Mekanisme af Cistanche Deserticola i behandling af diabetes kardiomyopati baseret på netværksfarmakologi

[Sammendrag] Formål Undersøgelsen viser, at Cistanche deserticola og dets aktive ingrediens har en god beskyttende effekt på hjerte-kar-sygdomme, men der er ingen undersøgelse af diabetes kardiomyopati (DCM). Derfor er denne undersøgelse baseret på netværksfarmakologi og har til formål at studere effekten af ​​Cistanche deserticola på DCM ud fra mekanismens perspektiv. Metoder I henhold til forskningsbehov blev TCMSP, PubChem og Swiss Target Prediction-databaser brugt til at indhente information om de vigtigste aktive ingredienser og mål for Cistanche deserticola, og GeneCards-databasen blev brugt til at opnå de relaterede mål for diabetes kardiomyopati (DCM) . Ved konstruktion af målnetværket blev Cytoscape 3.8.2-værktøjet valgt. Samtidig blev PPI-netværket brugt til at vælge R-sprogværktøjet til KEGG- og GO-berigelsesanalyse. Resultater Der blev opnået i alt 17 aktive hovedingredienser og 58 mål relateret til DCM af Cistanche deserticola. Kernegenerne i PPI-netværket var AKT1, TNF, VEGFA og TP53; Efter berigelse af GO-funktion er der flere berigede proteiner såsom proteinserie/threoninkinaseaktivitet, insulinreceptorsubstratbinding, proteinkinase C-aktivitet, calciumafhængig proteinkinase C-aktivitet, RNA-polymerase II-specifik DNA-bindende transkriptionsfaktorbinding og DNA-binding transkriptionsfaktorbinding; KEGG berigelsesvejsanalyse viste, at hovedvejene for Cistanche deserticola i behandlingen af ​​diabeteskardiomyopati var diabeteskardiomyopati, AGE-RAGE-signalvej i diabetisk kompatibilitet Insulinresistens, HIF-1-signalvej, hepatitis B og proteoglykaner i cancer; Generne med et stort antal associationer mellem KEGG-vejen og generne i netværksdiagrammet omfatter hovedsageligt AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 og PIK3CD. Konklusion Cistanche deserticola kan forbedre den oxidative metabolisme af DCM og kardiomyocytter ved at hæmme oxidativt stress, inflammatorisk respons og autofagi med flere mål, komponenter og veje.

[Nøgleord]diabetes kardiomyopati; Cistanche deserticola; Netværksfarmakologi; Målpunkter; Virkemekanisme

Cistanche deserticola effektivitet

Diabetes kardiomyopati (DCM) er hovedsageligt forårsaget af diabetes (DM). Den langsigtede påvirkning af DM fører til den initiale diastoliske funktion og sen systolisk dysfunktion af hjertet, hvilket ikke har noget at gøre med hypertension og koronararteriesygdom [1]. DM er et stort globalt sundhedsproblem, som anslår 366 millioner mennesker på verdensplan og fører til forekomsten af ​​hjertesvigt (HF). Faktisk kan hyperglykæmi, hyperlipidæmi og afbrydelse af insulinsignalering være i overensstemmelse med udviklingen af ​​DCM. DCM omfatter en række hjerteabnormaliteter, herunder kardiomegali, myokardiefibrose, mikrovaskulær diabetes og diastolisk og systolisk hjertedysfunktion [3]. De vigtigste patologiske karakteristika ved DCM er stigningen i fedtsyremetabolisme i myokardieceller, hæmning af lipidaflejring og glukosemetabolisme [4]. Insulinresistens hos DCM-patienter kan føre til metaboliske lidelser, hvilket fører til opregulering af proteinekspression relateret til fri fedtsyreoptagelse og oxidation. Øget fedtsyre - Oxidation producerer overskydende reaktive oxygenarter (ROS) og fører til hjerteoxidativt stress. Langsigtet oxidativ stress fremmer hjertefibrose, hjertemyocythypertrofi og hjertedysfunktion, hvilket forværrer udviklingen af ​​DCM [5-6].

