Effektiviteten og mekanismen ved tonificering af nyre- og miltmetode til forebyggelse og behandling af myelosuppression induceret af adjuverende kemoterapi af tyktarmskræft Ⅳ

II. Forskningsfremskridt i forholdet mellem tarmflora og forekomst og udvikling af tyktarmskræft

Detarmer denhovedhabitat for menneskelig flora, hjemsted for mere end 1,000 arter af mikroorganismer, hvilket er mere end 10 gange antallet af somatiske celler [1]. Hvert individs tarm har mindst 160 store bakteriearter [2]. Blandt dem er langt de fleste Firmicutes og Bacteroidetes [3.4], som deltager i værtens næringsstofoptagelse, metabolisme, immunitet og andre fysiologiske funktioner. Under fysiologiske forhold danner forskellige mikroorganismer et dynamisk mikroøkologisk ligevægtssystem gennem symbiotiske eller antagonistiske relationer, og tarmfloraens ubalance kan føre til forekomsten af ​​forskellige sygdomme og/eller fremme udviklingen af ​​sygdomme [5].

NY URT TILVARMER NYRE OG STYRKER MILTEN 

1 Tarmflora og præcancerøse læsioner

I 1974 foreslog Morson [6] udviklingssekvensen for "adenom-cancer" og påpegede, at adenomstørrelse, patologisk morfologi og grad af celleatypi er vigtige faktorer, der påvirker carcinogenese. På nuværende tidspunkt er adenom blevet den mest anerkendte og vigtige præcancerøse læsion. Undersøgelser har fundet, at forekomsten af ​​ubalance i tarmfloraen hos patienter med kolorektal adenom er signifikant øget: Shen et al. [7] brugte fingeraftryks- og kloningssekventeringsmetoder til at studere normalt rektalt slimhindebiopsivæv og slimhindebiopsivæv hos adenompatienter og fandt ud af, at der var signifikante forskelle i sammensætningen af ​​den vedhæftede flora mellem de to: mængden af ​​proteobakterier steg hos adenompatienter, mens mængden af ​​Bacteroidetes faldt. Sanapareddy et al. [8] undersøgte de vedhæftede bakterier i slimhindebiopsivæv hos normale mennesker og kolorektale adenompatienter. Resultaterne viste, at den relative overflod af TM7-bakterier, cyanobakterier og Verrucomicrobia steg i observationsgruppen; den relative overflod af bakterier af 30 slægter inklusive Aquabacterium, Helicobacter pylori og Lactococcus steg, mens forekomsten af ​​Streptococcus faldt; dette resultat blev yderligere bekræftet af qPCR-metoden. Derudover fandt en 16S rRNA-sekventeringsundersøgelse af afføringsprøver[9] oprindeligt, at hos afroamerikanere var den dominerende bakterieflora i fæces hos patienter med tarmpolypper og sunde kontroller Firmicutes og Bacteroidetes, efterfulgt af Proteobacteria, men den relative overflod af Bacteroidetes hos raske kontroller var højere end hos patienter med polypper, og den relative mængde af Firmicutes var lavere end hos patienter med polypper.

Derudover er sammenhængen mellem ændringer i specifikke bakterier og forekomsten og udviklingen af ​​kolorektale adenomer også blevet undersøgt: retrospektive undersøgelser udført i Kina[10] og Taiwan[11 viste, at Helicobacter pylori er en af ​​højrisikofaktorerne for kolorektal adenomer; denne konklusion blev bekræftet i en efterfølgende metaanalyse[12].

Det kan ses, at i det præcancerøse læsionsstadium er både bakterierne knyttet til tarmslimhindebiopsivævet og floraen i afføringsprøverne forskellige fra den normale kontrolgruppe. Ændringer i floraen er allerede forekommet i de præcancerøse læsioner i kolorektal rektum.

2 Tarmflora og tyktarmskræft

Efter adenomdannelse tager det omkring 10-15 år, før det udvikler sig til kræft[13]; og ændringerne i tarmfloraen, der er opstået i adenomperioden, eksisterer stadig efter kræftdannelse[114], og der kan forekomme nye ændringer, som til sidst viser tarmfloraegenskaber, der er unikke for tyktarmskræft.

