Metformin lindrer neurokognitiv svækkelse i aldring via aktivering afAMPK/BDNF/PI3K Pathway DEL 2

Glycoside af cistanche kan også øge aktiviteten af SOD i hjerte- og levervæv og signifikant reducere indholdet af lipofuscin og MDA i hvert væv, hvilket effektivt fjerner forskellige reaktive iltradikaler (OH-, H₂O₂ osv.) og beskytter mod DNA-skader forårsaget af OH-radikaler. Cistanche phenylethanoid glycosider har en stærk opfangningsevne af frie radikaler, en højere reducerende evne end C-vitamin, forbedrer aktiviteten af SOD i spermsuspension, reducerer indholdet af MDA og har en vis beskyttende effekt på spermmembranfunktionen. Cistanche-polysaccharider kan øge aktiviteten af SOD og GSH-Px i erytrocytter og lungevæv fra eksperimentelt senescent mus forårsaget af D-galactose, samt reducere indholdet af MDA og kollagen i lunge og plasma, og øge indholdet af elastin, har en god rensende effekt på DPPH, forlænge hypoksitiden hos senescent mus, forbedre aktiviteten af SOD i serum og forsinke den fysiologiske degeneration af lunge hos eksperimentelt senescerende mus Med cellulær morfologisk degeneration har forsøg vist, at Cistanche har den gode antioxidantevne og har potentialet til at være et lægemiddel til at forebygge og behandle hudaldringssygdomme. Samtidig har echinacosid i Cistanche en betydelig evne til at opfange DPPH-frie radikaler og kan opfange reaktive oxygenarter, forhindre frie radikal-induceret kollagennedbrydning og har også en god reparationseffekt på anionskader af thymin fra frie radikaler.

cistanche tubulosa adalah

Klik på Anti-aging Cistanche Root Supplement

【For mere info: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Aktivering af AMPK-signalering undertrykker også inflammatoriske reaktioner ved at aktivere SIRT129, stimulere FOXO-proteiner35 og hæmme ER-stress og reducere oxidativt stress. Alle disse mekanismer vil efterfølgende undertrykke NF-KB-signalering og neuroinflammation forbundet med aldring36. Ud over dets antiinflammatoriske virkninger er AMPK involveret i forskellige aktiviteter, herunder angiogenese, autofagiforstærkning og mitokondriel proteininduktion16.

cistanche tablets benefits

Selvom de AMPK-afhængige beskyttende roller i forskellige sammenhænge er blevet rapporteret, er de AMPK-uafhængige manerer af metformin mindre undersøgt. Den nuværende undersøgelse afslørede, at der var signifikant nedregulering af PI3K-genet i D-gal-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen, mens metformin-samadministration førte til opregulering af dets niveau sammenlignet med D-gal-gruppen. PI3K/Akt er en af de vigtige signalveje i celleapoptoseforebyggelse. Aktivering af PI3K kan efterfølges af Akt1-phosphorylering. Akt1 kan hæmme phosphoryleringen af JNK3, som fremmer aktiveringen af c-Jun. C-Jun er et protein, der kan inducere ekspressionen af apoptotiske proteiner37. Tus, Akt1-aktivering vil resultere i inaktivering af JNK3 og c-Jun, og derefter forbedres andelen af celleoverlevelse. Derfor undersøgte vi virkningerne af metformin på cellulær apoptose ved at studere den immunhistokemiske reaktion af de apoptotiske markører caspase-3 og Bcl-2. Denne undersøgelse afslørede en stigning i ekspressionen af den apoptotiske markør caspase-3 med en reduktion af ekspressionen af den anti-apoptotiske markør Bcl-2 i hippocampus af D-gal-gruppen sammenlignet med kontrollen gruppe. Understøtter vores resultater, bekræftede tidligere undersøgelser, at mitokondriel ROS inducerer aktiveringen af et stort antal mitokondrielle apoptotiske proteiner, hvilket fører til cellulær apoptose og organskade38. Mange apoptotiske proteiner er tæt beslægtede med anti-apoptotiske proteiner i ældning induceret af injektionen af D-gal39. Caspase-3 er kendt for at være en nøglefaktor for apoptose hos pattedyr40. Te Bcl-2-protein er en nøglespiller i hæmningen af apoptose. Det er en kendt faktor i celleældning, og dets overekspression kan effektivt forhindre apoptose induceret af frie radikaler41. Det antages almindeligvis, at Bcl-2 virker nedstrøms for caspase-3-aktivering, og derfor hæmmes apoptose42. Som vist i vores resultater reducerer administration af metformin signifikant Caspase-3/Bcl-2-forholdet. Disse resultater kom fra andre undersøgelser, der tyder på, at aktivering af AMPK med metformin opregulerer Bcl-2-proteinekspressionen, så det beskytter mod apoptotisk celledød induceret af D-gal og øger neuronal levedygtighed43.