Cistanche deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], også kendt som Xianling milt, blev første gang optaget i Shennong Ben Cao Jing. Dens kemiske sammensætning omfatter fire kategorier, nemlig alkaloider, lignaner, polysaccharider og flavonoider, polysaccharider og flavonoider har relativt stærke biologiske aktiviteter. Det er en traditionel kinesisk medicin til opvarmning af nyrerne og forfriskende yang, fjernelse af vindfugtighed og styrkelse af knogler og muskler, og bruges til at behandle hypertension, koronar hjertesygdom, osteoporose, menopausalt syndrom Impotens, hemiplegi, følelsesløshed i lemmer osv. Cistanche deserticola bruges også ofte i kombination med andre kinesiske lægemidler til behandling af DM og dets komplikationer [7-8]. For at spille Cistanche deserticolas rolle fuldt ud er der i de senere år blevet udført en masse forskning inden for det medicinske område, og der er opnået mange forskningsresultater i processen med kontinuerlig fremme af relateret forskning [{{1 }}]. Forskning fra indenlandske forskere viser, at totale flavonoider af Cistanche deserticola kan spille en beskyttende rolle på vaskulær endotelskade i DM-mus ved at reducere blodsukker, antioxidanter og andre måder [12]. Blandt dem er Cistanche deserticola glycosid (Icariin) en Flavonoid isoleret fra Cistanche deserticola og den vigtigste aktive ingrediens i Cistanche deserticola [13]. Nogle undersøgelser har afsløret den terapeutiske effekt af Icariin på forskellige sygdomstilstande, herunder hjerte-kar-sygdomme [14-16] og DM-inducerede sygdomme [17]. Icariin spiller en rolle på en række forskellige måder, såsom antioxidant, antiinflammatorisk og lipidregulerende aktiviteter [14]. Forskning viser, at Cistanche deserticola-glycosid kan beskytte myokardieceller mod oxidativ stressskade ved at øge ekspressionen af ​​sirtuin-1 i mitokondrier [18]. Der er dog stadig mange komponenter i Epimedium, såsom påvisning af Cistanche deserticola glycosid II (ICA II), chaohodin osv., som kan spille en rolle ved hjertekarsygdomme. For eksempel kan ICA II opregulere miR-181c, aktivere downstream-relaterede signalveje og dermed genoprette funktionen af ​​vaskulære endotelceller [19]. Generelt mangler der stadig forskning i andre komponenter. Denne undersøgelse analyserede Cistanche deserticola deserticolas rolle i behandlingen af ​​DCM gennem netværksfarmakologi. Efter at have bygget et netværk baseret på computersoftware blev virkningsmekanismen for denne lægeplante bestemt i håb om at give en teoretisk reference til udviklingen af ​​relaterede aktive ingredienser af Cistanche deserticola i fremtiden.

1. Materialer og metoder

1.1 Indhentning af de vigtigste aktive ingredienser i Cistanche deserticola

Superman urter cistanche

TCMSP-platformen blev udvalgt til at hente de kemiske komponenter indeholdt i Cistanche deserticola, og Druglikeness (DL) Større end eller lig med 0.18, oral biotilgængelighed (OB) Større end eller lig med 30 procent , caco{{ 3}} kapacitet Større end eller lig med -0.4 og en halveringstid Større end eller lig med 3 timer i de farmakokinetiske parametre for forbindelserne blev brugt som screeningskriterier for at screene de vigtigste aktive ingredienser i Cistanche deserticola.

1.2 Målforudsigelse af effektive aktive ingredienser

Med den aktive ingrediens som nøgleordet blev den strukturelle information af Cistanche deserticola bestemt ved at søge i PubChem, og derefter blev den relevante strukturelle information hentet på Swiss Target Prediction-platformen for at bestemme de måloplysninger, der var nødvendige for undersøgelsen.

1.3 DCM-relateret målforudsigelse

Vælg GeneCards-platformen for at søge efter DCM-relateret målinformation ved hjælp af søgeordet "diabetisk kardiomyopati". De effektive aktive ingredienser i Cistanche deserticola blev sammenlignet med den relevante målinformation for DCM for at bestemme målet for Cistanche deserticola ved behandling af DCM.

