Metaboliske indgreb i tumorimmunitet: Fokus på dobbeltvejsinhibitorer

Enkel oversigt:

Metabolisk omprogrammering er en af ​​tumor- og immuncellers væsentligste metaboliske ændringer. Desuden kan metaboliske relaterede signalveje, såsom phosphoinositide 3-kinaser (PI3Ks), pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR), inducere vækst, proliferation og angiogenese af tumorceller. Derfor kan inhibering af disse metaboliske veje betragtes som en potentiel terapeutisk strategi ved humane maligniteter. På den anden side, ifølge tidligere undersøgelser, kan farmakologisk hæmning af metaboliske veje ved hjælp af dual-pathway-hæmmere betydeligt hæmme tumorvækst og -progression, mere end at undertrykke hver vej separat. Denne gennemgang har til formål at opsummere de seneste metaboliske indgreb fra dual pathway-hæmmere og diskutere resultaterne og begrænsningerne af denne terapeutiske taktik.

Fordele ved cistanche tubulosa-Antitumor

Abstrakt:

Metabolismen af ​​tumorer og immunceller i tumormikromiljøet (TME) kan påvirke kræftens skæbne og immunresponser. Metabolisk omprogrammering kan forekomme efter aktivering af metabolisk-relaterede signalveje, såsom phosphoinositide 3-kinaser (PI3K'er) og pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR). Desuden påvirker forskellige tumorafledte immunsuppressive metabolitter efter metabolisk omprogrammering også antitumorimmunresponser. Beviser viser, at intervention i tumorers eller immuncellers metaboliske veje kan være en attraktiv og ny behandlingsmulighed for kræft. For eksempel kan administration af inhibitorer af forskellige signalveje, såsom phosphoinositide 3-kinaser (PI3K'er), forbedre T-celle-medierede antitumorimmunresponser. Dual pathway-hæmmere kan imidlertid undertrykke tumorvækst betydeligt mere, end de hæmmer hver vej separat. Denne gennemgang diskuterer de seneste metaboliske indgreb fra dual pathway-hæmmere samt fordele og ulemper ved denne terapeutiske tilgang.

Nøgleord:

metabolisk intervention; dobbelt inhibitor; metabolisk omprogrammering; kræftbehandling

1. Introduktion

Metaboliske processer omdanner næringsstoffer til molekyler kaldet metabolitter gennem et komplekst netværk af biokemiske reaktioner, der genererer energi, redoxækvivalenter og makromolekyler, såsom RNA, DNA, proteiner og lipider, der er afgørende for cellefunktioner og overlevelse [1,2]. Cytosolglykolyse under anaerobe forhold og mitokondriel oxidativ fosforylering under aerobe forhold er henholdsvis energikilder for normale celler [3]. I modsætning hertil ønsker kræftceller ifølge "Warburg-effekten" at opnå energi via cytosolisk glykolyse end oxidativ phosphorylering, selv under aerobe forhold [4,5]. Efter aktivering af glykolyse producerer glykolytiske tumorceller laktat, som betragtes som et energisk brændstof til oxidative tumorceller. Monocarboxylattransportører (MCT'er) katalyserer den protonbundne transport af lactat og andre monocarboxylater over cellemembraner [6] (figur 1). Begrundelsen for denne tendens til tumorceller er deres ukontrollerbare spredning og behovet for en hurtig ATP-forsyning, der kun er tilgængelig via glykolyse [7,8]. På den anden side kan forskellige primære metabolismeveje være dysreguleret i tumorceller [1]. Ifølge tilgængelig viden er immunresponser forbundet med betydelige ændringer i vævsmetabolisme, såsom næringsstofudtømning, forbrug af ilt og dannelsen af ​​reaktive ilt- og nitrogenmellemprodukter [9-11].

Figur 1. Warburg-effekten. De fleste tumorceller producerer energi, primært gennem glykolyse i cytosolen, og producerer mælkesyre selv i nærvær af oxygen. MCT'er katalyserer den protonforbundne transport af produceret laktat over cellemembraner. På den anden side bruger normale celler oxidativ phosphorylering i mitokondrierne til at producere energi under aerobe forhold

Desuden kan talrige metabolitter i TME påvirke immuncellernes differentiering og effektorfunktion [12]. Men i TME er der altid hård konkurrence mellem immun- og tumorceller om at indtage næringsstoffer, og tumorceller vinder normalt denne konkurrence på grund af deres spredningsevne og aggressive egenskaber [13]. Tilsvarende kan metaboliske indgreb være en potentiel terapeutisk tilgang til behandling af maligniteter. Det er blevet afsløret, at forskellige signalveje, såsom mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK), AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), pattedyrmål for rapamycin (mTOR), hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras og insulinreceptor er involveret i cellemetabolisme. Interessant nok kunne disse veje og krydsregulering påvirke tumorvækst og T-cellemedieret immunitet [14,15]. I denne henseende viste adskillige undersøgelser, at farmakologisk intervention ved hjælp af forskellige inhibitorer af disse veje kunne bestemme T-cellers metaboliske fitness og persistens af disse immunceller [16]. For eksempel bliver sirolimus-analoger såsom mTOR-hæmmere nu undersøgt i fase II og III kliniske forsøg, fordi mTOR-signaleringsdysfunktion inducerer cellulær proliferation og er blevet forbundet med forskellige humane maligniteter [17]. På trods af fordelene ved denne terapeutiske metode kan brugen af ​​disse inhibitorer dog have bivirkninger såsom nefrotoksicitet og øget risiko for infektioner, der kræver samvittighedsfuld overvågning af behandlingen [18]. PI3K er en essentiel mediator for tumorcellevækst, -proliferation og -overlevelse, fordi overaktiveret PI3K alfa (PI3KA) efter tumormutationer er afgørende for nedstrømssignaler fra receptortyrosin. Disse data indikerer, at administration af selektive PI3KA-hæmmere kan være attraktive terapeutiske midler i cancerbehandling. mTOR er en PI3K nedstrøms kinase, der er afgørende for cellevækst og metabolisme. Derfor er inhibering af mTOR gavnlig i kliniske omgivelser for flere typer kræftformer [19].

Ydermere kunne dobbeltvejsinhibitorer være mere effektive end at kontrollere de metaboliske veje separat. Samtidig hæmning af glykolyse og oxidativ phosphorylering samt PI3K/AKT/mTOR og andre veje og involverede molekyler med dobbelte inhibitorer viste, at denne strategi er effektiv i de fleste tilfælde og hjælper med at forhindre vækst og udvikling af tumoren [20-23 ]. Denne reaktion på behandlingen kan dog være forskellig i forskellige kræftformer. Denne gennemgang opsummerede metabolismen af ​​tumor- og immunceller og deres virkning på hinanden. Endvidere diskuteres kritiske signalveje involveret i tumor- og immuncellemetabolisme, relaterede terapeutiske indgreb med dobbelthæmmere, men ikke dobbelthæmning af metaboliske veje med kombinationsregimer, og fordele og ulemper ved disse dobbelthæmmere.

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

2. Metabolisme af tumor- og immunceller

2.1. Tumorceller

På grund af den høje spredningshastighed af tumorceller, uanset om tilstanden er aerob eller anaerob, er cytosolisk glykolyse den foretrukne metode til at give ATP til deres vækst [24]. Forskere har vist, at tumorceller genererer pyruvat under hypoxiske forhold via glykolysevejen, der producerer mælkesyre af pyruvatkinase type M2 i stedet for at gå ind i mitokondriel oxidativ phosphorylering og acetyl CoA-dannelse [25]. Tumorcellerne genererer også biologiske makromolekyler til at replikere sig selv ved hjælp af serinmetabolisme og pentosephosphatvejen (PPP) [26,27]. Miljøforholdene og koncentrationen af ​​næringsstoffer til tumorceller bestemmer, hvilken vej og hvilke makromolekyler de bruger til at finde de optimale betingelser for deres vækst og udvikling. Ud over at nedbryde glukose kan tumorceller derfor bruge andre makromolekyler, såsom aminosyrer, lipider og fedtsyrer, til at producere energi og vokse [28-30].

Interessant nok, når koncentrationen af ​​glucose eller glutamin er lav (næringsstofmangel), inducerer tumorceller c-Myc til at fremme deres overlevelse via regulering af metabolisk enzymekspression i serinsyntesevejen, herunder phosphoglycerat dehydrogenase (PHGDH), phosphoserin aminotransferase 1 (PSAT1) ), phosphoserin phosphatase (PSPH), aktiverer de novo serinsyntesen og bevarer redox-homeostase [31]. Desuden er tumorceller under næringsmangeltilstande i stand til at bruge acetoacetat til at producere acetyl-CoA og fedtsyrer, som garanterer deres overlevelse [32-34]. Tumorcellers nedbrydning af ketonlegemer genererer også metabolitter, der kan indgå i tricarboxylsyrecyklussen (TCA), hvilket giver ATP til deres overlevelse [30]. Cellecyklusstop, autofagi, anoikis og entose er fire former for forankringsuafhængig overlevelse [35]. For nylig rapporterede en undersøgelse, at tumorceller prioriterer glutamin-afledt TCA-energimetabolisme frem for glykolyse for at understøtte ATP og undertrykke forøget oxidativt stress ved at interagere med cystein, hvilket bevarer en forankringsuafhængig overlevelse [36]. Disse resultater indikerer, at afhængigt af de forskellige forhold, der styrer TME, kan tumorceller på intelligent vis give deres nødvendige energi gennem metabolisk omprogrammering og ved hjælp af forskellige veje til at forlænge deres overlevelse.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Immunceller

Generelt er energiforbruget i immunceller forskelligt i aktive og inaktive tilstande. Ligesom kræftceller bruger immunceller desuden de metaboliske veje nævnt i det foregående afsnit [37]. Forskellige metaboliske mønstre kan påvirke immuncelledifferentiering. Tidligere undersøgelser har vist, at M1-makrofager, aktiverede neutrofiler og inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS) --udtrykte dendritiske celler (DC'er) hovedsageligt bruger glykolyse til deres energiforsyning [38]. I hviletilstand foretrækker DC'er at bruge oxidativ phosphorylering til energiforsyning, men aktivering af disse celler er forbundet med øget glykolyse og ændringer i lipidmetabolisme, hvilket påvirker deres funktion [39,40]. Desuden bruger neutrofiler pentosephosphat og aerobe glykolyseveje, og glykolyse er involveret i regulering af flere neutrofile funktioner, såsom kemotaksi og respiratorisk udbrud [41].