cistanche sold near me

BDNF er en interessant molekylær kandidat, der kunne hjælpe med at etablere en forbindelse mellem molekylære og biokemiske ændringer og hukommelsesfejl forbundet med aldring. Optimal kognitiv funktion er forbundet med effektiv neuronal plasticitet. Hukommelsesdefekter forbundet med aldring kan være koblet til ændringer i ekspressionen og reguleringen af plasticitetsrelaterede proteiner såsom BDNF, som er en vigtig neurotrofisk faktor. Det er blevet påvist, at reduktion af BDNF fører til neuronal atrofi og død44.

cistanche powder bulk

Den nuværende undersøgelse afslørede, at BDNF-niveauet i D-gal-gruppen var signifikant lavere sammenlignet med kontrolgruppen. Et fald i BDNF og/eller dets receptorer hos aldrende dyr var tydeligt i tidligere undersøgelser45. Mizisin et al. antydede, at galactosemetabolisme af aldosereduktase påvirkede axonal funktion og struktur ved at ændre produktionen af nerve- og muskel-BDNF46. Tværtimod var behandling med metformin forbundet med en signifikant stigning i BDNF sammenlignet med D-gal-gruppen. Vores resultater var i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte rapporter, som viste, at metformin opregulerer BDNF via AMPK-aktivering47.

how to use cistanche

På grund af sin kritiske rolle i LTP er BDNF blevet postuleret at være en væsentlig del af den cellulære mekanisme, der understøtter hukommelsesdannelse og vedligeholdelse ved at fremme synaptisk konsolidering. BDNF øger hukommelseslagring ved at favorisere ændringer i rygsøjlens morfologi, hvilket fører til stabilisering af LTP. BDNF kan også øge antallet, størrelsen og kompleksiteten af dendritiske rygsøjler. Desuden øger BDNF neurogenese gennem ændringer i celleproliferation10. Bindingen af BDNF til TrkB-receptorer inducerer PI3K-aktivitet, som hæmmer apoptose og fremmer celleoverlevelse22.

Tilsammen tyder vores undersøgelse på, at metformins anti-aldringseffekt til forbedring af neurokognitiv svækkelse i det mindste delvist kan skyldes aktiveringen af AMPK/BDNF/PI3K-vejen.

cistanche nutrilite

Hippocampus spiller en vigtig rolle i indlæring og hukommelseskonsolidering samt i adfærd og humørregulering, og hvor både funktionel og strukturel plasticitet opstår langt op i voksenalderen. Tidligere undersøgelser rapporterede, at hippocampus gennemgår adskillige strukturelle ændringer både grove og på cellulært niveau med aldring48. H & E-undersøgelse af hippocampus i D-gal-gruppen viste alvorlig neuronal degeneration med flere apoptotiske legemer og gliose. Dette resultat kan forklares ved de skadelige virkninger af d-galactose i induktionen af oxidativt stress, inflammation og apoptose. Derudover evaluerede vi ekspressionsniveauerne af et synaptisk markørprotein (synaptophysin) i hippocampus. Synaptophysin er en markør for synaptisk plasticitet. Det bruges som en specifik markør for den præsynaptiske terminal, og dens niveau er relateret til den synaptiske tæthed. Vores resultater viste, at ekspressionen af synaptophysin var signifikant lavere i D-gal-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen. Disse resultater var i overensstemmelse med tidligere rapporterede undersøgelser, der viste D-galinduceret synaptogenese svækkelse i hippocampus3. Imidlertid genoprettede metformin-sambehandling med D-gal synaptophysin-ekspressionen og hippocampusvævsstrukturen til niveauer tæt på deres respektive kontrolniveauer. Beviser har vist, at metformin fremmer neurogenese hos gnavere og mennesker og øger dannelsen af rumlig hukommelse24,41. Stigningen i synaptisk tæthed og neurogenese i hippocampus går hånd i hånd med forbedringen i neuroadfærdstests resultater i denne gruppe. Dette kan forklares med de antioxidante, antiinflammatoriske og antiapoptotiske virkninger af metformin, som medieres af aktiveringen af AMPK/BDNF/PI3K-signalvejen.

