-medieret på en Src-kinase-afhængig måde [116,117], hvilket tyder på, at mikroglia oprindeligt kan engagere sig i PrPSc-clearance, men deres konsekvente funktionsfejl og aktivering i et andet eksempel forringer den værtsdefensive respons. Normale mikrogliale funktioner resulterer således i neurotoksisk virkning og hjælper efterfølgende til sygdomsprogression.

Indtil videre er to fælles temaer for mikroglia involvering i forskellige neurodegenerative sygdomme dukket op. For det første udfører mikroglia deres regelmæssige sentinelfunktion efter at have registreret de afvigende eller fejlfoldede proteiner såsom A, aggregeret -synuclein, oxideret eller mutant SOD1 eller PrPSc (figur 1). Dernæst forsøger de at fjerne disse toksiske stimuli via SR'er og/eller andre PRR'er som deres værtsforsvarsfunktion. Vedvarende produktion af afvigende proteiner reducerer imidlertid mikrogliale værtsforsvars regulatoriske funktioner og dysregulerer mikrogliale immunkontrolpunkter, der holder mikroglia-induceret inflammation i kontrol, såsom Cx3cr1- eller progranulinvejene. Normale mikroglia føres således ind i en pro-inflammatorisk tilstand og et yderligere respons i værtsforsvaret gennem overdreven neuroinflammation og neurodegeneration. For det andet forårsager nogle neurodegenerative sygdomme selv-autonome handlinger; mutationer i specifikke gener, såsom Trem2, HTT og TDP43, og dysregulerer værtens evner til sansning, husholdning og forsvar. På denne måde initierer eller overdriver mikrogliale handlinger neurotoksicitet og neurodegeneration.

Cistanche Tubulosa

Konklusioner

Mikroglialbiologi har fået betydelig opmærksomhed i de seneste årtier. Adskillige fremskridt er blevet introduceret, herunder kontrol af mikroglial genekspression, levetidsanalyse i en enkelt celle i den neurodegenerative sygdomsmodel, veje, der regulerer deres reaktioner på neuronal skade, veje, der kontrollerer mikrogliale inflammatoriske reaktioner, og veje, der fremmer eliminering af skadelige stimuli. Derudover har avanceret forskning vist, hvordan perifere påvirkninger fra tarmmikrobiomet kan ændre sådanne skader. Der eksisterer imidlertid betydelige videnshuller, som bremser terapi-findingsprocessen gennem den mikrogliale-regulerede vej. En væsentlig begrænsning i denne proces er en pålidelig sygdomsmodel. Mere pålidelige cellulære in vitro-sygdomsmodeller og tilføjelsen af ​​nye teknologier til in vivo-modellering til bedre billeddannelse og analyse kunne styrke forståelsen af ​​mikroglial involvering i neurodegeneration. Endvidere viser analyse af transkriptomerne og epigenetiske profiler i forskellige sygdomme, at det er vigtigt at forstå relevansen af ​​aldring og sygdomsprogression om ændringen i disse profiler på enkeltcelleniveau og derefter at korrelere sådanne ændringer med mikroglial adfærd. Endelig kunne disse trin medføre et afgørende gennembrud i mikroglia-medieret terapeutisk intervention i neurodegenerative sygdomme.

Referencer

61. Selkoe, DJ; Hardy, J. Amyloidhypotesen om Alzheimers sygdom efter 25 år. Embo Mol. Med. 2016, 8, 595-608.

62. Frautschy, SA; Yang, F.; Irizarry, M.; Hyman, B.; Saido, TC; Hsiao, K.; Cole, GM Mikroglial respons på amyloid plaques i APPsw transgene mus. Er. J. Pathol. 1998, 152, 307-317.

63. Jonsson, T.; Stefansson, H.; Steinberg, S.; Jonsdottir, I.; Jonsson, PV; Snaedal, J.; Bjørnsson, S.; Huttenlocher, J.; Levey, AI; Lah, JJ; et al. En variant af TREM2 forbundet med risikoen for Alzheimers sygdom. Ny Engl. J. Med. 2013, 368, 107-116.