T-celler spiller en unik rolle i antitumorforsvaret blandt immunceller, og ifølge de forskellige mikromiljøsignaler er deres fænotyper metabolisk forskellige fra andre immunceller. Beviser viste, at det metaboliske mønster af naive og hukommelses-T-celler er i en grundlæggende næringsindtagstilstand, glykolysehastigheden er nedsat, proliferation er i en minimumstilstand, og ATP-forsyning afhænger hovedsageligt af oxidativ phosphorylering [42]. Ved patologiske tilstande som cancer, skal naive T-celler differentiere til effektor-T-celler for at forsvare sig mod tumorceller, som kræver metaboliske ændringer og øget spredning. Disse metaboliske ændringer intensiverer absorptionen af ​​næringsstoffer og glykolysehastigheden og øger syntesen af ​​essentielle makromolekyler, såsom nukleotider, proteiner og lipider. Samtidig med disse metaboliske ændringer kondenseres mitokondrielt iltforbrug, hvilket inducerer en effektor-T-celleproliferation [2].

I modsætning hertil bruger regulatoriske T-celler (Tregs) og M2-makrofager hovedsageligt oxidativ phosphorylering fra fedtsyreoxidation (FAO) til at give den energi, de har brug for [43]. B-celler er andre immunceller, der er involveret i humerus immunitet. Det er blevet rapporteret, at aktiverede B-celler foretrækker at anvende glykolyse. Men efter B-celleaktivering med lipopolysaccharid (LPS) eller andre antigener, boostes mitokondriel metabolisme og glykolyse i disse celler [44,45]. For nylig er det blevet afsløret, at opreguleringen af ​​onkogen c-Myc og øget glykolyse er afgørende for generering af funktionelle regulatoriske B-celler (Bregs) [46].

2.3. Ernæringsmæssig konkurrence mellem tumorceller og immunsystemceller

En væsentlig udfordring for antitumorimmunresponser er konkurrencen mellem tumorceller og immunceller om at optage glucose, aminosyrer, fedtsyrer, vækstfaktorer og andre metabolitter i TME. Ekspressionen af ​​relaterede transportører på overfladen af ​​disse celler kan også påvirke tumorers skæbne og immunsystemets respons [13]. Det mest kritiske næringsstof, der forbruges og absorberes af tumorceller, er glucose, som også tjener som et essentielt energistof til differentiering, aktivering og funktion af infiltrerede immunceller i TME, såsom tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er) [47-49 ]. Konkurrerende optagelse af glukose af tumorceller for at undertrykke funktionen af ​​TIL'er er en af ​​tumorudslip og immunsuppressive mekanismer for cancer [50]. Desuden kan øgede glykolytiske aktiviteter af tumorceller og genererede metabolitter, såsom laktat, undertrykke glukoseforbrug af TIL'er, deres udmattelse og skade på deres funktioner [51,52]. Derudover stimulerer tumorheterogenicitet, høj surhed, hypoxi og høje koncentrationer af laktat og ROS i TME immunflugt og kræftudvikling [52]. Som følge heraf kunne målretning af forskellige involverede metaboliske veje, der påvirker T-celle-medierede antitumorresponser, være en potentiel tilgang til at overvinde de destruktive virkninger af metabolisk konkurrence mellem immun- og tumorceller [53] (figur 2).

Figur 2. Metabolisk konkurrence mellem cancerceller og immunceller i TME. Der er en konkurrence mellem tumorceller og immunceller om at optage glucose, aminosyrer, fedtsyrer, vækstfaktorer og andre metabolitter i TME. Det mest kritiske næringsstof, der forbruges og absorberes af tumorceller, er glucose, som også tjener som et essentielt energistof til differentiering, aktivering og funktion af infiltrerede immunceller i TME, såsom TIL'er. Konkurrencedygtig optagelse af glucose af tumorceller for at undertrykke TIL'ers funktion. Øgede glykolytiske aktiviteter af tumorceller og genererede metabolitter, såsom laktat, kan undertrykke glukoseforbrug af TIL'er og deres udmattelse

3. De vigtigste metaboliske veje i kræft og terapeutiske interventioner

3.1. PI3K/AKT/mTOR Pathway

PI3K er kendt som en gruppe af plasmamembran-relaterede lipidkinaser. Disse kinaser omfatter p55 (regulatorisk), p110 (katalytisk) og p85 (regulatorisk) underenheder [54]. PI3K er kategoriseret i PI3KI-, PI3KII- og PI3KIII-klasser baseret på forskellige strukturer og substrater [55]. Den p85 regulatoriske underenhed kan binde og integrere signaler fra proteinkinase C (PKC), tyrosinkinase-koblede receptorer, hormonreceptorer, Src homologi 2 domæne-indeholdende protein tyrosin phosphatase 1 (SHP1), Src, muteret Ras, Rac og Rho, aktivering af den p110 katalytiske underenhed og andre nedstrøms molekyler [56]. Stabilisering af p110-underenheden afhænger af dens dimerisering med p85-underenheden. Som ekstracellulære stimuli aktiverer hormoner, cytokiner og vækstfaktorer PI3K under normale og fysiologiske forhold [57]. Aktiveret PI3K inducerer phosphoryleringen af ​​phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat for at producere phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphat (PIP3), hvilket stimulerer nedstrøms kinaser, såsom AKT og 3-phosphoinositide-afhængig proteinase -1 (PDK1), og inducerer cellevækst og celleoverlevelsesveje [58,59]. Det er blevet afsløret, at phosphatase og tensinhomolog (PTEN) regulerer PI3K-vejen via dephosphorylering af PIP3 til PIP2, hvilket hæmmer nedstrøms kinaseaktivering [56].

En af de førende downstream PI3K signaleffektorer er mTOR, en serin/threonin proteinkinase, der regulerer cellevækst, proliferation og metabolisme [60,61]. Baseret på tilgængelig viden er mTOR kompleks 1 (mTORC1) og mTOR kompleks 2 (mTORC2) to strukturer af mTOR. Disse komplekser har forskellige funktioner; for eksempel inducerer mTORC1 celleanabolisme ved at fremme syntesen af ​​nukleinsyre og protein og samtidig forhindre cellekatabolismemedierede processer såsom autofagi. På den anden side inducerer mTORC2 glutaminoptagelse via aktiverende AGC-kinaser, hvilket resulterer i reguleringen af ​​glutamincelleoverfladetransportører [60]. Desuden inducerer mTORC1 glutaminsyntese ved positivt at regulere glutamatdehydrogenase (GDH) og undertrykke sirtuin 4 (SIRT4), som er ansvarlig for GDH-hæmning [62,63]. Da aerob glykolyse er et kendetegn for tumorceller, tilføres nitrogen og kulstof af glutamin for at lette anabolske processer og cellevækst [64]. I tumorceller er det blevet påvist, at mTOR-vejen er ansvarlig for at stimulere tumorgenese, inducere ekspressionen af ​​inhiberende molekyler, såsom programmeret celledødsligand-1 (PDL-1) og undertrykke anticancer-immunresponser [65].

I nogle humane maligniteter rapporteres mTOR-genmutationer, fordi disse maligniteter kan aktivere mTOR konstitutivt. Ifølge tumorgenom-sekventeringsdatasættene er treogtredive mTOR-mutationer involveret i cancer blevet identificeret. De opdagede mutationer er kategoriseret i seks forskellige regioner i den C-terminale halvdel af mTOR. De er ansvarlige for at hindre interaktionerne mellem mTOR og DEP-domæneholdigt mTOR-interagerende protein (DEPTOR) (endogen mTOR-hæmmer), hvilket hyperaktiverer mTOR-vejen [66]. Andre mutationer er også relateret til mTORC1- og mTORC2-specifikke komponenter og opstrømselementer, herunder onkogener og tumorsuppressorer [67,68]. Desuden rapporteres adskillige cancermedierede mutationer i PI3K-vejen, opstrøms for mTORC1 og mTORC2 [69]. For eksempel er mutationer i PIK3CA, som koder for den katalytiske p110 PI3K-underenhed, blevet rapporteret i flere humane maligniteter, såsom prostata-, bryst-, endometrium-, tyktarms- og øvre luftvejskræft [70].

Som diskuteret kræver kræftceller metabolisk omprogrammering for at lette deres spredning, vækst, biologiske funktioner og overlevelse. I denne sammenhæng spiller mTOR en regulerende rolle i cellulær metabolisme via opregulering af ekspressionen af ​​ribosomalt protein S6 kinase beta-1 (S6K1) og eukaryotisk translationsinitieringsfaktor 4E (eIF4E)-bindende protein 1 (4E-BP1) [71 ]. Derudover understøttes proliferationen og væksten af ​​tumorceller af mTOR-forstærkende glukosemetabolisme ved at opregulere transportøren 1 (GlUT1), HIF1- og c-MYC, hvilket resulterer i en forbedring af glykolytiske enzymer, såsom enolase (ENO), phosphofructokinase (PFK) og phosphoglucoisomerase (PGI) [72-74]. Signaleringen af ​​mTORC1 og mTORC2 inducerer fedtsyreoptagelse og lipogenese for at understøtte tumorcelleproliferation [74]. Disse komplekser inducerer sterolregulatorisk elementbindende protein 1 (SREBP-1) og den peroxisomproliferatoraktiverede receptor (PPAR ), som er involveret i at fremme ekspressionen af ​​lipid- og kolesterolhomeostase-associerede enzymer, såsom fedtsyretransporter CD36, acetyl-CoA-carboxylase 1 (ACC1), ATP-citratlyase (ACLY) og fedtsyresyntase (FASN) [75-77]. Det er blevet afsløret, at inhibering af den rapamycin-ufølsomme ledsager af pattedyrmålet af rapamycin (RICTOR) som en mTORC2-komponent, såvel som inhibering af mTORC1, mTORC2 og PI3K, kunne bemærkelsesværdigt afbryde udviklingen af ​​bugspytkirtelkræft og forlænge overlevelsen i sidste ende -stadiet af tumoren [78]. Ydermere er overekspression af RICTOR forbundet med lymfeknudemetastase, tumorprogression og dårlig prognose [79]. Anvendelse af kinasehæmmere eller brug af RICTOR knockdown er andre terapeutiske tilgange i mTORC2-målrettet cancerterapi, hvilket fører til undertrykkelse af tumorcellevækst, migration og metastaser [80,81]. I kolorektal cancer (CRC) kunne RICTOR-mangel signifikant reducere pAktSer473-niveauet og reducere proliferation og vækst af CRC-celler [82]. AKT-hyperaktivering er en anden konsekvens af RICTOR-opregulering, fremadskridende tumorceller og faldende overordnet overlevelse. I human epidermal vækstfaktor receptor 2 (EGFR2) positiv brystcancer øges effektiviteten af ​​HER2/EGFR tyrosinkinasehæmmere såsom lapatinib efter knockdown af RICTOR eller brug af kinasehæmmere [68].

