Metformin og aldring: En gennemgang, del 1

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Nøgleord:Foryngelse·Langelevhed·Sundhed·Metformin·Fisetin

AbstraktMetformin foreslås undertiden at være et "anti-aldrings"-lægemiddel baseret på prækliniske eksperimenter med organismer af lavere orden og adskillige retrospektive data om gavnlige sundhedsresultater for type 2-diabetikere. Store prospektive, placebo-kontrollerede forsøg er planlagt, i pilotstadiet eller igangværende, for at finde en ny anvendelse (eller indikation) for en aldrende befolkning. Da et af metforminforsøgene har "svaghed" som endepunkt, svarende til et forsøg med et planteafledt senolytikum, diskuteres sidstnævnte klasse af nye anti-aldringslægemidler kort. Bekymringer eksisterer ikke kun for vitamin B12 og B. mangler, men også om, hvorvidt der er negative virkninger af metformin på personer, der forsøger at forblive sunde ved at opretholde kardiovaskulær kondition via træning.

Introduktion

Konfronteret med opgaven med at skrive en anmeldelse om "metformin og aldring", blev det besluttet at udtrække information fra den seneste litteratur, der er relevant for mennesker, med fokus på planlagte eller igangværende kliniske forsøg. Virkningsmekanismer diskuteres kort. En detaljeret analyse af beviserne for metformin for at forlænge levetiden af ​​modelorganismer følger.sistancheAnti-aldringsforskning er et varmt, men ikke uproblematisk emne, som det vil blive eksemplificeret. En gennemgang fra 2017[1] viser 16 biotekvirksomheder, der udvikler lægemidler til at bekæmpe aldring og/eller aldersrelaterede sygdomme, 5" big data" anti-aldringsvirksomheder og7 stamcelle-/regenereringsvirksomheder. Blandt de 5 big data-virksomheder er Calico Life Sciences LLC," et af Googles moonshot-projekter." De unikke egenskaber ved den jordboende-ked mole-rotte, som lever omkring 10 gange længere end en mus, udvikler næsten ingen kræft og trodser Gompertz-loven (se online-suppl. Fig. S1; for alt online-suppl.-materiale, se www.karger.com/doi/10.1159/000502257), ser ud til at være af interesse for Calico. Rochelle Buffenstein er nu en ledende medarbejder i virksomheden [2](boks 1 [3-5).

Klik venligst her for at vide mere

Lang levetid og levetid

Livsforlængelse - som en simpel udlæsning af at bremse aldring ved manipulation af modelorganismer med enten lægemidler eller f.eks. diætrestriktioner - nyder en fremtrædende plads i billedforskningen. Denne tilgang blev stimuleret af observationer med mTORCl (mekanistisk mål for rapamycinkompleks1)-hæmmeren rapamycin i 2009 [6], da lægemidlet blev givet mere eller mindre ved et uheld [7] til 600-daggamle mus. Livet blev forlænget med 28 og 38 procent for

Dedikeret til em.O.Univ.Prof. Dr.med.hvad er cistancheGeorg Wickon i anledning af hans 80 års fødselsdag.

Fig.1.De tre løfter om anti-aldringsforskning. Maleriet "La Fontaine de Jouvence" af Paul-Jean-Louis Gervais viser et eksempel på en kunstners indtryk af "ungdommens fontæne" med de tre løfter: "sundhed", foryngelse" og "lang levetid." Narkotika(fisetin, rapamycin og metformin), der er testet i kliniske forsøg eller under udvikling for aldersrelaterede sygdomme, og som er opformeret for at opfylde et eller endda alle løfterne, er vist til illustrative formål. Mekanismer, der er relevante for anti-aldring, vises med solide pile med et plus- eller minustegn Afbrudte pile angiver aktiviteter rapporteret i den prækliniske litteratur uden identifikation af en primær molekylær lægemiddel-receptor Det "klassiske" molekylære mål for metformin er kompleks I af den mitokondrielle respiratoriske kæde (se hovedteksten). Et øget cellulært ADP/ATP-forhold ved metforminberigelse i mitokondriematrixen fører til aktivering af AMPK Aktiv AMPK hæmmer mTORC1 direkte ved phosphorylering af RAPTOR og indirekte ved at aktivere TSC2, en underenhed af TSC. Mens adskillige andre metformin-targets ud over kompleks I er diskuteret i litteraturen, er rapamycin, ved at danne et kompleks med FKBP12, udsøgt selektivt for mTORCl; der er ingen "off-target" bindingssteder. I modsætning hertil har fisetin, i lighed med andre plantepolyfenoler, flere cellulære virkninger (antioxidant, kinaseinhibering osv.; se hovedteksten og Schubert et al. [21]). Prækliniske assays med laboratoriemus, nogle gange genetisk modificerede, bruger en forlængelse af levetiden og længere perioder med at være fri for aldersrelaterede symptomer som vigtige udlæsninger. Se online suppl. Fig. S1 for det teoretisk ultimative resultat af enhver anti-aldringsforskning; det eksemplificerer en "exceptionel model for biogerontologi"[101], den nøgne muldvarprotte.Anti-aging cistancheDisse små gnavere behandles ikke med medicin. Mulige undtagelser er forbindelser, produceret af deres tarmmikrobiom, da dyrene praktiserer koprofagi. Nøgne muldvarperotter forbliver "for evigt unge og sunde" og overlever deres modstykker fra rotter og mus behandlet med senolytika eller et hvilket som helst andet lægemiddel i mindst en størrelsesorden. Maleri: Capitole Toulouse, Salle des Illus-tres, Paul Gervais, 1908 (offentligt domæne). henholdsvis hanner og hunner. Analoger af rapamycin er i tidlige kliniske undersøgelser for aldersrelaterede sygdomme [8], og moderlægemidlet, der ikke er patenteret, blev for nylig foreslået til forebyggelse af Alzheimers sygdom [9].