64. Lambert, JC; Ibrahim-Verbaas, CA; Harold, D.; Naj, AC; Sims, R.; Bellenguez, C.; DeStafano, AL; Bis, JC; Beecham, GW; Grenier-Boley, B.; et al. Meta-analyse af 74.046 individer identificerer 11 nye modtagelighedsloci for Alzheimers sygdom. Nat. Genet. 2013, 45, 1452-1458.

65. Yoon, SS; Jo, SA Mekanismer for amyloid-peptidclearance: Potentielle terapeutiske mål for Alzheimers sygdom. Biomol. Ther. 2012, 20, 245-255.

66. Frenkel, D.; Wilkinson, K.; Zhao, L.; Hickman, SE; Betyder, TK; Puckett, L.; Farfara, D.; Kingery, ND; Weiner, HL; El Khoury, J. Scara1-mangel svækker clearance af opløselige amyloid- af mononukleære fagocytter og accelererer Alzheimers-lignende sygdomsprogression. Nat. Commun. 2013, 4, 2030.

67. El Khoury, J.; Hickman, SE; Thomas, CA; Cao, L.; Silverstein, SC; Loike, JD Scavenger-receptor-medieret adhæsion af mikroglia til beta-amyloidfibriller. Nature 1996, 382, ​​716-719.

68. Hong, S.; Beja-Glasser, VF; Nfonoyim, BM; Frouin, A.; Li, S.; Ramakrishnan, S.; Merry, KM; Shi, Q.; Rosenthal, A.; Barres, BA; et al. Komplement og mikroglia medierer tidligt synapsetab i Alzheimers musemodeller. Science 2016, 352, 712-716.

69. Mishra, VK; Shih, HH; Parveen, F.; Lenzen, D.; Ito, E.; Chan, TF; Ke, LY Identifikation af den terapeutiske betydning af mesenkymale stamceller. Celler 2020, 9, 1145.

70. Venegas, C.; Kumar, S.; Franklin, BS; Dierkes, T.; Brinkschulte, R.; Tejera, D.; Vieira-Saecker, A.; Schwartz, S.; Santarelli, F.; Kummer, MP; et al. Microglia-afledte ASC pletter krydsfrø amyloid- i Alzheimers sygdom. Nature 2017, 552, 355–361.

71. Hickman, SE; El Khoury, J. Det neuroimmune system ved Alzheimers sygdom: Glasset er halvt fyldt. J. Alzheimers Dis. Jad 2013, 33 (Suppl. S1), S295–S302.

72. Keren-Shaul, H.; Spinrad, A.; Weiner, A.; Matcovitch-Natan, O.; Dvir-Szternfeld, R.; Ulland, TK; David, E.; Baruch, K.; Lara-Astaiso, D.; Toth, B.; et al. En unik Microglia-type forbundet med at begrænse udviklingen af ​​Alzheimers sygdom. Celle 2017, 169, 1276-1290.e1217.

73. Dickson, DW Neuropatologi af Parkinsons sygdom. Parkinsonisme relateret. Uorden. 2018, 46 (Suppl. S1), S30–S33.

74. McGeer, PL; Itagaki, S.; Boyes, BE; McGeer, EG Reaktive mikroglia er positive for HLA-DR i substantia nigra i hjerner med Parkinsons og Alzheimers sygdom. Neurology 1988, 38, 1285-1291.

75. Daniele, SG; Béraud, D.; Davenport, C.; Cheng, K.; Yin, H.; Maguire-Zeiss, KA Aktivering af MyD88-afhængig TLR1/2-signalering ved fejlfoldet -synuclein, et protein forbundet med neurodegenerative lidelser. Sci. Signal. 2015, 8, ra45.

76. Kumaran, R.; Cookson, MR Pathways to Parkinsonism Redux: Konvergerende patobiologiske mekanismer i genetik af Parkinsons sygdom. Hum. Mol. Genet. 2015, 24, R32–R44.

77. Daher, JP; Volpicelli-Daley, LA; Blackburn, JP; Moehle, MS; West, AB Ophævelse af -synuclein-medieret dopaminerg neurodegeneration i LRRK-2-mangelfulde rotter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 9289-9294.

78. Halliday, GM; Stevens, CH Glia: Igangsættere og fremskridt af patologi i Parkinsons sygdom. man. Uorden. Af. J. Mov. Uorden. Soc. 2011, 26, 6-17.