cistanche planteforøgende immunsystem

Ifølge de tilgængelige beviser regulerer det immunsystemets komponenter, herunder immuncellemetabolisme, differentiering, aktivering, effektorfunktion og homeostase i medfødt og adaptiv immunitet [83]. Desuden er aktiveringen af ​​PI3K/AKT/mTORC1 essentiel for udvikling af metabolisk omprogrammeringseffektor CD4+ og CD8+ T-celler [84,85]. Efter interaktionen mellem T-cellereceptoren (TCR) og de præsenterede antigener, regulerer nedstrømssignaler sendt af TCR, co-stimulerende molekyler i immunologiske synapser samt cytokinmedierede signaler modtaget af mTORC1 og mTORC2 og deres komplekser immunreceptorvejene , transkriptionsfaktorer, migration og metabolisk omprogrammering. Derudover er mTOR-signaler involveret i at bestemme skæbnen for T-celler, og hvilken fænotype der vil blive dannet i dem og går mod hukommelses-, regulator- eller effektor-T-celler [85]. I denne henseende viste en undersøgelse, at T-celler med Rheb-mangel ikke kunne differentiere til T-hjælper 1 (Th1) og Th17 og generere relaterede immunresponser. I modsætning hertil har disse T-celler en tendens til at differentiere til Th2 [86]. Interessant nok forhindrer målretning af mTORC2-signaler gennem knockdown af RICTOR i T-celler deres differentiering til Th2 og forbedrer differentiering til Th1- og Th17-celler. Desuden afhænger genereringen af ​​Tregs af den selektive deletion af mTORC1- og mTORC2-signaler uanset eksistensen af ​​den eksogene transformerende vækstfaktor-beta (TGF-) [86]. Derfor kan rapamycin, som en mTOR-hæmmer, undertrykke aktiveringen og proliferationen af ​​T-celler [87]. En eksperimentel undersøgelse viste, at metabolisk manipulation af naive T-celler og TIL'er under deres ekspansion in vitro ved hjælp af Akt-hæmmer VIII kunne inducere differentieringen af ​​T-celler til hukommelses-T-celler med passende antitumoraktivitet efter reinfusion af disse T-celler til immundefekte mus med flere myelom [88].

De metaboliske indgreb ved hjælp af farmaceutiske midler kan påvirke metabolisk kondition og T-celles persistens [16]. En undersøgelse af CD33-specifikke kimære antigenreceptor (CAR)-T-celler viste, at behandling af disse konstruerede celler med LY294002, en PI3K-hæmmer, in vitro førte til mindre differentiering af disse celler til kortere effektorformer med forstærket antitumor aktivitet og persistens hos mus. Hæmning af PI3K/AKT/mTOR var også forbundet med stigende glykolytisk flux efter aktivering af CAR-T-celler [89]. I disse CAR-T-celler kan brug af forskellige co-stimulerende domæner såsom CD28 eller 4-1BB påvirke T-cellemetabolisme og persistens. For eksempel kunne 4-1BB inducere mitokondriel biogenese, oxidativ phosphorylering og differentiering til hukommelses-T-celler sammen med mere in vivo-persistens af T-celler, mens anvendelse af CD28 var forbundet med øget glykolyse og effektordifferentiering af T-celler [90 ]. Disse resultater viser, at metaboliske indgreb kan være relateret til at forbedre effektiviteten af ​​celleterapi ved cancer; Men på grund af den metaboliske ændring af T-celler er det muligt at ændre funktionen og fænotypen, og denne type intervention kræver flere undersøgelser.

3.2. AMPK Pathway

AMPK betragtes som et afgørende molekyle til regulering af celleenergihomeostase ved at overvåge AMP-, ADP- og ATP-niveauer. AMPK omfatter tre underenheder: underenheder (katalytiske) og og (regulatoriske) underenheder og flere vævs-/organismespecifikke isoformer, herunder 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Intracellulære calciumioner gennem calcium/calmodulin-afhængig proteinkinase kinase 2 (CAMKK2) og adenin-nukleotider kan aktivere AMPK-vejen [92]. Ved stresstilstande, herunder hypoxi, lave glukosekoncentrationer og iskæmi forbundet med ATP-depletering, aktiveres AMPK-vejen også. Denne aktivering reguleres af cellulær AMP/ADP/ATP, der kompetitivt binder til underenheden. Disse hændelser kan stimulere Thr172-phosphorylering på underenheden via tumorsuppressor-leverkinase B1 (LKB1) eller undertrykke Thr172-phosphorylering gennem dephosphorylerende underenhed af fosfataser [93,94]. AMPK kan også undertrykkes af fructose 1,6-bisphosphat (FBP), en glucosemetabolit [91]. Aktivering af AMPK kan inducere autofagi og fedtsyreoxidation for at levere og genindlæse den intracellulære ATP [95]. Da gluconeogenese, protein og lipidsyntese er ATP-forbrugende, regulerer AMPK negativt biosyntetiske processer for at bevare ATP og kontrollere energimetabolismen, aktivere immunceller [96]. Disse resultater indikerer, at AMPK-vejen styrer balancen mellem immunresponser og energimetabolisme [2]. På den anden side hæmmer AMPK-aktivering forskellige immunsignalveje involveret i proliferation og aktivering af immunsuppressive immunceller, såsom myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er) [96]. Derfor kan AMPK-vejen, som en metabolisk regulator, spille en antitumoral rolle i cancer. I modsætning hertil viste andre undersøgelser, at AMPK-aktivering kunne være forbundet med undertrykkelse af pro-inflammatoriske veje, såsom NFκB, og differentieringen af ​​makrofager fra M1 til M2-fænotypen, hvilket øger ekspressionen af ​​anti-inflammatoriske cytokiner, såsom IL -10 [97,98]. Aktivering af AMPK-vejen via styring af energimetabolisme er involveret i differentieringen af ​​T-celler, hvilket påvirker funktionen af ​​disse immunceller [2].

3.3. Adenosinvej

Efter vævsskade eller hypoxisk TME forstærkes nukleosid-adenosin-niveauer signifikant og binder til adenosin 2A-receptor (A2AR) på celleoverfladerne, hvilket hæmmer cytotoksiske T-celler/naturlige dræberceller (NK) cellemedierede antitumorimmunresponser. CD73 og CD39 regulerer produktionen af ​​adenosin via katabolismen af ​​ATP. CD39 konverterer ATP til AMP, og CD73 konverterer AMP til adenosin [99]. Immunsuppressive celler såsom Tregs kan udtrykke CD39, og aktivering af A2AR-vejen i disse immunceller fører til nedregulering af inflammatoriske mediatorer og opregulering af anti-inflammatoriske mediatorer, såsom IL-10, hvilket resulterer i dephosphorylering af signaltransducer og aktivator af transkription 5 (STAT5), hæmmer NFκB-vejen og reducerer IL-2R-medierede signaler i T-celler. Tregs genererer adenosin gennem co-ekspression af CD39/CD73, aktiverer adenosinvejen og overudtrykker prostaglandin E2 (PGE2) receptor, EP2 receptorer (EP2R) på overfladen af ​​responder T-celler. Derudover steg adenylatcyklaseaktivitet efter adenosinvejens aktivering, hvilket førte til øget cAMP og fremmer immunsuppressive responser [100].

4. Dual Pathway Inhibitors

Indtil videre er der udført adskillige undersøgelser af metaboliske pathway-hæmmere i cancerterapi, og relativt tilfredsstillende resultater er opnået. Der er dog også en teori om, at anvendelse af dobbeltvejshæmmere øger effektiviteten af ​​kræftbehandling. Dette afsnit diskuterer egenskaberne af disse dobbelte inhibitorer og konsekvenserne af deres anvendelse i cancerbehandling (tabel 1). Den kemiske struktur og molekylære formel af dobbelte inhibitorer er også vist i tabel 2.

Tabel 1. Liste over de vigtigste dual pathway inhibitorer

Tabel 1. Forts.

Tabel 1. Forts.

Tabel 2. Kemisk struktur af dobbeltvejsinhibitorer

Tabel 2. Forts

Tabel 2. Forts

4.1. Dobbelte PI3K/AKT/mTOR-hæmmere

PI3K og mTOR tilhører familien af ​​phosphatidylinositol 3-kinase-relaterede kinaser (PIKK'er). Ifølge de strukturelle og funktionelle ligheder mellem PI3K og mTOR, såvel som undersøgelser af mTOR-hæmmere, syntetiserede forskere inhibitorer med dobbeltfunktioner, der undertrykker både PI3K og mTOR [143].

4.1.1. Dactolisib

Dactolisib (BEZ235) er en imidazoquinolin rettet mod PI3K og mTOR med robust antitumoraktivitet. Dactolisib undertrykker PI3K-kinase og mTOR-kinase i PI3K/AKT/mTOR-kinase-vejen, inducerer tumorcelle-apoptose og hæmmer vækst i PI3K/mTOR-kræftceller, der udtrykker kraftigt. Ud over at forårsage tumorcellevækst, -proliferation og overlevelse spiller PI3K/mTOR-vejen også en afgørende rolle i at gøre tumoren resistent over for konventionelle terapier, såsom strålebehandling og kemoterapi [101].

Det blev undersøgt i ikke-småcellede lungekræftceller (NSCLC) med forskellige EGFR-statusser, om co-hæmning af PI3K og mTOR ville forbedre de terapeutiske resultater. Denne undersøgelse rapporterede, at BEZ235 undertrykte tumorvækst in vitro og in vivo ved at fremme cellecyklusstandsning i G1-fasen og reducere cyclin D1/D3-ekspressionen. Derudover fremmede BEZ235 synergistisk cisplatin-medieret apoptose i NSCLC-celler ved at booste eller vedvarende DNA-skade. Disse data indikerer, at dobbelt PI3K/mTOR-hæmning af BEZ235 kan være et potentielt anticancermiddel, der inducerer effektiviteten af ​​målrettet terapi eller kemoterapi [102].