2.1 Ændringer i tarmfloraens struktur

Zhang et al. [15] brugte en parret case-kontrol undersøgelse til at studere forholdet mellem orale antibiotika og risikoen for kolorektal cancer. Resultaterne viste, at brug af antibiotika kan øge risikoen for tyktarmskræft, og denne risiko er størst efter brug af anti-anaerobe antibiotika og i den proksimale colon; orale antibiotika er negativt korreleret med risikoen for endetarmskræft. Heterogeniteten af ​​denne effekt tyder på, at strukturen af ​​tarmfloraen er tæt forbundet med kolorektal cancer. Zhao Xiaofeng et al. [16] udførte 16s rRNA-gensekventering på fækale prøver fra 13 kolorektal cancerpatienter og 8 raske kontroller. Resultaterne viste, at mangfoldigheden af ​​tarmfloraen hos patienter med kolorektal cancer faldt, og kompleksiteten af ​​samfundet faldt. På phylum-niveau svarede tyktarmskræftpatienter til raske kontroller, med Firmicutes, Bacteroidetes og Proteobacteria som den dominerende flora, men mængden af ​​Bacteroidetes steg, mens mængden af ​​Firmicutes og Proteobacteria faldt relativt, og størrelsen af ​​ændringen var forskellig. på forskellige primære steder. Huang Yu[14] brugte 16srDNA-gendetektionsmetoden til at studere afføringsprøver fra kolorektal cancerpatienter, tarmpolypperpatienter og normale mennesker. Resultaterne af alfa-diversitetsanalyse viste, at Chaol-indekset for kolorektal cancergruppen og polypgruppen var lavere end for den normale gruppe, men forskellen var ikke signifikant; mens Shannon-indekset ikke havde nogen signifikant forskel mellem de tre grupper af prøver. På phylum-niveau var forekomsten af ​​Clostridium i tarmslægten hos kolorektal cancerpatienter signifikant højere end for den normale gruppe, mens Bacteroidetes og Proteobacteria ikke ændrede sig. Wang Tingting17 undersøgte tarmfloraens karakteristika hos kolorektal cancerpatienter og raske frivillige og udførte 16s rRNA-gensekventering på afføringsprøver. Resultaterne viste, at i begge grupper af prøver var den højeste forekomst af Firmicutes og Bacteroidetes begge dominerende flora, efterfulgt af Proteobacteria og Actinobacteria; forekomsten af ​​Bacteroidetes i tarmene hos raske frivillige var højere, mens forekomsten af ​​Proteobacteria i tarmene hos patienter med kolorektal cancer var højere; diversitetsindeksresultaterne viste, at der ikke var nogen signifikant forskel i flora-diversiteten mellem de to prøver.

Det kan ses, at ændringer i tarmfloraens struktur, såsom et fald i diversitetsindeks, ændringer i andelen af ​​dominerende flora, et fald i gavnlig flora og en stigning i skadelig flora, alle er forbundet med forekomst og udvikling af tyktarmskræft.