79. Turner, MR; Cagnin, A.; Turkheimer, FE; Miller, CC; Shaw, CE; Brooks, DJ; Leigh, PN; Banati, RB Bevis for udbredt cerebral mikroglial aktivering i amyotrofisk lateral sklerose: En [11C](R)-PK11195 positronemissionstomografiundersøgelse. Neurobiol. Dis. 2004, 15, 601-609.

80. Henkel, JS; Engelhardt, JI; Siklós, L.; Simpson, EP; Kim, SH; Pan, T.; Goodman, JC; Siddique, T.; Beers, DR; Appel, SH Tilstedeværelse af dendritiske celler, MCP-1 og aktiverede mikroglia/makrofager i amyotrofisk lateral sklerose rygmarvsvæv. Ann. Neurol. 2004, 55, 221-235.

81. Øl, DR; Henkel, JS; Xiao, Q.; Zhao, W.; Wang, J.; Yen, AA; Siklos, L.; McKercher, SR; Appel, SH Vildtype mikroglia forlænger overlevelse i PU.1 knockout-mus med familiær amyotrofisk lateral sklerose. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16021-16026.

82. Boillée, S.; Yamanaka, K.; Lobsiger, CS; Copeland, NG; Jenkins, NA; Kassiotis, G.; Kollias, G.; Cleveland, DW Begyndelse og progression i nedarvet ALS bestemt af motoriske neuroner og mikroglia. Science 2006, 312, 1389-1392.

83. Gurney, ME; Pu, H.; Chiu, AY; Dal Canto, MC; Polchow, CY; Alexander, DD; Caliendo, J.; Hentati, A.; Kwon, YW; Deng, HX; et al. Motorneurondegeneration hos mus, der udtrykker en human Cu, Zn superoxiddismutasemutation. Science 1994, 264, 1772-1775.

84. Frakes, AE; Ferraiuolo, L.; Haidet-Phillips, AM; Schmelzer, L.; Braun, L.; Miranda, CJ; Ladner, KJ; Bevan, AK; Foust, KD; Godbout, JP; et al. Microglia inducerer motorneurondød via den klassiske NF-KB-vej i amyotrofisk lateral sklerose. Neuron 2014, 81, 1009-1023.

85. Yamanaka, K.; Boillee, S.; Roberts, EA; Garcia, ML; McAlonis-Downes, M.; Mikse, OR; Cleveland, DW; Goldstein, LS Mutant SOD1 i andre celletyper end motorneuroner og oligodendrocytter fremskynder opståen af ​​sygdom hos ALS-mus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 7594-7599.

86. Apolloni, S.; Amadio, S.; Montilli, C.; Volonté, C.; D'Ambrosi, N. Ablation af P2 × 7-receptor forværrer gliose og motoneurondød i SOD1-G93A-musemodellen for amyotrofisk lateral sklerose. Hum. Mol. Genet. 2013, 22, 4102-4116.

87. Liao, B.; Zhao, W.; Beers, DR; Henkel, JS; Appel, SH Transformation fra en neurobeskyttende til en neurotoksisk mikroglial fænotype i en musemodel af ALS. Exp. Neurol. 2012, 237, 147-152.

88. Meissner, F.; Molawi, K.; Zychlinsky, A. Mutant superoxiddismutase 1-induceret IL-1beta accelererer ALS-patogenese. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 13046-13050.

89. Harraz, MM; Marden, JJ; Zhou, W.; Zhang, Y.; Williams, A.; Sharov, VS; Nelson, K.; Luo, M.; Paulson, H.; Schöneich, C.; et al. SOD1-mutationer forstyrrer redox-følsom Rac-regulering af NADPH-oxidase i en familiær ALS-model. J. Clin. Undersøg. 2008, 118, 659-670. [CrossRef]

90. Zhao, W.; Beers, DR; Henkel, JS; Zhang, W.; Urushitani, M.; Julien, JP; Appel, SH Ekstracellulær mutant SOD1 inducerer mikroglial-medieret motoneuronskade. Glia 2010, 58, 231-243.

91. O'Rourke, JG; Bogdanik, L.; Yáñez, A.; Lall, D.; Wolf, AJ; Muhammad, AK; Ho, R.; Carmona, S.; Vit, JP; Zarrow, J.; et al. C9orf72 er nødvendig for korrekt makrofag- og mikroglialfunktion hos mus. Science 2016, 351, 1324-1329.