En undersøgelse af mantelcellelymfom (MCL) celler viste, at sammenlignet med everolimus (en mTOR-hæmmer) eller NVP-BKM120 (en PI3K-hæmmer), kunne BEZ235 være mere potent til at undertrykke PI3K/Akt/mTOR-vejen. Ydermere kan BEZ235 hæmme angiogenese, migration og invasion af tumorceller. Desuden er det blevet afsløret, at interleukin-4 (IL-4) og IL-6/signaltransducer og aktivator af transkription 3 (STAT3) pathway er involveret i kemoresistens. Med hensyn til IL-6s rolle i at inducere kemoresistens, er det blevet afsløret, at IL-6-medieret stamcelleudvidelse og epitel-mesenkymal overgang (EMT) kunne være involveret i denne hindring. Mekanistisk inducerer IL-6 opregulering af multiresistente associerede mediatorer, såsom MDR1 og glutathion S transferase pi (GSTpi). Desuden beskytter IL-6 tumorceller mod paclitaxel og cisplatin-associerede cytotoksiske virkninger ved at nedregulere caspase3 (Cas3) og opregulere antiapoptotiske proteiner, såsom X-bundne apoptosehæmmere (XIAP), B-celle lymfom 2 (Bcl. -2), og B-celle lymfom-ekstra stor (Bcl-xL) i resistente cancerceller. Yderligere kan IL-6 inducere aktivering af PI3K/AKT-vejen i resistente tumorceller [144]. Der er ingen klar indikation af den nøjagtige mekanisme, hvormed IL-4 bidrager til kemoresistens i tumorer; beviserne viser dog, at i lighed med IL-6 kan IL-4 regulere vigtige antiapoptotiske faktorer, der kan have funktionelle effekter på kemoresistensen [145].

I modsætning til Everolimus og NVP-BKM120 kan BEZ235 hæmme signaler fra disse cytokiner, hvilket forbedrer effektiviteten af ​​kemoterapi [103]. Disse resultater indikerer, at dual pathway-hæmmere kan være mere effektive end single pathway-hæmning, hvilket hæmmer PI3K/Akt/mTOR-vejen på flere niveauer. Kombination af BEZ235 med dexamethason ved akut lymfatisk leukæmi (ALL) viste, at sammen med inhibering af PI3K/AKT/mTOR-vejen blev antileukæmiske virkninger af dexamethason forbedret in vitro og in vivo. AKT1 er ansvarlig for at undertrykke dexamethason-induceret tumorcelleapoptose. Derfor kan BEZ235, ved at hæmme AKT og nedregulere myeloid celleleukæmi-1 (MCL-1), inducere dexamethason-medierede apoptotiske veje i maligne celler [104]. Et klinisk fase Ib dosis-eskaleringsforsøg viste, at kombination af everolimus og BEZ235 (oralt i eskalerende doser på 200, 400 og 800 mg/dag plus everolimus ved 2,5 mg/dag i 28-dages cyklusser) og dette terapeutiske regime var forbundet med dårlig effekt og tolerance. Det bemærkelsesværdige træk ved BEZ235-administration var, at dets orale administration ikke kunne være en passende mulighed for behandling på grund af lav biotilgængelighed og gastrointestinal toksicitet. I modsætning hertil kan den systemiske administration af denne inhibitor have bedre effektivitet på en dosisafhængig måde [146]. En anden fase I/Ib, multicenter, open-label ved at administrere forskellige doser af BEZ235 til patienter med HER2+ brystkræft viste, at virkningen af ​​dette lægemiddel blev delvist observeret hos kun 13 % af patienterne. Bivirkninger, herunder kvalme, diarré og opkastning, blev rapporteret hos patienter. Desuden viste BEZ235 mere variabilitet og effekt i doser højere end 100 mg, selvom høje doser var forbundet med gastrointestinal toksicitet [105].

På den anden side blev patienter med fremskredne pancreas neuroendokrine tumorer (pNET) behandlet med oral everolimus 10 mg én gang dagligt eller oral BEZ235 400 mg to gange dagligt på en kontinuerlig doseringsplan. Resultaterne viste, at median progressionsfri overlevelse (PFS) i den BEZ235-behandlede gruppe var 8,2 måneder versus 10,8 måneder hos patienter behandlet med everolimus. De hyppigste bivirkninger hos patienter med BEZ235 var diarré, stomatitis og kvalme. Disse resultater viser, at BEZ235 ikke kan være mere effektiv end everolimus, i det mindste med hensyn til PFS. På den anden side er denne dobbelthæmmers bivirkninger mere end everolimus. Imidlertid kan denne reaktion på behandlingen ændre sig hos cancere og patienter med forskellige tilstande [147].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) er en dobbelthæmmer rettet mod PI3K- og mTOR-kinaserne i PI3K/mTOR-signalvejen med potentiel antitumoraktivitet. Beviser viste, at efter intravenøs administration af gedatolisib hæmmer det både mTOR- og PI3K-kinaser, hvilket inducerer apoptose og undertrykker væksten af ​​tumorceller, der overudtrykker PI3K/mTOR. Desuden kan gedatolisib øge radio- og kemosensitivitet ved at hæmme PI3K/AKT/mTOR-vejene for at reducere DNA-skadereparationsmekanismer [106]. For nylig rapporterede en undersøgelse, at kombination af PKI-587 med Cofetuzumab Pelidotin, en proteintyrosinkinase 7 (PTK7)-målrettet, auristatin-baseret antistof-lægemiddelkonjugat hos patienter med metastatisk triple-negativ brystkræft (TNBC) var forbundet med lovende klinisk aktivitet, to måneders median PFS og moderat toksicitet (anoreksi kvalme, mucositis og træthed) [107]. PKI-587 kan øge radiosensibilisering. En undersøgelse viste, at DNA-skade blev øget i SK-Hep1 xenograft hepatocellulært carcinom (HCC) modeller, der kombinerede ioniserende stråling med PKI-587, og G0/G1 cellecyklusstop, såvel som apoptose, blev induceret i tumorceller . Følgelig kan undertrykkelse af PI3K/AKT/mTOR- og DNA-skadereparationsveje med PKI-587 stimulere radiosensibilisering af HCC-celler [108]. Prognosen hos T-celle ALL-patienter (T-ALL) er dårlig. Ændringer i PI3K/mTOR-signalvejen er ansvarlige for tilbagefald og behandlingssvigt, fordi PI3K/mTOR-vejen er overaktiveret hos recidiverende T-ALL-patienter. Denne undersøgelse viste, at PKI-587 hæmmede T-ALL-cellelinjeproliferation og kolonidannelse via selektiv undertrykkelse af PI3K/mTOR-vejen uden at forstyrre den mitogenaktiverede proteinkinase- (MAPK)-vej in vitro og in vivo. Ydermere reducerer PKI-587 tumorbelastning og -progression, hvilket forlænger overlevelsesraterne i immundefekte mus xenograft-modeller uden at forårsage vægttab hos musene behandlet med inhibitoren [109]. Det ser ud til, at PKI-587 kan være en passende mulighed til behandling af maligne sygdomme hos mennesker. Kombinationsterapi ved hjælp af PKI-587 kan dog øge effektiviteten af ​​behandlingen ved at skabe synergistiske reaktioner.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) er en kraftfuld klasse I PI3Ks, mTORC1 og mTORC2 hæmmer [148]. Det er blevet rapporteret, at voxtalisib kunne undertrykke phosphoryleringen af ​​PI3K og kontrollere inkorporeringen af ​​mTOR-effektor i cancerceller [149]. I et fase Ib klinisk forsøg på patienter med fremskredne maligne tumorer blev 90 mg pimasertib (en MEK1/2-hæmmer) og 70 mg voxtalisib administreret, og resultaterne viste, at denne kombinationsbehandling ikke var veltolereret og ikke havde en signifikant effekt på overlevelse af patienter med fremskreden solid tumor. De mest almindeligt observerede bivirkninger i denne undersøgelse var diarré, kvalme og træthed [110]. Det ser ud til, at patientens lægemiddeltolerance afhænger af voxtalisib dosis og tidsplan. Et fase I klinisk forsøg administrerede en kombination af voxtalisib med temozolomid, med eller uden strålebehandling, til patienter med højgradigt gliom. Resultaterne viste, at de maksimalt tolererede doser (MTD'er) for voxtalisib i kombination med temozolomid var 90 mg én gang dagligt og 40 mg to gange dagligt. De hyppigst oplevede bivirkninger i denne undersøgelse var kvalme, træthed, trombocytopeni, diarré og lymfopeni. Denne undersøgelse viste, at voxtalisib, kombineret med temozolomid med eller uden strålebehandling, effektivt kunne behandle højgradige gliomer med acceptabel sikkerhed [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

Bimiralisib (PQR309) er kendt som en pan-klasse I PI3K/mTOR-antagonist, der kraftigt undertrykker PI3K og mTOR. Ifølge de biokemiske eksperimenter har bimiralisib mindre indflydelse på PI3K og kan ikke bemærkelsesværdigt hæmme andre proteinkinaser [150]. Det er blevet afsløret, at PI3K/mTOR-vejen er involveret i flere lymfomtyper. Derfor kan farmakologisk hæmning af denne vej være til gavn for patienter med lymfom.

En præklinisk lymfommodel viste, at bimiralisib viste anti-lymfomaktivitet in vitro alene eller kombineret med andre kræftlægemidler, såsom panobinostat, venetoclax, lenalidomid, ibrutinib, ARV-825, rituximab og marizomib. Denne undersøgelse viste, at bimiralisib kunne inducere ekspressionen af ​​HRK, YPEL3 og TP63, mens genekspressionen af ​​HSPA8 og HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 og MIR155HG blev nedreguleret efter behandling [112]. Et åbent fase I-forsøg med dosisoptrapning evaluerede anticancervirkningerne og sikkerheden af ​​bimiralisib (dosis 10 til 150 mg) hos patienter med fremskredne solide tumorer. Resultaterne viste, at delvis respons var påviselig efter bimiralisib-behandling hos en patient med metastatisk thymus-malignitet.