2.1 Ændringer i specifik flora

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn er en kommensal bakterie, der lever i menneskets mundhule og er også et opportunistisk patogen. Det er forbundet med forekomst og udvikling af kolorektal cancer [18]. En stor kohorteundersøgelse [19] brugte metagenomics til at detektere floraen af ​​fækale prøver. Resultaterne viste, at den relative mængde af Fn gradvist steg fra intramucosale tumorer til fremskredne sygdomme. Castellarin MI²01 brugte qPCR til at studere tumorprøver og fandt, at den relative mængde af Fn i tarmslimhinden var signifikant højere end i den normale tarmslimhinde; på samme tid var Fn positivt korreleret med lymfeknudemetastase. Gethings-Behncke C et al. [21] udførte en meta-analyse af 45 undersøgelser for at evaluere de skiftende karakteristika af Fn hos patienter med kolorektal cancer. Resultaterne viste, at sammenlignet med den raske kontrolgruppe var den relative forekomst af Fn i tumorbiopsivæv og fæces hos kolorektal cancerpatienter signifikant øget, hvilket var forbundet med den dårlige prognose for kolorektal cancer. Liang et al. [22] undersøgte kandidatmarkører for kolorektal cancerdiagnose i asiatiske befolkninger og brugte metagenomisk detektionsteknologi til at analysere forsøgspersoners fækale flora. Resultaterne viste, at forekomsten af ​​Fn i de tre grupper af mennesker gradvist steg fra normal til adenom til kolorektal cancer. Fn-følsomheden ved diagnosticering af tyktarmskræft kan endda nå 77,8%, hvilket viser en god diagnostisk værdi. Chen et al. [23] beviste gennem dyreforsøg, at Fn-infektion kan fremme migrationen af ​​kolorektale cancerceller in vitro og lungemetastaser in vivo; yderligere undersøgelser viste, at Fn kan fremme migrationen af ​​kolorektale cancerceller in vitro og metastasering in vivo ved at aktivere NF-kB-vejen og regulere KRT7-AS/KRT7. Chen et al. [24] brugte high-throughput-sekventering og real-time PCR til at studere Fn-infektionen i tumorvæv og tilstødende normale vævsslimhinder hos patienter med ikke-metastatisk og metastatisk kolorektal cancer. Resultaterne viste, at forekomsten af ​​Fn i tumorvæv hos patienter med kolorektal cancer var signifikant højere end i tilstødende normale væv, og forekomsten af ​​Fn i tumorvæv hos patienter med metastatisk kolorektal cancer var højere end hos patienter med ikke-metastatisk cancer. kolorektal cancer. Samtidig var Fn-infektion tæt relateret til metastase: Fn påvirkede tumormetastase ved at opregulere ekspressionen af ​​CARD3, LC3-II og Beclin1 i kolorektale cancerceller og nedregulere ekspressionen af ​​E-cadherin og P62. Fn kan også fremme forekomsten og udviklingen af ​​kolorektal cancer ved at aktivere E-cadherin/-catenin-vejen medieret af FadA-adhæsin[25], aktivere signaltransduktionen af ​​Toll-lignende receptor 4 til MYD88, hvilket fører til aktivering af NF-kB og øget ekspression af miR21[26], Wnt/-catenin regulator annexin A1[27], rekruttering af tumorinfiltrerende immunceller til at producere et pro-inflammatorisk mikromiljø[28], osv. Samtidig kan Fn fremme forekomsten af 5-Fu-resistens ved at regulere autofagi, fremme kemoterapiresistens[29] og nedregulere værtens BIRC3-genekspression[30], som i sidste ende er forbundet med dårlig prognose.