cong rong cistanche

Konklusioner

Vores resultater understøtter brugen af D-gal i rottemodellen til at udføre aldringsrelaterede undersøgelser. Vi konkluderede, at metformin kunne lindre hukommelsessvækkelse og kognitive underskud forårsaget af aldring. De mekanismer, der sandsynligvis er involveret, er forbedring af neuro-inflammation, dæmpning af oxidativt stress, forbedring af ekspressionen af det anti-apoptotiske protein Bcl-2 samt fremme af neurogenese og synaptisk plasticitet. Vi mente, at disse mekanismer kunne medieres via aktivering af AMPK/BDNF/PI3K-vejen. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der demonstrerer metformins virkning på at forbedre kognitiv svækkelse hos ældre rotter via aktivering af denne vej. Derfor tyder vores resultater på, at metformin er et nyttigt middel mod aldring.

Datatilgængelighed

Alle data genereret eller analyseret under denne undersøgelse er inkluderet i dette publicerede manuskript.

maca ginseng cistanche sea horse

Modtaget: 30. marts 2022; Accepteret: 21. september 2022

Udgivet online: 12. oktober 2022

Referencer

1. Cheng, S.-M. et al. Anti-apoptotiske virkninger af diosgenin i den d-galactose-inducerede aldrende hjerne. Er. J. Chin. Med. 48(02), 391-406 (2020).

2. Feng, Q., Chen, B., Wang, C., Nie, C. & Li, T. Mechanisms under Metformin and Rapamycin as Anti-aging Drugs. Authorea Pre-prints (2020).

3. Nam, SM et al. Ascorbinsyre dæmper d-galactose-induceret hjernealdring ved at øge hippocampus neurogenese og forbedre hukommelsesfunktionen. Næringsstoffer 11(1), 176 (2019).

4. Hou, Y. et al. Aldring som en risikofaktor for neurodegenerativ sygdom. Nat. Rev. Neurol. 15(10), 565-581 (2019).

5. Tsai, S.-J. & Yin, M.-C. Antiglykative og antiinflammatoriske virkninger af protocatechuic syre i hjernen hos mus behandlet med d-galactose. Food Chem. Toxicol. 50, 3198-3205 (2012).

6. Zhang, Q., Li, X. & Cui, X. d-Galactose-skadet neurogenese i hippocampus hos voksne mus. Neurol. Res. 27, 552-556 (2005).

7. Fatemi, I. et al. Beskyttende effekt af metformin på den d-galactose-inducerede ældningsmodel hos mus. Iran J. Basic Med. Sci. 21(1), 19-25 (2018).

8. Budni, J. et al. Oral administration af d-galactose inducerer kognitive svækkelser og oxidativ skade hos rotter. Opfør dig. Brain Res. 302, 35-43 (2015).

9. Rea, IM et al. Alders- og aldersrelaterede sygdomme: Rolle af inflammationsudløsere og cytokiner. Foran. Immunol. 9, 586-586 (2018).

10. Miranda, M., Morici, JF, Zanoni, MB & Bekinschtein, P. Hjerneafledt neurotrofisk faktor: Et nøglemolekyle for hukommelse i den sunde og den patologiske hjerne. Foran. Celle. Neurosci. 13, 363-363 (2019).

11. Jinpiao, Z. et al. Metformin dæmper sevofluran-induceret neurokognitiv svækkelse gennem AMPK-ULK1-afhængig autofagi hos gamle mus. Brain Res. Tyr. 157, 18-25 (2020).

12. Martin-Montalvo, A. et al. Metformin forbedrer sundhed og levetid hos mus. Nat. Commun. 4, 2192-2192 (2013).

13. Zhang, Q.-Q. et al. Metforminterapi og kognitiv dysfunktion hos patienter med type 2-diabetes: En metaanalyse og systematisk gennemgang. Medicin 99(10), e19378 (2020).

14. Zhao, M. et al. Metforminadministration forhindrer hukommelsessvækkelse induceret af hypobarisk hypoxi hos rotter. Opfør dig. Brain Res. 363, 30-37 (2019).

15. Li, J., Deng, J., Sheng, W. & Zuo, Z. Metformin dæmper Alzheimers sygdomslignende neuropatologi hos overvægtige, leptin-resistente mus. Pharmacol. Biochem. Opfør dig. 101(4), 564-574 (2012).