1.4 Konstruktion af Protein-Protein Interaction (PPI) netværk

Importer måloplysningerne opnået i det foregående trin til String-platformen, brug Multiple Proteins, indstil organismen til Homes Sapiens, og importer derefter de opnåede oplysninger til Cytoscape version 3.8.2-værktøjet for at konstruere et netværk og analysere det. Til sidst skal du få det PPI-forholdsdiagram, der kræves til forskningen.

1.5 Target GO Enrichment og KEGG Pathway Annotation Analysis

Brug R-sprog til at analysere co-targets for Cistanche deserticola deserticola og DCM, få det boblediagram og søjlediagrammet, der kræves til GO-berigelsesanalyse, og endelig opnå de tilsvarende originale genmål gennem transformation.

1.6 Berigelsesanalyse af Target KEGG Pathway og konstruktion af KEGG Relationship Network

2 resultater

ID'et konverteres til den tilsvarende tekstfil, og tekstfilen, boblediagrammet og søjlediagrammet opnås baseret på R-sprogværktøjsbehandling. Importer KEGG-filen opnået gennem Perl-behandling i Cytoscape 3.8.2-værktøjet for at tegne KEGG-relationsnetværket.

2.1 Screeningsresultater af de vigtigste aktive ingredienser og potentielle mål for Cistanche deserticola deserticola

Kinesisk urtecistanche

17 vigtige aktive ingredienser i Cistanche deserticola deserticola blev screenet baseret på databasen, og 551 potentielle aktive ingrediensmål i Cistanche deserticola deserticola blev opnået gennem forudsigelsen af ​​SwissTargetPrediction-databasen og konstruktionen af ​​ingrediensmålsæt.

2.2 DCM-potentielle måloplysninger

Baseret på GeneCards kan 330 målgener af DCM opnås, og 58 almindelige mål kan opnås ved krydsningen af ​​målgenerne for effektive aktive ingredienser i Cistanche deserticola (fig. 1).

Figur 1 Wayne Diagram over almindelige mål for Cistanche deserticola og diabetes kardiomyopati

2.3 De vigtigste aktive ingredienser i Cistanche deserticola - kernemålnetværk

Målkortet (figur 2) tegnet ved hjælp af Cytoscape 3.8.2-værktøjet blev undersøgt. De grønne, røde, brungule og blå dele af kortet svarer til henholdsvis Epimedium, DCM, aktive ingredienser og mål. Der er en positiv sammenhæng mellem vigtigheden af ​​noder og tætheden af ​​forbindelser, hvilket betyder, at hvis der er færre forbindelser, er betydningen af ​​noder relativt ringe, mens hvis der er flere forbindelser, er vigtigheden af ​​noder relativt høj. Ved at indtaste 58 måloplysninger i STRING kan der konstrueres en PPI-netværksgraf (figur 3), og gener med moderate værdier i top 30 kan udtrækkes ved hjælp af R-sproget (figur 4).

2.4 GO-berigelsesanalyse af Cistanche deserticola DCM-relaterede mål

GO berigelsesanalyse af Cistanche deserticola DCM-relaterede mål blev udført ved hjælp af R-sprog. I alt 74 funktioner kan opnås efter at have kørt R-sprog, og de foregående 20 kan bruges som grænse for at opnå søjlediagrammet (Figur 5) og boblediagrammet (Figur 6) vist i de følgende to figurer. Hvis berigelsen er mindre, har farven på grafen en tendens til at være relativt tæt på blå. Hvis berigelsen er mere signifikant, har farven på grafen en tendens til at være tættere på rød, og billedets abscisse repræsenterer mængden af ​​berigelse. GO-berigelsesanalyse beskrev, at målet for Cistanche deserticola i behandlingen af ​​DCM deltog i proteinserin/threoninkinaseaktiviteten, insulinmodtagelses- eller subtraheringsbinding, proteinkinase C-aktivitet og calciumafhængig proteinkinase C-aktivitet.