Escherichia coli (E.coli): E.coli er en commensal bakterie i den menneskelige tarm. Nogle patogene stammer kan forårsage kronisk inflammation, producere visse toksiner og dermed deltage i forekomsten og udviklingen af ​​tyktarmskræft. Bonnet³1] og andre undersøgelser viste, at sammenlignet med normalt væv var slimhinde-associeret/internaliseret E.coli i tumorvæv signifikant forøget; samtidig var E.coli-kolonisering i slimhinden forbundet med dårlig prognose for tyktarmskræft. Det er i øjeblikket kendt, at der er mindst fire undertyper af Escherichia coli, nemlig A, B1, B2 og D, blandt hvilke undertyper B2 og D hovedsageligt er patogene [32-34]. Mikroorganismer blev dyrket og isoleret fra biopsivæv fra kolorektal cancerpatienter, og identifikationsresultaterne viste, at D subtype E.coli hos kolorektal cancerpatienter var signifikant højere end i kontrolgruppen [35]. Raisch et al. [36] sammenlignede mængden af ​​slimhinde-associeret E. coli i biopsier fra patienter med tyktarmskræft og patienter med divertikulose. 86% af de cycloregulin-positive E. coli tilhørte B2-undertypen og den mest husede polyketidsyntase-ø (pks), som kan kode for det genotoksiske stof colibactin og/eller cytotoksisk nekrotiserende faktor (CNF); in vitro-forsøg og dyreforsøg har bevist, at B2-stammen i E.coli kan forværre inflammation og fremme tumorer. En anden undersøgelse [37] viste, at patienter med kolorektal cancer koloniseret af colibactin-producerende E. coli (CoPEC) havde reduceret tumorinfiltrerende lymfocytter. Dyreforsøg bekræftede yderligere, at CoPEC-infektion svækker antitumorresponset af T-celler og påvirker tumormikromiljøet, hvorved forekomsten af ​​tumorer fremmes. Zhang et al[381] fandt ud af, at CNF1 syntetiseret af patogen Escherichia coli kan påvirke cellecyklussen og apoptoseprogrammet, hvilket tyder på, at CNF1 har onkogent potentiale. Derudover fandt nogle undersøgelser [39], at E.coli-koloniseringshastigheden steg hos kolorektal cancerpatienter med mikrosatellitinstabilitet (MSI); og in vitro-eksperimenter viste også, at hos patienter med mangel på mismatch reparationsprotein (mangel på mismatch repair (dMMR) celler, er E.coli mere modtagelig for infektion og internalisering, hvilket tyder på, at E.coli er relateret til fænotypen kolorektal cancer.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): I lighed med Escherichia coli er Bacteroides fragilis også en commensal bakterie i tyktarmen hos normale mennesker og dyr. Stammerne er opdelt i to undertyper, ETBF og NBFT, baseret på om de indeholder bakterien fragilis toksin (BFT) gen [40]. NTBF er hovedsageligt kommensale stammer, der spiller en beskyttende rolle i værtens sundhed [41.42]. ETBF er en risikofaktor for mange sygdomme, såsom diarré [43-45] og tyktarmskræft. I 2006, Toprak NU et al. [46] viste for første gang, at ETBF var signifikant forhøjet hos patienter med kolorektal cancer gennem PCR-detektion af afføringsprøver; efterfølgende kliniske forsøg [47-50] og dyreforsøg I⁵1] bekræftede denne konklusion. verificeret og suppleret. BFT-gentest blev udført på bakterier isoleret fra tumorslimhindevæv hos patienter med kolorektal cancer [52]. Resultaterne viste, at BFT-genet var signifikant relateret til kolorektal cancer, især hos fremskredne patienter, hvilket tyder på, at BFT-genet er en risikofaktor for sygdomsprogression. Meta-analyse [53] bekræftede også sammenhængen mellem B. fragilis og dårlig prognose. ETBF forventes at blive en biomarkør til screening af fremskreden kolorektal cancer i fremtiden [54]. Mekanismen, hvorved ETBF fremmer forekomsten og udviklingen af ​​kolorektal cancer, er relativt kompleks. ETBF kan aktivere Ras-homologer og fremme tumorvækst gennem Bacteroides fragilis-relateret lang ikke-kodende RNA 1 (BFAL1) [55]; BFT medierer væksten af ​​tarmslimhindeepitelceller. Inflammatoriske kaskadereaktioner og cancerfremmende signaler fører til aktivering af NF-kB-signalvejen i distale colonceller og inducerer tumorer [56]; ETBF-induceret kolorektal cancer er også relateret til IL-17 [57], og IL-17 kan drive dannelsen af ​​mononukleære myeloide suppressorceller (MO-MDSC'er), og MO-MDSC'er har signifikant cancer- fremmende virkninger [58]; regulatoriske T-celler kan opregulere produktionen af ​​IL-17,

Reducer produktionen af ​​interferon gamma og spiller en fremmende rolle i de tidlige stadier af immunforstærkning af cancer [59]. Derudover har nogle undersøgelser [601] fundet, at PSA af Bacteroides fragilis kan spille en beskyttende rolle i kolorektal cancer gennem Toll-lignende receptor 2-signalering.

2.3 Metabolitter af tarmflora

I processen med nedbrydning og fermentering af kostfibre i fødevarer kan tarmfloraen producere en række forskellige metabolitter (metabolitter), herunder aminosyrer, enzymer, vitaminer, organiske syrer osv. Disse metabolitter er nødvendige for bakteriernes overlevelse og er også vigtige for kroppen. En vigtig kilde til næringsstoffer og energi [61]. Samtidig deltager disse metabolitter i forskellige fysiologiske og patologiske processer i kroppen ved at interagere med tarmepitelceller og regulere immunresponser [62].

(1) Kortkædede fedtsyrer

Kortkædede fedtsyrer (SCFA) produceres af bakterier i tyktarmen, der nedbryder kostfibre, og omfatter hovedsageligt myresyre, eddikesyre, propionsyre, baldriansyre og smørsyre. Undersøgelser har fundet ud af, at kortkædede fedtsyrer kan deltage i reguleringen af ​​tarmhomeostase og forekomsten af ​​tarmkræft gennem flere veje [63].

SCFA kan fremme dannelsen af ​​effektor-T-celler, forbedre tarmbarrierefunktionen og kroppens medfødte immunitet [64], reducere apoptosen af ​​tyktarmsepitelceller og fremme apoptosen af ​​tyktarmskræftceller ved at aktivere p21 [65]; reduktion af SCFA,

Det betyder, at tarmflora-ubalance og vævsskader er relateret til en øget risiko for kolorektal cancer [66; dyreforsøg har fundet ud af, at tabet af SCFA-receptor (fri fedtsyrereceptor 2, FFAR2) kan reducere integriteten af ​​tarmbarrieren, fremme CD8 + T-celleudmattelse osv., og derved fremme forekomsten af ​​tarmkræft [ 67].