16. Ge, XH et al. Metformin beskytter hjernen mod iskæmi/reperfusionsskade gennem PI3K/Akt1/JNK3 signalveje hos rotter. Physiol. Opfør dig. 170, 115-123 (2017).

17. Krzysztoforska, K. et al. Administration af protocatechuic syre påvirker hukommelsen og genopretter hippocampus og cortical serotonin omsætning i en rottemodel af oral d-galactose-induceret hukommelsessvækkelse. Opfør dig. Brain Res. 368, 111896 (2019).

18. Zou, W. et al. Hydrogensulfid forbedrer kognitiv dysfunktion hos streptozotocin-inducerede diabetiske rotter: Involverer undertrykkelse i hippocampus endoplasmatisk retikulumstress. Oncotarget 8(38), 64203–64216 (2017).

19. Xuan, AG et al. Valproinsyre lindrer hukommelsesfejl og dæmper amyloidaflejring i en transgen musemodel for Alzheimers sygdom. Mol. Neurobiol. 51(1), 300-312 (2015).

20. Walf, AA & Frye, CA Brugen af den forhøjede plus labyrint som en analyse af angstrelateret adfærd hos gnavere. Nat. Protoc. 2(2), 322-328.

21. Dhingra, D. & Kumar, V. Hukommelsesfremmende aktivitet af palmatin i mus ved brug af forhøjet plus labyrint og Morris vandlabyrint. Adv. Pharmacol. Sci.

22. Li, F., Gong, Q.-H., Wu, Q., Lu, Y.-F. & Shi, J.-S. Icariin isoleret fra Epimedium brevicornum Maxim dæmper indlærings- og hukommelsessvigt induceret af d-galactose hos rotter. Pharmacol. Biochem. Opfør dig. 96(3), 301-305 (2010).

23. Pourmemar, E. et al. Intranasal cerebrolysin dæmper indlærings- og hukommelsessvækkelser i D-galactose-induceret senescens hos mus. Exp. Gerontol. 87 (Pt A), 16-22 (2017).

24. Oliveira, WH et al. Virkninger af metformin på inflammation og korttidshukommelse hos streptozotocin-inducerede diabetiske mus. Brain Res. 1644, 149-160 (2016).

25. Meyza, KZ, Boguszewski, PM, Nikolaev, E. & Zagrodzka, J. Alder øger angst og reaktivitet af frygt/angst-kredsløbet hos Lewis-rotter. Opfør dig. Brain Res. 225(1), 192-200 (2011).

26. Kennedy, BK & Pennypacker, JK Lægemidler, der modulerer aldring: Den lovende, men svære vej forude. Overs. Res. 163(5), 456-465 (2014).

27. Chogtu, B. et al. Evaluering af akutte og kroniske virkninger af D-galactose på hukommelse og indlæring hos Wistar-rotter. Clin. Psychopharmacon. Neurosci. 16(2), 153-160 (2018).

28. El-Mir, MY et al. Neuroprotektiv rolle af antidiabetisk lægemiddel metformin mod apoptotisk celledød i primære kortikale neuroner. J. Mol. Neurosci. 34(1), 77-87 (2008).

29. Ou, Z. et al. Metforminbehandling forhindrer amyloid plakaflejring og hukommelsessvækkelse hos APP/PS1 mus. Hjernens adfærd. Immun. 69, 351-363 (2018).

30. Tao, L. et al. Neuroprotektive virkninger af metformin på traumatisk hjerneskade hos rotter forbundet med NF-KB og MAPK signalvej. Brain Res. Tyr. 140, 154-161 (2018).

31. Antero, S. & Kai, K. AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) styrer ældningsprocessen via et integreret signalnetværk. Aldring Res. Rev. 11(2), 230-241 (2012).

32. Meng, S. et al. Metformin aktiverer AMP-aktiveret proteinkinase ved at fremme dannelsen af det heterotrimere kompleks. J. Biol. Chem. 290(6), 3793-3802 (2015).

33. Ghadernezhad, N., Khalaj, L., Pazoki-Toroudi, H., Mirmasoumi, M. & Ashabi, G. Metformin-forbehandling forbedret indlæring og hukommelse i cerebral forhjerneiskæmi: Rollen af AMPK/BDNF/P70SK-signalvejen . Pharm. Biol. 54(10), 2211-2219 (2016).