Foryngelse ved eliminering af ældre celler Udtrykket "foryngelse" blev brugt til analyser af Chang et al.[10]. Et af kendetegnene ved aldring er et øget antal "ældende" celler[1]. Disse irreversibelt væksthæmmede celler er resistente over for apoptose, og mange aldersrelaterede sygdomme hævdes at være forbundet med cellulær senescens[12,13].cistanche benefíciosÆldrende celler udskiller en række bioaktive faktorer (ældnings-associeret sekretorisk phenotype [SASP]). SASP kan være skadeligt for naboceller og endda inducere senescens [14].

Cistanche kan anti-aging

Forbindelser, der selektivt eliminerer senescerende celler i cellekultur eller i gnavere, klassificeres som senolytiske; forbindelser, der undertrykker SASP, kaldes senomor-phics[15]. De første molekyler, som hævdes at være opdaget af "bioinformatik"[16], men mere sandsynligt ved "fænotypisk screening"[17], var dasatinib (en Federal Drug Administration [FDA]-godkendt kinasehæmmer) og quercetin. Da de (såkaldte) Koch-lignende kriterier i præklinisk testning var opfyldt [18], gik dasatinib og quercetin, som en fast dosiskombination, ind i det første kliniske forsøg i et åbent pilotstudie (NCT02874989) for patienter med idiopatiske lungefibrose [19].

Fisetin er et andet senolytikum, testet i et klinisk forsøg for aldersrelaterede lidelser (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Fisetin opfyldte også de Koch-lignende kriterier [20] og var pat-"Viviremos 135 anos!" ("Vi vil leve i 135 år") var på titelsiden af ​​den spanske avis "El Mundo" den 15. oktober 2015. Hyldet blev spanske videnskabsmænd, som offentliggjorde en artikel i Nature Cell Biology [3]. Heri, rollen som nuklear faktor kappa-let-kæde-enhancer af aktiverede B-celler (NF-KB) og dets nedstrøms mål, såsom disruptor of telomer silencing 1-like(DOT1L), som er en histon H3( H3K79)methyltransferase, blev opformeret som mål for "foryngelse." Tre år tidligere havde forfatterne rapporteret, at natriumsalicylat (200 mg/kg ved daglig ip-injektion) i høj grad forlængede livet i progeria-musemodeller [4]. Det tog 4 år, før 2015-papiret[3] blev trukket tilbage af Nature Cell Biology i marts 2019 [5]. I januar 2019 blev yderligere 8 publikationer fra samme gruppe trukket tilbage fra Journal of Biological Chemistry. Dette illustrerer, at i den ret unge videnskabelige disciplin anti-aldringsforskning er konkurrencen hård, og reproducerbarheden af ​​andre, uafhængige forskningsgrupper er vigtigst. Tilbagetrækningerne skete endelig på grund af adskillige kommentarer og klager, især om "photoshopping"(sehttps://pubpeer.com/).

indført for at forbedre hukommelsen (US7897637B2). Fisetin er en af ​​flere andre forbindelser, der postuleres til at fungere som "geroneuro-beskyttere"[21]. Fisetin og dets vigtigste metabolit Geraldo krydser tilsyneladende blod-hjerne-barrieren, når de gives oralt til mus[22]. Typisk for plantexenobiotika og ligner quercetin, fisetin gennemgår flere biotransformationer. Mere end 50 metabolitter blev identificeret i gnavere[23]. Fisetin markedsføres som et næringsmiddel (f.eks. under handelsnavnet Novusetin).

Den interesserede offentlighed screener tilsyneladende ClinicalTri-als.gov for igangværende anti-aldringsundersøgelser og begyndte straks at forbruge fisetin, ofte sammen med quercetin og reducerede nikotinamidadenindinukleotid (NADH) boostere, enten dagligt eller to gange om ugen (som i det kliniske forsøg), og rapportere deres selveksperimentelle resultater på et websted [24].