Desuden blev sygdomsvolumen reduceret til en fjerdedel hos en patient med sinonasal cancer, og en patient med klarcellet Bartholins kirtelkræft oplevede stabil sygdom i mere end seksten uger. MTD og anbefalet fase 2-dosis af bimiralisib blev anset for at være 80 mg oralt én gang dagligt. Analyse af tumorbiopsier afslørede, at bimiralisib udøver sin antitumoreffekt ved at nedregulere PI3K pathway-phosphoproteinet. Derudover blev almindelige bivirkninger, herunder hyperglykæmi, træthed, kvalme, forstoppelse, diarré, udslæt, opkastning og anoreksi, påvist hos omkring 30 % af patienterne [113]. Interessant nok kan bimiralisib effektivt krydse hjerne-blod-barrieren (BBB) ​​sammenlignet med BEZ235 og voxtalisib [112,114]. Denne egenskab af bimiralisib kan lette dets levering til tumorvævet i hjernetumorer og forbedre effektiviteten af ​​behandlingen.

4.1.5. Paxalisib

Paxalisib (GDC-0084) er kendt som en selektiv og potent oral hjernepenetrerende dobbelthæmmer af PI3K og mTOR-kinase. Paxalisib er udelukkende designet til behandling af hjernetumorer, såsom progressivt eller tilbagevendende gliom, fordi det effektivt kan krydse BBB for at forbedre lægemiddeltilførslen til hjernen. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at lammelse kunne hæmme væksten af ​​tumorceller på en dosisafhængig måde [115-117]. Baseret på tilgængelig viden er PI3K/Akt/mTOR-vejen overaktiveret på grund af PIK3CA-mutationerne i op til 70 % af hjernemetastaser hos patienter med brystkræft. En præklinisk undersøgelse viste, at lammelse signifikant reducerede cellelevedygtighed og phosphorylering af AKT og p70 S6 kinase. Desuden blev apoptose af PIK3CA-mutant brystcancer hjernemetastatiske celler øget efter behandlingen i linjer på en dosisafhængig måde [118]. Derfor kan brug af lammelse være effektiv ved hjernekræft og metastatisk hjernekræft. Denne dobbelte inhibitor kan dog være effektiv ved andre maligniteter, såsom kutant pladecellekarcinom (cSCC). I denne sammenhæng rapporterede en undersøgelse, at lammelsesbehandling ved nanomoldoser kraftigt undertrykte spredningen og overlevelsen af ​​SCC-13-, SCL-1- og A431-cellelinjer såvel som primære humane cSCC-celler via induktion af apoptose og cellecyklusstop i cSCC-cellerne. Interessant nok, ud over dens mere dødelige virkning på tumorceller end andre PI3K-Akt-mTOR pathway-hæmmere, var lammelse ikke-toksisk for normale hudceller, herunder keratinocytter og fibroblaster [119]. Virkningsmekanismen for lammelse hæmmer phosphoryleringen af ​​grundlæggende komponenter i PI3K-Akt-mTOR-vejen, såsom Akt, S6, p85 og S6K1. Desuden hindrer lammelse aktiveringen af ​​DNA-PKcs i cSCC-celler [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) er en oral dobbelt PI3K/mTOR-hæmmer, der undertrykker vækst og progression af cancerceller [151]. Det er blevet afsløret, at behandling med omipalisib kunne forhindre kolonidannelsen af ​​cancerstamceller og inducere autofagisk celledød, fordi klonogenicitet afhænger af basal fibroblast-vækstfaktor (bFGF) og insulin-lignende vækstfaktor 1 (IGF-1) signalering via AKT og ERK-veje og omipalisib i kombination med en ERK-hæmmer, såsom MEK162, kan undertrykke kolonidannelse [121]. Anti-proliferativ effekt af omipalisib på AML-cellelinjer blev undersøgt og afslørede, at omipalisib betydeligt kunne inducere G0/G1-cellecyklusstop i OCI-AML3 HL60- og THP1-cellelinjer. Som diskuteret nedregulerer omipalisib phosphoryleringen af ​​mTOR, AKT, 4E-BP1 og S6K. Desuden viste berigelse af metaboliske veje, at metabolitter relateret til aminosyremetabolisme blev bemærkelsesværdigt nedsat ved behandling med omipalisib. Efter behandling af OCI-AML3-cellerne med omipalisib blev ekspressionen af ​​flere essentielle gener, herunder PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 og SHMT1/2, i glycin- og serinsyntesevejen desuden signifikant nedreguleret i disse celler . På grund af energiniveauerne kan mitokondriernes biosyntese og funktioner sandsynligvis blive påvirket af omipalisib [122]. Derudover viste undersøgelser på musemodeller, at 0,2 eller 1 mg/kg oral administration af omipalisib kunne reducere tumorvækst markant uden tilsyneladende ændring i kropsvægten af ​​behandlede dyr [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 er et RGD-konjugeret LY294002 pro-lægemiddel med høj opløselighed og antiangiogene egenskaber, der kan binde til specifikke integriner i TME [152]. Derfor øger administrationen af ​​SF1126 levering til TME og tumorvaskulaturen. Nylige undersøgelser har vist, at denne forbindelse kan hæmme PI3K/AKT/mTOR- og bromodæneholdige protein 4 (BRD4)-veje i cancerceller [124,125]. En undersøgelse behandlede CRC-cellelinjer såvel som primære humane tyktarmskræftceller isoleret fra humane tumorer med SF1126, og resultater viste, at dette lægemiddel kunne hæmme tumorcellevækst og inducere apoptose. SF1126 kunne også føre til cellecyklusstop i cancerceller [124]. En anden undersøgelse rapporterede, at SF1126-behandling tilbagekalder HIF-2-stabiliseringen i VHL-muterede RCC-cellelinjer under normoxiske og hypoxiske forhold. Derudover hæmmede subkutan administration af SF1126 til RCC-xenotransplanterede mus angiogenese, tumorvækst og progression bemærkelsesværdigt. SF1126 kunne også undertrykke integrin-medieret tumorcellemigration og blokere den integrin-inducerede guanosindiphosphat (GDP)-Rac familie lille GTPase 1 (Rac1) omdannelse til dens aktive tilstand [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 er en anden dobbelt PI3K/mTOR-hæmmer, der kan undertrykke tumorvækst og -progression gennem induktion af apoptose. PF-04691502 forbedrer også radiosensitiviteten af ​​adskillige humane maligniteter [127]. Det er blevet rapporteret, at PF-04691502 kunne hæmme vækst, proliferation, migration og invasion af blærekræftceller. Derudover kan det forbedre apoptose af disse tumorceller gennem den iboende vej. PF-04691502 reducerer ekspressionen af ​​PI3K/Akt/mTOR-vejen og myeloid leukæmi 1 (MCL-1) ​​i blærekræftceller. Som med flere af de diskuterede dobbelte inhibitorer, kan PF-04691502 også øge effektiviteten af ​​kemoterapi og øge tumorcellernes følsomhed over for strålebehandling [128]. Avanceret stadium gastroenteropancreatiske neuroendokrine tumorer (GEP-NETs) er forbundet med dårlig prognose på trods af strålebehandling og kemoterapi. Behandling af NET-cellelinjer (QGP-1 og BON) med PF-04691502 nedregulerede ekspressionen af ​​pAKT i op til 72 timer end i kontrolgruppen. Overraskende nok forbedrede samtidig behandling med PF-04691502 og strålebehandling ikke apoptose i NET-celler, mens tilføjelse af PF-04691502 48 timer efter strålebehandling inducerede betydeligt apoptose sammenlignet med strålebehandling eller PF-04691502-terapi alene [129] . Disse resultater indikerer, at kombination af stråling og PF-04691502 kunne være en ny og potentiel terapeutisk tilgang til behandling af NET'er [153].

Hos patienter med T-celle lymfomer (CTCL'er) og Sézary syndrom (SS) er overaktivering af PI3K/AKT/mTOR-vejen påviselig. Derfor betyder blokering af denne vej en potentiel terapeutisk mulighed mod de kutane CTCL'er [130]. Behandling med PF-04691502 undertrykte væksten af ​​CTCL-cellelinjerne og afledte tumorceller fra SS-patienter. PF-04691502 inducerede de apoptotiske kaskader og G1-cellestop i cellecyklussen af ​​CTCL-cellelinjer, hvorimod dens virkning hos SS-patienter primært skyldtes induktionen af ​​stærk apoptose. Det er bemærkelsesværdigt, at PF-04691502 kun mildt påvirkede raske donorer opnåede T-celler.

Desuden undertrykte PF{{0}} CXCL12-relateret cellerekruttering og migrering i alle undersøgte grupper. Efter behandlingen, sammen med øget overlevelse, blev det afsløret, at tumorvolumen reduceret fra 936 mm3 i kontrolgruppen til 400 mm3 i behandlede mus. Derudover blev tumorvægten reduceret fra 0,56 g i kontroller til 0,2 g i behandlede mus [153].