Smørsyre kan reducere ekspressionen og aktiviteten af ​​integrin (2) (1), påvirke cellematrixadhæsion og inducere apoptose af kolorektale cancerceller [68]; eller ved at aktivere G-proteinkoblet receptor (GPR109A), Hæmmer NF-kB og Akt signalvejene, forbedrer intestinal epitelbarriere dysfunktion og inflammatorisk respons [69], hæmmer histon deacetylase (HDAC), fremmer histon acetylering og regulerer derved udtrykket af forskellige tumorundertrykkere. transkriptionel aktivitet og immunregulerende gener, hvilket reducerer risikoen for kolorektal cancer [64.70]; ved at hæmme HDAC, hæmme celleproliferation og inducere apoptose af kolorektale cancerceller med Warburg-effekten [71]. Derudover kan smørsyre også inducere miRNA, miR-139 og miR-542. De tre sidstnævnte kan arbejde synergistisk med smørsyre for at regulere målgenerne EIF4G2 og BIRC5, inducere apoptose af kolorektale cancerceller og reducere kolorektal cancercelleproliferation [72], og påvirker endda invasionen og metastasen af ​​kolorektale cancerceller gennem komplekse molekylære netværksmekanismer [73].

(2) Galdesyre

I kroppen udskilles primære galdesyrer syntetiseret af leveren gennem galdegangen ind i tyndtarmen og nedbrydes af tarmbakterier til sekundære galdesyrer. Sekundære galdesyrer kan inducere den immunmodulerende virkning af tarmslimhindevæv og derved udøve en vigtig immunbeskyttende effekt på tarmen.

Tarmflora dysbiose påvirker den metaboliske proces af primære galdesyrer til sekundære galdesyrer og nedregulerer FXR-FGF15-aksen for at fremme forekomsten af ​​tarmkræft [74]. En kost med højt fedtindhold kan markant øge indholdet af sekundære galdesyrer i tarmen, der virker på den enterohepatiske kredsløbssignalreceptor FXR og derved fremme forekomsten af ​​tarmkræft [75]. Dyreforsøg har fundet ud af, at kost med højt fedtindhold kan fremme tyktarmscelleproliferation; tarmgaldesyreindholdet i mus, der fodres med en fedtrig diæt, stiger, mens galdesyretransporterne FABP6, OST og ASBT i colonceller nedreguleres, og den sekundære galdesyredeoxycholsyre- og lithocholsyrekoncentrationer faldt; tyder på, at en kost med højt fedtindhold kan øge risikoen for tyktarmskræft gennem modulering af FXR1761. Derudover kan deoxycholsyre og lithocholsyre også virke på M3R og Wnt/-catenin signalvejene for at inducere transformationen af ​​normale tyktarmsepitelceller til cancerstamceller og dermed fremme forekomsten og udviklingen af ​​kolorektal cancer [77]. Deoxycholsyre kan også fremme tumorcelleproliferation og hæmme apoptose ved at fremme Wnt-signalvejen og derved fremme udviklingen af ​​adenom-carcinomsekvens og fremme forekomsten af ​​kolorektal cancer [78].

(3) Aminosyrer

Trimethylamin N-oxid (TMAO) er et produkt af rødt kød og fedt i fødevarer, der specifikt behandles af tarmmikrobiotaen og transformeres flere gange[791]. Undersøgelser har fundet ud af, at TMAO produceret af rødt kød og fødevarer med højt fedtindhold kan øge risikoen for tyktarmskræft. Denne proces involverer flere fysiologiske og patologiske processer såsom Wnt-signalvejen, MYC, immunsystem, cellecyklus og lipidmetabolisme[80]. Kliniske undersøgelser har fundet, at øget serum-TMAO er forbundet med et fald i den sygdomsfrie overlevelse af kolorektal cancerpatienter. Multivariat regressionsanalyse viste, at serum TMAO er en uafhængig prognostisk faktor for kolorektal cancerpatienter[81]. Cholin er en forløber for TMAO, og koncentrationen af ​​cholin i serum er forbundet med en øget risiko for kolorektal cancer.