HealthSpan

Matt Kaeberlein foreslog for nylig at afstå fra at bruge udtrykket healthspan i den videnskabelige litteratur, da sundhed ikke er et binært træk med kun to tilstande (godt eller dårligt)[25]. Det bruges dog i adskillige prækliniske publikationer for at understrege, at en intervention (med et lægemiddel eller på anden måde) forlænger ikke kun levetiden, men også den procentdel af tid uden nogen sundhedsmæssige underskud, som defineret af forfatterne.

I modsætning til rapamycin, hvor data fra alle prækliniske forsøg på musemodeller og andre lavere-ordens organismer beviser, at stoffet forlænger levetiden ("longevity"), er der kun få sådanne beviser for metformin (se nedenfor). Rapamycin øger også helbredsspændet eller reverserer endda aldersrelaterede sygdomme ("foryngelse") hos orme, fluer, mus, rotter og hunde [9].

Metformins virkningsmekanisme

Metformin stimulerer hormonsekretion fra tarmen Metformin er kun aktivt ved type 2-diabetes (T2D)/præ-diabetes, når det anvendes oralt. Den sædvanlige dosis af en formulering med øjeblikkelig frigivelse er omkring 2 pr. dag (12 mmol). Ca. 6 mmol udskilles dagligt via nyrerne (aktiv sekretion). Nyreceller samt epitel i urinvejene udsættes for koncentrationer højere end 4 mM. Den anden halvdel af lægemidlet går tabt i afføringen [26]. Tyktarmen udsættes for koncentrationer på op til 40 mm. Koncentrationer af metformin i humane post-dosis jejunale biopsier er 4,000 μmol pr. kg 【27】, og i kolonbiopsier (steady-state) er de mellem 26 og 1.820 μmolper kg [28].

Det vides ikke, i hvilket cellulært kompartment (cytosol, mitokondrie, endoplasmatisk retikulum eller endo-/ly-lysosomer) lægemidlet er sekvestreret. Tidligere er det blevet postuleret, at leveren er lægemidlets primære målorgan. Denne opfattelse har ændret sig, da tarmen (optagelse i enterocytter og enteroendokrine celler medieres af specifikke bærere) nu anerkendes for at være ansvarlig for det meste af den antidiabetiske (og forebyggende) aktivitet [29]. Evidensen er baseret på effektiviteten af ​​en formulering med forsinket frigivelse, der skåner den øvre del af tarmen (duodenum og jejunum) med lavere systemisk tilgængelighed såvel som levereksponering [30], og på kliniske undersøgelser med antagonister, der blokerer tarmhormonet glukagon-lignende peptid-1(GLP-1) [31]. Ud over GLP-1 øges plasmaniveauer af to andre hormoner, peptid YY(PYY) og vækst/differentieringsfaktor 15(GDF15), signifikant under metforminbehandling. Sidstnævnte, produceret hovedsageligt i tarmen via den "integrerede stressrespons"[32], virker udelukkende på neuroner i baghjernen (områdestilling ma) for at kontrollere appetit, fødeindtagelse, kropsvægt og plasmaniveauer korrelerer med fordele ved prædiabetes [ 33].

Metformin øger aktiviteten af ​​adenosinmonophosphat-aktiveret proteinkinase

Adenosin monophosphat-aktiveret proteinkinase (AMPK) aktivitet øges ved kronisk metformin-dosering i human skeletmuskulatur[34] og fedtvæv [35]. Aktivering af AMPK foreslås også at deltage i den akutte frigivelse af tarmhormonerne GLP-1 og PYY fra humane slimhindepræparater, da metforminstimulering blokeres af en hæmmer af kinasen[36].AMPK kan aktiveres af "kanonisk" vej (stigning i adenosindiphosphat/adenosintriphosphat [ADP/ATP]-forhold og phosphorylering ved opstrøms leverkinase B1 [LKB1]) eller ved AMP-uafhængige mekanismer [37] inklusive en lysosomal vej udløst af et fald i fructose 1 6-bisphosphat [38].

Mitokondriel kompleks II-hæmning, afkobling eller blokering af lysosomal vakuolær ATPase?

Den klassiske "receptor" for "antidiabetiske" biguanider (metformin<>Cistanche Extract Anti RadiationMetformin foreslås også at fungere som en "mild afkobling"[41]. Metformin og phenformin er faktisk potente inhibitorer (1 uM) i isolerede mitokondrier, der blokerer retrograd elektrontransport og peroxidproduktion, svarende til en afkoblingsanordning [42].

Som et alternativ til mitokondrievejen (kompleks I "inhibering" og/eller "afkobling"), blev direkte aktivering af AMPK og inhibering af mTORCl via blokering af lysosomal vakuolær ATPase (V-ATPase) postuleret [43]. Fra april 2019 er der hverken rapporteret om et struktur-aktivitetsforhold for guanidiner, som for mitokondrier og kompleks I, eller dosisresponser. Ligeledes er underenheden af ​​V-ATPasen, der postuleres til at binde lægemidlet, ikke blevet offentliggjort.

Denne artikel er uddraget fra Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257