92. O'Rourke, JG; Bogdanik, L.; Muhammad, A.; Gendron, TF; Kim, KJ; Austin, A.; Cady, J.; Liu, EY; Zarrow, J.; Bevillinger.; et al. C9orf72 BAC Transgene mus Display Typiske patologiske egenskaber ved ALS/FTD. Neuron 2015, 88, 892-901.

93. Spiller, KJ; Restrepo, CR; Khan, T.; Dominique, MA; Fang, TC; Canter, RG; Roberts, CJ; Miller, KR; Ransohoff, RM; Trojanowski, JQ; et al. Microglia-medieret genopretning fra ALS-relevant motorneurondegeneration i en musemodel af TDP-43-proteinopati. Nat. Neurosci. 2018, 21, 329-340.

94. Paolicelli, RC; Jawaid, A.; Henstridge, CM; Valeri, A.; Merlini, M.; Robinson, JL; Lee, EB; Rose, J.; Appel, S.; Lee, VM; et al. TDP-43-depletering i mikroglia fremmer amyloidclearance, men inducerer også synapsetab. Neuron 2017, 95, 297-308.

95. Voet, S.; Prinz, M.; van Loo, G. Microglia i centralnervesystemets inflammation og multipel sklerosepatologi. Trends Mol. Med. 2019, 25, 112-123.

96. Kuhlmann, T.; Ludwin, S.; Prat, A.; Antel, J.; Brück, W.; Lassmann, H. Et opdateret histologisk klassifikationssystem for multipel skleroselæsioner. Acta Neuropathol. 2017, 133, 13-24.

97. Yamasaki, R.; Lu, H.; Butovsky, O.; Ohno, N.; Rietsch, AM; Cialic, R.; Wu, PM; Doykan, CE; Lin, J.; Cotleur, AC; et al. Differentielle roller af mikroglia og monocytter i det betændte centralnervesystem. J. Exp. Med. 2014, 211, 1533-1549.

98. Palpagama, TH; Waldvogel, HJ; Faull, RLM; Kwakowsky, A. Microglia og astrocytters rolle i Huntingtons sygdom. Foran. Mol. Neurosci. 2019, 12, 258.

99. Ghosh, R.; Tabrizi, SJ Huntingtons sygdom. Håndb. Clin. Neurol. 2018, 147, 255-278.

100. Vonsattel, JP; Keller, C.; Cortes Ramirez, EP Huntingtons sygdom - neuropatologi. Håndb. Clin. Neurol. 2011, 100, 83-100.

101. Sapp, E.; Kegel, KB; Aronin, N.; Hashikawa, T.; Uchiyama, Y.; Tohyama, K.; Bhide, PG; Vonsattel, JP; DiFiglia, M. Tidlig og progressiv akkumulering af reaktive mikroglia i hjernen fra Huntingtons sygdom. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001, 60, 161-172.

102. Tai, YF; Pavese, N.; Gerhard, A.; Tabrizi, SJ; Barker, RA; Brooks, DJ; Piccini, P. Mikroglial aktivering i præsymptomatiske genbærere af Huntingtons sygdom. Brain A J. Neurol. 2007, 130, 1759-1766.

103. Pavese, N.; Gerhard, A.; Tai, YF; Ho, AK; Turkheimer, F.; Barker, RA; Brooks, DJ; Piccini, P. Mikroglial aktivering korrelerer med sværhedsgraden i Huntingtons sygdom: En klinisk og PET-undersøgelse. Neurology 2006, 66, 1638-1643.

104. Crotti, A.; Benner, C.; Kerman, BE; Gosselin, D.; Lagier-Tourenne, C.; Zuccato, C.; Cattaneo, E.; Gage, FH; Cleveland, DW; Glas, CK Mutant Huntingtin fremmer autonom mikroglia-aktivering via myeloide afstamningsbestemmende faktorer. Nat. Neurosci. 2014, 17, 513-521.