34. Potter, WB et al. Metabolisk regulering af neuronal plasticitet af energisensoren AMPK. PLoS ONE 5(2), e8996 (2010).

35. Kauppinen, A., Suuronen, T., Ojala, J., Kaarniranta, K. & Salminen, A. Antagonistisk krydstale mellem NF-KB og SIRT1 i reguleringen af inflammation og metaboliske lidelser. Cellesignal 25(10), 1939-1948 (2013).

36. Salvadó, L. et al. Oleat forhindrer mættet-fedtsyre-induceret ER-stress, inflammation og insulinresistens i skeletmuskelceller gennem en AMPK-afhængig mekanisme. Diabetologia 56(6), 1372-1382 (2013).

37. Qi, D. et al. Heat shock protein 72 hæmmer c-Jun N-terminal kinase 3 signalvejen via Akt1 under cerebral iskæmi. J. Neurol. Sci. 317(1-2), 123-129 (2012).

38. Chen, P., Chen, F. & Zhou, B. Antioxidative, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske virkninger af ellaginsyre i lever og hjerne hos rotter behandlet med D-galactose. Sci. Rep. 8(1), 1465 (2018).

39. D'Amelio, M., Cavallucci, V. & Cecconi, F. Neuronal caspase-3-signalering: Ikke kun celledød. Celledød er forskellig. 17(7), 1104-1114.

40. Feng, Y. et al. Klorogensyre p antioxidations- og anti-inflammationseffekter hos mus. Pharm. Biol. 54(6), 1027-1034 (2016).

41. Shaikh, NH, Deshmukh, VM & Walvekar, MV Ændring i testikelmorfologi og sædceller på grund af behandling med glycowithanolider under aldring. Asiatiske J. Pharm. Clin. Res. 8(3), 72-77 (2015).

42. Grippa, A. et al. Seipinkomplekset Fld1/Ldb16 stabiliserer ER-lipiddråbekontaktsteder. J. Cell Biol. 211(4), 829-844 (2015).

43. Liu, C., Liang, B., Wang, Q., Wu, J. & Zou, M.-H. Aktivering af AMP-aktiveret proteinkinase alpha1 lindrer endotelcelleapoptose ved at øge ekspressionen af anti-apoptotiske proteiner Bcl-2 og survivin. J. Biol. Chem. 285(20), 15346-15355 (2010).

44. Takeda, M., Takahashi, M. & Matsumoto, S. Inflammationsforstærket hjerneafledt neurotrofisk faktor-induceret undertrykkelse af de spændingsstyrede kaliumstrømme i trigeminusganglieneuroner med lille diameter, der projicerer til trigeminuskernen interpolerer/caudalis overgangszone . Neuroscience 261, 223-231 (2014).

45. Joseph, J., Cole, G., Head, E. & Ingram, D. Ernæring, hjernealdring og neurodegeneration. J. Neurosci. 29(41), 12795-12801 (2009).

46. Mizisin, AP et al. BDNF dæmper funktionelle og strukturelle lidelser i nerverne hos galactose-fodrede rotter. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56(12), 1290-1301 (1997).

47. Chen, Q. et al. Genanvendelse af anti-diabetiske midler som en ny mulighed for at lindre kognitiv svækkelse i neurodegenerative og neuropsykiatriske lidelser. Foran. Pharmacol. 12, 667874 (2021).

48. Bettio, LEB, Rajendran, L. & Gil-Mohapel, J. Effekterne af aldring i hippocampus og kognitiv tilbagegang. Neurosci. Biobehav 79, 66–86 (2017).

Anerkendelser

Forfatterne takker Det Medicinske Fakultet ved Menoufa University for at stille de fleste af de nødvendige faciliteter til rådighed.

Forfatterbidrag

OA designede undersøgelsen og koordinerede laboratoriearbejdet, udførte dyreforsøgene, udførte molekylærbiologiske eksperimenter, analyserede dataene og udarbejdede manuskriptet. RMS udførte histopatologiske og immunhistokemiske undersøgelser og analyserede dataene. RAAAE deltog i studiedesignet, udførte dyreforsøgene, deltog i den biokemiske analyse og hjalp med at udarbejde manuskriptet. Alle forfattere godkendte den endelige version af manuskriptet. Forfatterne erklærer, at alle data blev genereret internt, og at der ikke blev brugt nogen papirfabrik.