3 Forholdet mellem traditionel kinesisk medicin og tarmmikrobiota

I klinisk praksis administreres de fleste traditionelle kinesiske lægemidler oralt. Efter at være kommet ind i fordøjelseskanalen, vil de uundgåeligt interagere med tarmmikrobiotaen. Undersøgelser har fundet ud af, at mange komponenter til kinesisk urtemedicin, såsom kinesisk urtemedicin polysaccharider[82] og polyphenoler83, kan transformeres yderligere af tarmfloraen og påvirke strukturen og metabolismen af ​​tarmfloraen. Derfor kan tarmflora være et vigtigt mål for kinesisk medicin[84].

Lei Chunhong185 fandt, at patienter med adenomatøse polypper i tyktarmen, som blev diagnosticeret med milt- og nyre-yang-mangel, havde signifikante forskelle i tarmflora-diversitet og florastrukturfordeling sammenlignet med raske mennesker. Den kinesiske urtemedicin recept afopvarmning af nyre og styrkelse af miltenkan regulere tarmens florastruktur. Feng Baoyue[861 fandt, at sammenlignet med tarmfloraen hos normale mennesker er alfa-diversiteten af ​​tarmfloraen hos patienter medmilt og nyre yang mangelefter radikal kirurgi for tyktarmskræft blev reduceret. Wenyang Jianpi-recepten kan forbedre tarmmikroøkologien hos patienter efter kolorektal cancerkirurgi og øge rigdommen og mangfoldigheden af ​​tarmmikrobielle samfund, hvilket tyder på, at virkningsmekanismen for Wenyang Jianpi-recepten kan være relateret til regulering af tarmfloraen. Derudover er fordelingen af ​​tarmflora hos patienter med den samme sygdom og forskellige TCM-syndromer signifikant forskellig [87-90], hvilket tyder på, at tarmfloraen kan være det materielle grundlag for TCM's "samme sygdom, forskellige syndromer". Xu Lu [911 fandt, at tarmfloraen hos patienter med forskellige syndromer af kolorektal cancer (miltmangel og fugtobstruktionssyndrom, qi-stagnation og fugtobstruktionssyndrom, miltmangel og qi-stagnationssyndrom, qi-stagnation og blodstagnations- og blodmangelsyndrom, syndrom) havde signifikante forskelle i alfa-diversitet og forskelle mellem grupper, og tarmfloraen var tæt forbundet med forekomsten af ​​miltmangel og fugtobstruktionssyndrom.

4 Sammenfatning

Tarmfloraen kan påvirke forekomsten og udviklingen af ​​tyktarmskræft på mange måder, herunder ændringer i tarmfloraens sammensætning og struktur, ændringer i specifik flora og ændringer i florametabolitter. Traditionel kinesisk medicin kan udøve sin terapeutiske effekt ved at regulere tarmfloraen og forventes at blive et vigtigt mål for TCM-behandling af tyktarmskræft. Samtidig kan tarmfloraen være det biologiske grundlag for "samme sygdom, forskellige syndromer" ved tyktarmskræft.

Referencer

[1] Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Økologiske og evolutionære kræfter, der former mikrobiel mangfoldighed i den menneskelige tarm[J]. Cell, 2006, 124(4):837-848. [2] Peters BA, DomininanniC, Shapiro JA, et al. Tarmmikrobiotaen i konventionelle og takkede forstadier til kolorektal cancer[J]. Microbiome, 2016, 4(1): 69.

[3]Zoetendal EG, Akkermans AD, De Vos WM. Temperaturgradient gelelektroforeseanalyse af 16s rrna fra humane fækale prøver afslører stabile og værtsspecifikke samfund af aktive bakterier[J].Applied and Environmental microbiology, 1998,64(10) :3854-3859. [4] Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversitet af den menneskelige tarmmikrobielle flora [J]. Science, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[5] Xie Linglin. Forskningsfremskridt i forholdet mellem tarmflora og sygdomme[J]. Genomics and Applied Biology, 2017, 36(11): 4570-4573.

[6] Morson f.Kr. Udvikling af cancer i tyktarmen og endetarmen [J]. Cancer, 1974, 34(3): suppl: 845-849.

[7] Shen XJ, Rawls JF, Randall T, et al. Molekylær karakterisering af slimhindeadhærente bakterier og associationer til kolorektale adenomer [J]. Tarmmikrober, 2010, 1(3): 138-

147.