4.1.9. Samotolisib

Samotolisib (LY3023414) er en oralt tilgængelig dobbeltkinasehæmmer af klasse I PI3K og mTOR [131]. Prækliniske undersøgelser viste, at kombination af samotolisib med prexasertib, en checkpoint kinase 1-hæmmer (samotolisib 200 mg oralt to gange dagligt plus prexasertib 105 mg/m2 intravenøst ​​hver 14. dag), kunne have anticanceraktivitet i prækliniske modeller og foreløbig værdi hos alvorligt præbehandlede patienter; dog var den kliniske kombination ledsaget af toksicitet, som bør overvejes i fremtidige forsøg [131]. Et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret fase Ib/II-forsøg kombinerede samotolisib med enzalutamid (en non-steroid antiandrogen medicin, der bruges til at behandle prostatacancer) hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. Denne undersøgelse viste, at kombinationen af ​​samotolisib med enzalutamid var veltolereret og mærkbart forbedret PFS hos undersøgte patienter [132]. Beviser viste, at træthed, kvalme, opkastning og diarré var de hyppigste bivirkninger efter behandling med samotolisib [133]. Ved anal dysplasi og anal cancer er hæmning af PI3K/AKT/mTOR-vejen en praktisk tilgang. I K14E6/E7-mus behandlet med topisk samotolisib blev pladecellekarcinom hæmmet efter 15 ugers behandlingsstart på en kønsafhængig måde (kun hanmus) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 er en anden dobbelt kinaseinhibitor, der baseret på biokemiske analyser undertrykker PI3K alfa og mTOR. PWT33597-profilering viste ringe eller ingen krydsreaktivitet med proteinkinaser, herunder tyrosinkinaser eller serin/threonin [19]. Behandling af mutationelt aktiveret PI3K alfa i HCT116 og NCI-H460 tumorceller med PWT33597 viste, at dette lægemiddel kunne hæmme mTOR pathway proteiner og PI3K. Desuden udviste PWT33597 lovende farmakokinetiske egenskaber i multiple tumor xenograft-modeller via en vedvarende reserve af PI3K og mTOR pathway signalering [19]. Adskillige lægemidler, der hæmmer mTORC1 (rapalogs), er godkendt til behandling af fremskreden nyrecellekarcinom (RCC) [154]. Effektiviteten af ​​disse lægemidler er imidlertid begrænset til en specifik undergruppe af patienter og er ikke vedvarende. Det foreslås at administrere PWT33597 til renale xenograft-modeller, hvor både mTORC1- og mTORC2-hæmninger og PI3K-hæmning kan øge effektiviteten af ​​behandlingen ved direkte at målrette flere signalknuder, inklusive de vaskulære endotelvækstfaktorreceptorer (VEGFR'er). PWT33597 blev testet i VHL-/-, PTEN-/- xenotransplantater sammenlignet med rapamycin som en mTORC1-hæmmer og sorafenib, en VEGFR/RAF-hæmmer. Resultaterne viste, at på trods af de tumorvækstinhiberende egenskaber af sorafenib og rapamycin (64%), havde PWT33597 en meget højere væksthæmmende effekt (93%). PWT33597 var mere effektiv end lammelse (en pan-PI3K-hæmmer) til at hæmme tumorvækst, hvilket signifikant reducerede tumorvægt og størrelse. Desuden øger PWT33597 spaltet caspase 3 (en apoptotisk indikator) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) er en ny dobbelt PI3K/mTOR-hæmmer. Apitolisib-behandling reducerede kraftigt phosphoryleringen af ​​AKT og mTOR og reducerede væksten i to cholangiocarcinoma (CCA) cellelinjer, SNU1196 og SNU478. Apitolisib forbedrede også virkningerne af kemoterapeutiske midler, såsom cisplatin eller gemcitabin, in vitro og øgede spaltningen af ​​PARP. Derudover reducerede kombination af apitolisib med kemoterapi i en muse xenograft-model af CCA kolonidannelse af SNU1196- og SNU478-celler og hæmmede tumorcellevækst [136]. Dysregulerede PI3K/AKT/mTOR-signaler er ansvarlige for tumorigenese via inducering af tumorvækst, metastase og resistens over for antitumorterapier i glioblastom. Derfor kunne denne akse være et attraktivt terapeutisk mål for farmakologisk manipulation. Glioblastoma multiforme (GBM) cellelinjer (A-172 og U-118-MG) blev behandlet med apitolisib, og behandlingen var forbundet med tids- og dosisafhængig cytotoksicitet og apoptose. Virkningsmekanismen for apitolisib er sandsynligvis nedreguleringen af ​​proteinkinase RNA-lignende endoplasmatisk reticulum kinase (PERK) ekspression, blokering af dets hæmmende effekt på proteinsyntese, intensivering af translation og inducering af apoptose [137]. I modsætning hertil rapporterede et randomiseret åbent fase II-studie, at apitolisib på grund af bivirkninger, såsom hyperglykæmi og udslæt, ikke effektivt kunne behandle metastatisk RCC sammenlignet med everolimus [155]. Sandsynligvis kan virkningen af ​​denne inhibitor være forskellig i forskellige kræftformer.

4.2. Andre potentielle dobbelthæmmere

En kræftterapeutisk tilgang er den dobbelte inhibering af kritiske metaboliske veje, såsom glykolyse og oxidativ fosforylering, der bryder kræftcellers metaboliske plasticitet og begrænser den leverede energiforsyning [156,157]. I denne henseende blev et aptamer-baseret kunstigt enzym designet og konstrueret af arginin aptamer-modificeret carbon-dots-doteret grafitisk carbonnitrid (AptCCN) for at inhibere glykolyse og oxidativ phosphorylering samtidigt. Tilpasningen er i stand til at fange intracellulær arginin og omdanne arginin til nitrogenoxid (NO) via oxidation under rødt lys. Beviser viste, at udtømningen af ​​arginin og NO-stress undertrykker glykolyse og oxidativ phosphorylering, blokerer energiforsyningen og inducerer tumorcelleapoptose [138]. Adskillige tumorceller har vist sig at øge ekspressionen af ​​nikotinamidphosphoribosyltransferase (NAMPT), som er afgørende for NAD+-redning. Følgelig kunne anvendelse af NAMPT-hæmmere være en attraktiv mulighed for cancerterapi [158]. KPT-9274 er en dobbelt NAMPT/p21-aktiveret kinase 4 (PAK4)/inhibitor, der nedsætter NAD+/NADH-forholdet i cancerceller, hvilket hæmmer tumorvækst i sarkommusemodeller og RCC [139,159]. KPT-9274 inducerer også antitumorimmunresponser via forbedring af tumorantigenpræsentation og stigende interferoner (IFN)- og IFN-responser [139]. GMX1778 er en anden NAMPT-hæmmer, der blev brugt i murint GMB af mikropartikler. En undersøgelse af GBM-modeller rapporterede, at kombination af immuncheckpoint-hæmmere med GMX1778 øgede overlevelsen af ​​behandlede dyr [160]. GMX1778 øger ekspressionen af ​​programmeret celledødsligan-1 (PD-L1) via NAD+-depletering og inducerer rekrutterende effektorimmunceller, såsom CD4+ og CD8+ T-celler. Hyppigheden af ​​M2-makrofager som immunsuppressive celler faldt også efter behandling med GMX1778.

Som diskuteret er tumorceller i stand til glucose metabolisk ændring fra oxidativ phosphorylering til cytoplasmatisk glykolyse; pyruvat dehydrogenase kinaser (PDK'er) og lactat dehydrogenase A (LDHA) er afgørende enzymer i denne forekomst. Derfor kan inhibering af disse enzymer være en lovende tilgang til kræftbehandling. En undersøgelse designet to PDK/LDHA-hæmmere (20e og 20k), der kunne reducere laktatdannelse og øge iltforbruget i A549-celler. Disse data indikerer, at disse inhibitorer kan regulere glucose metaboliske veje i cancerceller [140]. Type II topoisomeraser er ansvarlige for at ændre DNA-topologi via generering af forbigående DNA-dobbeltstrengsbrud og er afgørende for eukaryote celler [161]. Det er blevet afsløret, at dobbelte inhibitorer af kinaser og topoisomeraser II kunne være en potentiel terapeutisk tilgang i cancerterapi. Design af dobbelte inhibitorer kan også være en værdifuld og spændende strategi til at overvinde resistens over for topoisomerase-målrettede lægemidler på grund af de strukturelle ligheder mellem topoisomerase II og andre proteiner, såsom varmechokprotein 90 (Hsp90), som er involveret i DNA-reparationsmekanismer [ 162].

Lysin (K)-specifik demethylase 1A (KDM1A) er en flavinafhængig aminoxidase, der er involveret i demethyleringen af ​​lysin 3 og 4 i histon 3-haler (H3K4 og H3K9) [163]. Beviser viste, at opreguleringen af ​​KDM1A er forbundet med flere menneskelige lidelser, såsom cancer, gennem reduceret methylering ved H3K4 og H3K9. Desuden fører demethyleringen af ​​H3K4 og H3K9 til kondensering af kromatin, hvilket undertrykker transkriptionen af ​​flere anticancer-genregioner, såsom DNA-methyltransferase-1 (DNMT-1), p53, p21, GATA-bindingsfaktor (GATA)-1 og GATA-2. Følgelig kan KDM1A-hæmning være gavnlig til at undertrykke tumorer [141]. På den anden side er sperminoxidase (SMOX) en aminoxidase, der kan omdanne spermin og spermidin til spermidin og putrescin via deaminerende aminopropyl [164]. Spermin og spermidin er involveret i cellulære funktioner, såsom genekspressionskontrol, fjernelse af reaktive oxygenarter (ROS), cellecyklusregulering, vedligeholdelse af DNA-struktur og proteinsyntese [165]. Interessant nok har SMOX betydelig sekvenshomologi med KDM1A, hvilket letter designet af dobbelte inhibitorer til cancerterapi [142]. I denne sammenhæng rapporterede en undersøgelse, at 3,5-diamino-1,2,4-triazolanaloger kunne bruges til dobbelt hæmning af KDM1A og SMOX til behandling af bugspytkirtelkræft [141].

5. Fordele og ulemper ved Dual Pathway-hæmmere i kræftterapi

Beviser viste, at multitarget-hæmmere er et lovende værktøj til behandling af komplicerede lidelser på grund af den iboende redundans og robusthed af adskillige biologiske netværk og veje. Parallelt hermed er design af multitarget-inhibitorer udfordrende for medicinske kemikere [166] (figur 3). En af de kritiske metaboliske veje, der er blevet undersøgt mere, er PI3K/AKT/mTOR-vejen, og signifikante dobbelte inhibitorer er blevet designet til at hæmme kinaserne af denne vej. Der er en høj forekomst af dysregulering af PI3K/AKT/mTOR-signalvejen blandt cancerceller [167-169]. Der er forskellige klasser af PI3K/AKT/mTOR-hæmmere, herunder mTOR-hæmmere, PI3K/AKT-hæmmere og dobbelte PI3K/AKT/mTOR-hæmmere. Begrundelsen for udvikling af PI3K/AKT/mTOR-hæmmere er eksistensen af ​​en negativ feedback-loop af S6K1, fordi varig inhibering af mTOR fremmer aktiveringen af ​​PI3K/AKT [170].

Figur 3. Fordele og ulemper ved at bruge dual pathway-hæmmere i kræftbehandling

Kliniske forsøg rapporterede, at almindelige toksiciteter af administrerede PI3K/AKT/mTOR-hæmmere var udslæt, gastrointestinale bivirkninger, træthed og asteni. Forudsigelse af aktiviteten af ​​PI3K/AKT/mTOR-hæmmere er en anden begrænsning i den kliniske udvikling af disse dobbelte hæmmere. Men i nogle humane kræftformer, såsom brystkræft, betragtes PIK3CA-mutation som en biomarkør til at forudsige PI3K/AKT/mTOR-pathway-aktivitet [171]. Ydermere kan WNT/-catenin pathway-medierede PIK3CA-mutationer reducere følsomheden af ​​tumorceller over for den dobbelte PI3K/mTOR-hæmmer [172].