105. Mackenzie, IR; Neumann, M.; Bigio, EH; Cairns, NJ; Alafuzoff, I.; Kril, J.; Kovacs, GG; Ghetti, B.; Halliday, G.; Holm, IE; et al. Nomenklatur og nosologi for neuropatologiske undertyper af frontotemporal lobar degeneration: En opdatering. Acta Neuropathol. 2010, 119, 1-4.

106. Chang, MC; Srinivasan, K.; Friedman, BA; Suto, E.; Modrusan, Z.; Lee, WP; Kaminker, JS; Hansen, DV; Sheng, M. Progranulinmangel forårsager svækkelse af autofagi og TDP-43-akkumulering. J. Exp. Med. 2017, 214, 2611-2628.

107. Arrant, AE; Onyilo, VC; Unger, DE; Roberson, ED Progranulin genterapi forbedrer lysosomal dysfunktion og mikroglial patologi forbundet med frontotemporal demens og neuronal ceroid lipofuscinose. J. Neurosci. Af. J. Soc. Neurosci. 2018, 38, 2341-2358.

108. Walker, LC; Jucker, M. Neurodegenerative sygdomme: Udvidelse af prionkonceptet. Annu. Rev. Neurosci. 2015, 38, 87-103.

109. Yamasaki, T.; Suzuki, A.; Hasebe, R.; Horiuchi, M. Flowcytometrisk påvisning af PrP(Sc) i neuroner og gliaceller fra prion-inficerede musehjerner. J. Virol. 2018, 92.

110. Falsig, J.; Julius, C.; Margalith, I.; Schwarz, P.; Heppner, FL; Aguzzi, A. En alsidig prionreplikationsanalyse i organotypiske hjerneskiver. Nat. Neurosci. 2008, 11, 109-117.

111. Sorce, S.; Nuvolone, M.; Keller, A.; Falsig, J.; Varol, A.; Schwarz, P.; Bieri, M.; Budka, H.; Aguzzi, A. NADPH-oxidase NOX2's rolle i prionpatogenese. PLoS Pathog. 2014, 10, e1004531.

112. Aguzzi, A.; Zhu, C. Microglia i prionsygdomme. J. Clin. Undersøg. 2017, 127, 3230-3239.

113. Hafner-Bratkoviˇc, I.; Bencina, M.; Fitzgerald, KA; Golenbock, D.; Jerala, R. NLRP3-inflammasomaktivering i makrofagcellelinjer af prionproteinfibriller som kilde til IL-1 og neuronal toksicitet. Celle. Mol. Life Sci. Cmls 2012, 69, 4215-4228.

114. Xie, WL; Shi, Q.; Zhang, J.; Zhang, BY; Gong, HS; Guo, Y.; Wang, SB; Xu, Y.; Wang, K.; Chen, C.; et al. Unormal aktivering af mikroglia ledsaget af forstyrret CX3CR1/CX3CL1-vej i hjernen på hamstere inficeret med scrapiemiddel 263K. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 51, 919-932.

115. Hughes, MM; Field, RH; Perry, VH; Murray, CL; Cunningham, C. Microglia i den degenererende hjerne er i stand til fagocytose af perler og apoptotiske celler, men fjerner ikke effektivt PrPSc, selv ved LPS-stimulering. Glia 2010, 58, 2017–2030.

116. Sakai, K.; Hasebe, R.; Takahashi, Y.; Sang, CH; Suzuki, A.; Yamasaki, T.; Horiuchi, M. Fravær af CD14 forsinker progression af prionsygdomme ledsaget af øget mikroglial aktivering. J. Virol. 2013, 87, 13433-13445.

117. Kouadir, M.; Yang, L.; Tan, R.; Shi, F.; Lu, Y.; Zhang, S.; Yin, X.; Zhou, X.; Zhao, D. CD36 deltager i PrP(106-126)-induceret aktivering af mikroglia. PLoS ONE 2012, 7, e30756.

Shofiul Azam 1, Md. Ezazul Haque 1 , In-Su Kim 2 og Dong-Kug Choi 1,2,*

1 Institut for Anvendt Livsvidenskab og Integreret Biovidenskab, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); mdezazulhaque@yahoo.com (MEH)

2 Department of Integrated Bioscience & Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@hanmail.net

* Korrespondance: choidk@kku.ac.kr; Tlf.: plus 82-43-840-3610; Fax: plus 82-43-840-3872