[9]Brim H, Yooseph S, Zoetendal EG, et al. Mikrobiomanalyse af afføringsprøver fra afroamerikanere med kolonpolypper[J].PLoS One,2013,8(12):e81352.

[10]Yan Y, Chen YN, Zhao Q, et al. Helicobacter pylori-infektion med intestinal metaplasi: En uafhængig risikofaktor for kolorektale adenomer[J]. World journal of gastroenterology, 2017.23(8):1443-1449.

[11]Hu KC, Wu MS, Chu CH, et al. Synergistisk effekt af hyperglykæmi og 41 helicobacterpylori-infektionsstatus på kolorektal adenomrisiko[J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2017, 102(8): {{5 }}.

[12] Chen Dandan, Wu Kejian, Zhou Ting. Meta-analyse af forholdet mellem Helicobacter pylori og forekomsten af ​​kolorektal adenom[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018 ,09):1040-1044.

[13]Morson BC. Genesis of colorectal cancer[J].Clinics in gastroenterology, 1976,5(3):505-525.

[14]Huang Yu. Studie om tarmkræft baseret på multiomics Mikrobiotas rolle i patogenesen af ​​tyktarmskræft og dens kliniske diagnostiske værdi[D]. Naval Medical University of the Chinese People's Liberation Army, 2019.

[15] Zhang J, Haines C, Watson AJM, et al. Oral antibiotikabrug og risiko for kolorektal cancer i Det Forenede Kongerige, 1989-2012: Et matchet case-kontrolstudie[J].Gut,

2019,68(11):1971-1978.

[16] Zhao Xiaofeng. Undersøgelse af sammenhængen mellem ændringer i tarmflorastrukturen og kolorektal cancer[D]. Kunming Medical University, 2017

[17] Wang Tingting. Forskning i forholdet mellem ændringer i tarmflorastrukturen og forekomsten og udviklingen af ​​kolorektal cancer[D]. Shanghai Jiaotong Universitet, 2012.

[18]Brennan CA, Garrett WS. Fusobacterium nucleatum -symbiont, opportunist og oncobacterium[J]. Naturanmeldelser Microbiology ,2019,17(3):156-166.

[19]Yachida S, Mizutani S.Metagenomiske og metabolomiske analyser afslører distinkte stadiespecifikke fænotyper af tarmmikrobiotaen i kolorektal cancer[J],2019,25(6):968-976. [20] Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum-infektion er udbredt i humant kolorektalt karcinom[J]. Genomforskning, 2012,22 (2):299-306. [21] Gethings-Behncke C, Coleman HG, Jordao HW, et al. Fusobacterium nucleatum i kolorektum og dets sammenhæng med kræftrisiko og overlevelse: En systematisk gennemgang og meta-analyse [J] .2020. [22]Liang JQ, LiT, Nakatsu G, et al. En ny fækal lachnoclostridium-markør til den ikke-invasive diagnose af kolorektal adenom og cancer[J]. 2019.

[23]Chen S, Su T, Zhang Y, et al. Fusobacterium nucleatum fremmer kolorektal cancermetastase ved at modulere krt7-as/krt7[J].2020:1-15.

[24]Chen Y, Chen Y, Zhang J, et al. Fusobacterium nucleatum fremmer metastase i kolorektal cancer ved at aktivere autophagy-signalering via opregulering af card3-ekspression[J].Theranostics, 2020,10(1):323-339.

[25]Rubinstein MR, Wang X, Liu W, et al. Fusobacterium nucleatum fremmer kolorektal carcinogenese ved at modulere e-cadherin/beta-catenin-signalering via dets fada-adhæsin[J]. Cellevært µbe, 2013,14(2):{ {6}}. [26]YangY, Weng W, Peng J, et al. Fusobacterium nucleatum øger proliferation af kolorektale cancerceller og tumorudvikling i mus ved at aktivere toll-lignende receptor 4-signalering til nuklear faktor-kappab og opregulere ekspression af mikrorna{{ 12}}[J].Gastroenterology, 2017,152(4):851- 866.e824.

[27]Rubinstein MR, Baik JE, Lagana SM, et al. Fusobacterium nucleatum fremmer kolorektal cancer ved at inducere wnt/beta-catenin modulator annexin al[J].2019,20(4).

[28]Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum forstærker intestinal tumorigenese og modulerer det tumor-immune mikromiljø[J]. Cellevært µbe, 2013,14(2):207-215.