Kliniske forsøg rapporterede, at almindelige toksiciteter af administrerede PI3K/AKT/mTOR-hæmmere var udslæt, gastrointestinale bivirkninger, træthed og asteni. Ydermere har hyperglykæmi også været variabel på grund af PI3K-signalering på glukosemetabolismen [173]. Andre bivirkninger kan dog også rapporteres efter administration af dobbeltvejshæmmere. Induktionen af ​​RICTOR-acetylering med glucose er en anden udfordring i at målrette PI3K/AKT/mTOR-vejen, fordi den fører til aktivering af mTORC2 og terapeutisk resistens over for PI3K/AKT-hæmmere. I glioblastomceller fremmer overaktivering af mTORC2 efter glucosemedieret RICTOR-acetylering den epidermale vækstfaktorreceptor vIII (EGFRvIII) signalering [174]. Desuden er det blevet påvist, at monoterapi med mTOR-hæmmere, såsom rapamycin, undertrykker antitumorimmunresponser via inhiberende effektor CD8+ T-celler, øger Tregs-frekvensen og modulerer dendritiske celler og antigenpræsentation [175]. Derfor spiller bestemmelse af den nøjagtige rolle af mTOR-vejen i mikromiljøet af forskellige tumorer en væsentlig rolle i succesen med behandling ved hjælp af PI3K/AKT/mTOR-hæmmere. For eksempel er det for nylig blevet udtalt, at inhibering af mTOR-vejen signifikant stimulerer antitumor-immunrespons ved at øge hyppigheden af ​​langlivede CD8+-hukommelses-T-celler og forbedre tumorcelleudryddelse [16]. Desuden kunne hæmning af PI3K/AKT/mTOR-vejen være forbundet med reduktion af tumorcellevækst, -proliferation, migration, invasion og overlevelse. På den anden side kan PI3K/AKT/mTOR-hæmmere forbedre tumorimmunovervågningseffektiviteten ved at nedregulere de immunsuppressive veje og aktivere antitumorimmunresponser i TME.

ATP-bindende kassette (ABC) lægemiddeltransportører, herunder ABCB1 og ABCG2, er involveret i multilægemiddelresistens [176]. Det er blevet afsløret, at overekspression af disse transportører reducerede effektiviteten af ​​dobbelte PI3K/AKT/mTOR-hæmmere, såsom LY3023414, i tumorceller. Da LY3023414 er et substrat for ABCB1 og ABCG2, reducerer disse transportører ved deres lægemiddeludstrømningsfunktion signifikant intracellulære niveauer af LY3023414 i tumorceller [177]. Desuden bør farmakokinetiske ændringer i PI3K/AKT/mTOR-hæmmere noteres ved farmakologiske indgreb, når lægemidlerne ordineres sammen. For eksempel kan lægemiddel-lægemiddel-interaktioner mellem disse hæmmere, såsom everolimus og BEZ235, påvirke deres steady-state farmakokinetiske parametre [146]. Det er klar over, at everolimus er et substrat for CYP3A4-enzymet såvel som P-glycoprotein (en lægemiddeltransporter) enzymer. Dette lægemiddel er meget modtageligt over for ændringer i niveauet af enzymet CYP3A [178]. Tilgængelige metaboliske-relaterede fund viser, at BEZ235 kan modulere ekspressionen og aktiveringen af ​​CYP3A4. Det blev antaget, at everolimus og BEZ235 kunne interagere på grund af deres absorption, metabolisme (farmakokinetiske egenskaber) og farmakodynamiske veje [179]. Hvordan inhibitorerne metaboliseres er også et kritisk spørgsmål i behandlingens effektivitet. Nogle PI3K/AKT/mTOR dobbelthæmmere, såsom PWT33597, metaboliseres langsommere in vivo og interagerer mindre med cytochrom P450-enzym, hvilket resulterer i en vedvarende hæmning af PI3K/AKT/mTOR-vejen i xenograft-tumorer. Imidlertid kunne administration af PWT33597 i mus ledsages af forbigående stigninger i insulinplasmakoncentrationer [19]. Derfor er overvejelse af et lægemiddels positive og negative aspekter afgørende for styring og forøgelse af succesen af ​​kræftbehandling med metabolisk intervention.

6. Afsluttende bemærkninger

Farmakologisk intervention i forskellige metaboliske veje kan føre til fundamentale ændringer i tumorcellemetabolisme og patologisk funktion, hvilket påvirker immunresponser i TME. De dobbelte inhibitorer af metaboliske veje kan have en bedre effekt til at forhindre vækst og progression af tumorceller på grund af den samtidige inhibering af veje såsom PI3K/AKT/mTOR-vejen. Men i nogle kræftformer, såsom fremskredne pancreas neuroendokrine tumorer (pNET), har brug af hæmmere af hver vej separat haft en bedre effekt end dobbelthæmmere. På trods af de forskellige fordele har administration af dobbelte inhibitorer flere udfordringer og begrænsninger. For eksempel kan mTOR-vejen nogle gange udløse antitumor-immunresponser. I disse tilfælde kan dets hæmning være forbundet med undertrykkelse af immunsystemet, og dette problem kan helt afhænge af tumortypen, signalet og stadiet. For eksempel ved melanom kan PI3K/Akt, MyD88 og IKK-vejene være involveret i IL-36 -medieret mTORC1-aktivering, fremme CD8+ T-celleaktivering og inducere antitumorimmunresponser in vitro og in vivo [180]. Baseret på de tilgængelige undersøgelser ser det ud til, at kombination af dobbelte inhibitorer med andre kemoterapeutiske midler (paclitaxel og cisplatin) eller andre målrettede behandlinger, såsom trastuzumab eller anti-immune checkpoint-blokkere (anti-PD-1 og anti-CTLA{{ 12}}), kan øge effektiviteten af ​​behandlingen [105,181,182]. Almindelige toksiciteter, især gastrointestinale toksiciteter og lægemiddeldosisjusteringer, er dog også væsentlige faktorer, der bør overvejes ved udformning af en farmakologisk protokol ved anvendelse af monoterapi med dobbelte hæmmere af metaboliske veje eller kombinationsterapier.

Referencer

1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Metaboliske veje, der fremmer kræftcellernes overlevelse og vækst. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351-359. [CrossRef]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Kræftens metaboliske omprogrammering og immunrespons. Mol. Cancer 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Katabolisk effektivitet af aerob glykolyse: Warburg-effekten revideret. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Akut myeloid leukæmi følsomhed over for metaboliske inhibitorer: Glykolyse viste sig at være et bedre terapeutisk mål. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, E. Toxohormonlignende faktor fra mikroorganismer med nedsat respiration. Videnskab 1961, 134, 2041-2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monocarboxylattransportører i cancer. Mol. Metab. 2020, 33, 48-66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory´s, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Bionedbrydelige pH-responsive miceller fyldt med 8-hydroxyquinolinglycokonjugater til Warburg-effekt baseret tumormålretning. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317-329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Sun, Y.; Hua, R. Endoplasmatisk reticulum stressafhængig ekspression af ERO1L fremmer aerob glykolyse i bugspytkirtelkræft. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Sang, B.-l.; Xu, C. Kolesterolmetabolisme i cancer: Mekanismer og terapeutiske muligheder. Nat. Metab. 2020, 2, 132-141. [CrossRef]

10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Metabolisk modulering via mTOR-vej og anti-angiogenese remodellerer tumormikromiljø ved hjælp af PD-L1-målrettet kodelevering. Biomaterialer 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Hypoxi-drevet intratumorheterogenitet og immunundvigelse. Cancer Lett. 2020, 492, 1-10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. 1-Pyrrolin-5-carboxylat frigivet af prostatacancerceller hæmmer T-celleproliferation og funktion ved at målrette mod SHP1/cytokrom c-oxidoreduktase/ROS-aksen. J. Immunother. Cancer 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Metabolisk konkurrence i tumormikromiljøet er en drivkraft for cancerprogression. Celle 2015, 162, 1229-1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Effekter af chitosan og oligo-chitosaner på phosphatidylinositol 3-kinase-AKT-vejen i cancerterapi. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456-467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Indvirkning af følgesygdomme og inflammation på sygdomsadfærd for personer med kroniske sår. Adv. Sårpleje 2021, 10, 357-369. [CrossRef]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR regulerer hukommelse CD8 T-celledifferentiering. Natur 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Nylige fremskridt og begrænsninger af mTOR-hæmmere i behandlingen af ​​cancer. Cancer Cell Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Terapeutisk brug af mTOR-hæmmere ved nyresygdomme: fremskridt, ulemper og udfordringer. Oxidativ Med. Celle. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Præklinisk karakterisering af PWT33597, en dobbelt hæmmer af PI3-kinase alfa og mTOR. Cancer Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Duellering for dobbelt hæmning: Midler til at øge effektiviteten af ​​PI3K/Akt/mTOR-hæmmere i AML. Blood Rev. 2018, 32, 235-248. [CrossRef]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Aktivering af PI3K/Akt/mTOR-vej og dobbelte inhibitorer af PI3K og mTOR i endometriecancer. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070-3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Dobbelt hæmning af PI3K og mTOR hæmmer autokrine og parakrine proliferative løkker i PI3K/Akt/mTOR-afhængige lymfomer. Blood J. Am. Soc. Hæmatol. 2010, 115, 4455-4463. [CrossRef]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Dobbelte inhibitorer af PI3K/mTOR eller mTOR-selektive inhibitorer: Hvilken vej skal vi gå? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528-5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Energimetabolisme i tumorceller. FEBS J. 2007, 274, 1393-1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvate kinase type M2: En nøgleregulator af det metaboliske budgetsystem i tumorceller. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 969-980. [CrossRef]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Regulering af pentosephosphatvejen i cancer. Protein Cell 2014, 5, 592-602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Serin og glycin metabolisme i cancer. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 191-198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Fra Krebs til klinik: Glutaminmetabolisme til cancerterapi. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 619-634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Målretning af lipidmetabolisme af cancerceller: En lovende terapeutisk strategi for cancer. Cancer Lett. 2017, 401, 39-45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Fedtsyremetabolisme og kræftudvikling. Sci. Tyr. 2016, 61, 1473-1479. [CrossRef]

31. Sun, L.; Sang, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; He, X. cMyc-medieret aktivering af serinbiosyntesevejen er afgørende for cancerprogression under næringsstofmangel. Cell Res. 2015, 25, 429-444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Acetats metaboliske skæbne i cancer. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 708-717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetyl-CoA syntetase 2 fremmer acetatudnyttelse og opretholder cancercellevækst under metabolisk stress. Cancer Cell 2015, 27, 57-71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. Acetat er et bioenergetisk substrat for human glioblastom og hjernemetastaser. Celle 2014, 159, 1603-1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Omfattende forståelse af forankring-uafhængig overlevelse og dens implikation i cancermetastaser. Celledød Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Metabolisk omprogrammering opretholder cancercelleoverlevelse efter ekstracellulær matrixløsning. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolisme af stromale og immunceller i sundhed og sygdom. Nature 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Nitrogenoxids rolle i metabolisk regulering af dendritiske cellers immunfunktion. Cancer Lett. 2018, 412, 236-242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA Rekruttering af CD103+ dendritiske celler via tumormålrettet kemokinlevering øger effektiviteten af ​​checkpoint-hæmmer-immunterapi. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porphyran isoleret fra Pyropia yezoensis hæmmer lipopolysaccharid-induceret aktivering af dendritiske celler i mus. Kulhydrat. Polym. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Nuværende forståelse af metabolismen af ​​neutrofiler. Immunnetw. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Fueling immunitet: Indsigt i metabolisme og lymfocytfunktion. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Metaboliske veje i immuncelleaktivering og hvile. Immunitet 2013, 38, 633-643. [CrossRef]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Øget lipidmetabolisme forringer NK-cellernes funktion og medierer tilpasning til lymfommiljøet. Blood 2020, 136, 3004-3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. krydser linjen: Mellem gavnlige og skadelige virkninger af reaktive oxygenarter i B-celle maligniteter. Foran. Immunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. c-Myc-drevet glykolyse polariserer funktionelle regulatoriske B-celler, der udløser patogene inflammatoriske reaktioner. Signaltransdukt. Mål. Ther. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Metabolisk modulering af tumormikromiljøet fører til multiple checkpoint-inhibering og immuncelleinfiltration. ACS Nano 2020, 14, 11055-11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christian, N.; Crowe, SM Glukosemetabolisme regulerer T-celleaktivering, differentiering og funktioner. Foran. Immunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Diagnostisk værdi af 18F-FDG-PET til at forudsige tumorimmunstatus defineret af tumoral PD-L1 og CD8+ tumorinfiltrerende lymfocytter i oralt planocellulært karcinom. Br. J. Cancer 2020, 122, 1686-1694. [CrossRef]

50. Qiu, J.; Villa, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Acetat fremmer T-celle-effektorfunktionen under glucose-restriktion. Cell Rep. 2019, 27, 2063-2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Næringsstofkonkurrence: En ny akse for tumorimmunsuppression. Celle 2015, 162, 1206-1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW De immunologiske konsekvenser af laktat i tumormikromiljøet. I Tumor Microenvironment; Springer: Berlin/Heidelberg, Tyskland, 2020; s. 113–124.

53. Kareva, I. Metabolisme og tarmmikrobiota i cancerimmunoeditering, CD8/Treg-forhold, immuncellehomeostase og cancer (immuno) terapi: Kortfattet gennemgang. Stamceller 2019, 37, 1273-1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Integrativ overlevelsesbaseret molekylær profilering af human bugspytkirtelkræftIntegrativ profil af human bugspytkirtelkræft. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 1352-1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Cellulær funktion af phosphoinositid 3-kinaser: Implikationer for udvikling, immunitet, homeostase og cancer. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615-675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Udnyttelse af PI3K/AKT-vejen til opdagelse af kræftlægemidler. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988-1004. [CrossRef]

57. Guo, H.; tysk, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB PI3K/AKT-vejen og nyrecellecarcinom. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343-353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB-signalering: Navigering nedstrøms. Cell 2007, 129, 1261-1274. [CrossRef]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Målretning mod PI3K i cancer: Mekanismer og fremskridt i kliniske forsøg. Mol. Kræft 2019, 18., 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR kompleks 2 er en integrator af cancermetabolisme og epigenetik. Cancer Lett. 2020, 478, 1-7. [CrossRef]

61. Huang, K.; Fingar, DC Stigende viden om mTOR-signalnetværket. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79-90. [CrossRef]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. mTORC1/S6K1-vejen regulerer glutaminmetabolisme gennem den eIF4B-afhængige kontrol af c-Myc-translation. Curr. Biol. 2014, 24, 2274-2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. mTORC1-vejen stimulerer glutaminmetabolisme og celleproliferation ved at undertrykke SIRT4. Celle 2013, 153, 840-854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Forståelse af Warburg-effekten: De metaboliske krav til celleproliferation. Science 2009, 324, 1029-1033. [CrossRef]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Astragalus membranaceus-injektion undertrykker produktionen af ​​interleukin-6 ved at aktivere autofagi gennem AMPK-mTOR-vejen i lipopolysaccharid-stimulerede makrofager. Oxidativ Med. Celle. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordan, A.; Beck, AH; Sabatini, DM En mangfoldig række af kræft-associerede MTOR-mutationer er hyperaktiverende og kan forudsige Rapamycin-følsomhed Kræft-associerede hyperaktiverende MTOR-mutationer. Cancer Discover. 2014, 4, 554-563. [CrossRef]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M. OA06. 06 medicinerbare ændringer, der involverer afgørende carcinogenese-veje, driver prognosen for planocellulært lungekarcinom (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266-S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 driver progression og terapeutisk modstand af HER2-forstærket brystkræftHER2-medieret tumorgenese kræver mTORC2. Cancer Res. 2016, 76, 4752-4764. [CrossRef]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, toilet; Rostamzadeh, D. mTOR-medieret regulering af immunresponser i cancer og tumormikromiljø. Foran. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN og PI3-kinasevejen i cancer. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127-150. [CrossRef]

71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Metabolisk omprogrammering af PI3K-Akt-mTOR-vejen i cancer. I Metabolisme i Kræft; Springer: Berlin/Heidelberg, Tyskland, 2016; s. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. En GSK-3/TSC2/mTOR-pathway regulerer glukoseoptagelse og GLUT1 glukosetransportørekspression. Er. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, 295, C836-C843. [CrossRef]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF og c-Myc: Søskenderivaler til kontrol af kræftcellemetabolisme og spredning. Cancer Cell 2007, 12, 108-113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, MN mTOR-signalering og cellulær metabolisme er gensidige determinanter i cancer. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 744-757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt stimulerer hepatisk SREBP1c og lipogenese gennem parallelle mTORC1-afhængige og uafhængige veje. Celle Metab. 2011, 14, 21-32. [CrossRef]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Hepatisk mTORC2 aktiverer glykolyse og lipogenese gennem Akt, glucokinase og SREBP1c. Celle Metab. 2012, 15, 725-738. [CrossRef]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR-signalering med et blik. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589-3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gay, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. mTORC2-signalering driver udviklingen og progressionen af ​​bugspytkirtelkræft. Cancer Res. 2016, 76, 6911-6923. [CrossRef] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Forhøjet Rictor-ekspression er forbundet med tumorprogression og dårlig prognose hos patienter med mavekræft. Biochem. Biofys. Res. Commun. 2015, 464, 534-540. [CrossRef]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et al. mTOR Complex Component Rictor interagerer med PKCζ og regulerer cancercellemetastase. Cancer Res. 2010, 70, 9360-9370. [CrossRef]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Målretning af mTORC2 forhindrer cellemigration og fremmer apoptose i brystkræft. Brystkræft Res. Behandle. 2012, 134, 1057-1066. [CrossRef]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et al. Målrettet inhibering af pattedyrsmål for Rapamycin-signalering hæmmer tumordannelse af tyktarmskræft. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 7207-7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; Han, X.; Chen, X.; Li, D. Identifikation af en rolle for PI3K/AKT/mTOR-signalvejen i medfødte immunceller. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Rolle af PI3K/Akt-signalering i hukommelse CD8 T-celledifferentiering. Foran. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Regulering og funktion af mTOR-signalering i T-celle skæbnebeslutninger. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325-338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kinasen mTOR regulerer differentieringen af ​​hjælper-T-celler gennem den selektive aktivering af signalering af mTORC1 og mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295-303. [CrossRef]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR ved de transmitterende og modtagende ender i tumorimmunitet. Foran. Immunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Clever, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; et al. Akt-hæmning øger udvidelsen af ​​potente tumorspecifikke lymfocytter med hukommelsescellekarakteristika. Cancer Res. 2015, 75, 296-305. [CrossRef]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K-orkestrering af in vivo persistensen af ​​kimære antigenreceptormodificerede T-celler. Leukæmi 2018, 32, 1157-1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. Distinkt signalering af coreceptorer regulerer specifikke metabolismeveje og påvirker hukommelsesudviklingen i CAR T-celler. Immunitet 2016, 44, 380-390. [CrossRef]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Jap, J.; Hu, J. MAPK- og AMPK-signaleringerne: Samspil og implikation i målrettet cancerterapi. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Sennep, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Calmodulin-afhængig proteinkinase kinase- er en alternativ opstrøms kinase til AMP-aktiveret proteinkinase. Celle Metab. 2005, 2, 9-19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Tumorsuppressoren LKB1 kinase aktiverer direkte AMP-aktiveret kinase og regulerer apoptose som reaktion på energistress. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 3329-3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Frituregryde, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 er opstrømskinasen i den AMP-aktiverede proteinkinasekaskade. Curr. Biol. 2003, 13, 2004-2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Cereblon-deletion forbedrer Lipopolysaccharid-inducerede proinflammatoriske cytokiner gennem 5'-adenosinmonophosphat-aktiveret proteinkinase/hemoxygenase-1-aktivering i ARPE-19-celler. Immunnetw. 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. AMPK-aktivering hæmmer funktionerne af myeloid-afledte suppressorceller (MDSC): Indvirkning på cancer og aldring. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049-1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et al. Lav-dosis Metformin omprogrammerer tumorimmunmikromiljøet i human spiserørskræft: Resultater af et fase II klinisk forsøg. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4921-4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenosine 50 -Monophosphat-aktiveret proteinkinase regulerer IL-10 – medierede antiinflammatoriske signalveje i makrofager. J. Immunol. 2015, 194, 584-594. [CrossRef]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 og CD73 i immunitet og inflammation. Trends Mol. Med. 2013, 19, 355-367. [CrossRef]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Adenosine og Prostaglandin E2-produktion af humane inducerbare regulatoriske T-celler i sundhed og sygdom. Foran. Immunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]