2.5 Berigelsesanalyse af KEGG-vej for Cistanche deserticola DCM-relaterede mål

R-sprogværktøjet blev udvalgt til KEGG pathway berigelse analyse og KEGG relation netværk konstruktion. Efter bearbejdning med dette værktøj blev der opnået i alt 159 veje. De øverste 20 veje blev udvalgt ud fra deres betydning, og tilsvarende søjle- og boblediagrammer blev tegnet (figur 7, figur 8). Den venstre side af grafen repræsenterer stiens navn, og abscissen repræsenterer antallet af mål. Hvis antallet af mål er mindre, har farven på grafen en tendens til at være blå. Hvis antallet af mål er flere, har farven på grafen en tendens til at være rød. Figur 9 viser netværksdiagrammet mellem de øverste 20 gener og KEGG-vejen under berigelse. Forbindelserne refererer til gensidige forbindelser, og cirklerne i den indre og ydre cirkler repræsenterer henholdsvis gener og veje. Hvis farven på grafen er mørkere, og området er større, indikerer det, at antallet af indbyrdes forbundne gener også er større. Gennem observation og analyse er det ikke svært at finde ud af, at netværksdiagrammet mellem KEGG-vejen og gener hovedsageligt omfatter proteinkinase B1 (AKT1) Phosphoinositol 3 kinase katalytisk underenhed (PIK3CB), phosphoinositol 3-kinase katalytisk underenhed (PIK3CA) , phosphoinositol 3-kinase regulatorisk underenhed 1 (PIK3R1) og phosphoinositol 3- kinase katalytisk underenhed δ (PIK3CD) osv.

Figur 2 Effektive aktive ingredienser i Cistanche deserticola - kernemålnetværk

Figur 3 PPl netværk af Cistanche deserticola og diabetes kardiomyopati mål

Figur 4 Kernegener af PPI

Figur 5 GO-berigelsessøjlediagram

Figur 6 GO-berigelsesboblediagram

Figur 7 Søjlediagram over KEGG-berigelse

Figur 8 KEGG berigelsesboblediagram

Figur 9 KEGG relationsnetværk af Cistanche deserticola til behandling af diabetes kardiomyopati

3 Diskussion

DM har mange komplikationer, som har en alvorlig indvirkning på myokardiet [20-21]. DM-komplikationer truer alvorligt DM-patienters livskvalitet [22]. DCM er en af ​​de alvorlige komplikationer af DM med høj dødelighed og beskrives som at have myokardiedysfunktion uden andre konventionelle kardiovaskulære risikofaktorer. DCM manifesteres hovedsageligt som myokardiefibrose, kardiomyocythypertrofi, celleapoptose og metabolisk lidelse, som i sidste ende fører til hjertesvigt [23-25]. Selvom nogle undersøgelser har forklaret patogenesen fra et molekylært og cellulært perspektiv, som kan involvere overdreven oxidativ stress, fibrose, celleapoptose og inflammation forårsaget af hyperglykæmi, er der stadig kontrovers [26-27]. I de senere år har lægemiddelselektion i behandlingen af ​​dilateret kardiomyopati vist mere omfattende, diversificerede og systematiske karakteristika [28]. Gennem dyreforsøg på hovedkomponenterne i Cistanche deserticola, såsom Cistanche deserticola glycosider og Cistanche deserticola flavonoider, kan det konstateres, at Cistanche deserticola kan spille en god rolle i behandlingen af ​​dilateret kardiomyopati, men der er relativt få studier relateret til patogenese [ 29-30]. Denne undersøgelse screenede 17 vigtigste aktive ingredienser i Cistanche deserticola, herunder quercetin, luteolin, linalylacetat, kaempferol osv. Den fandt, at 58 targets havde virkninger på DCM. Efter PPI-behandling blev de fem øverste mål identificeret, som var proteinkinase 1 (AKT1), tumornekrosefaktor (TNF), pattedyrsirolimus målprotein (mTOR) tumorprotein p53 (p53) og endotelnitrogenoxidsyntase [NOS3 (eNOS) )], osv. Derfor spekuleres det i, at disse fem mål kan være nøglemålene for Cistanche deserticola deserticola til behandling af DCM. Nogle undersøgelser har fundet ud af, at AKT er et signaltransduktionsmolekyle, og dets medierede signaltransduktionsvej regulerer celledeling, differentiering, apoptose og andre aktiviteter [31], mens Dapagliflozin kan opregulere AKT/Tyrosinkinase (JAK)/Mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) vej til at reducere DCM [32].

Virkninger af Cistanche

tumornekrosefaktor (TNF-) og interleukin 6 (IL-6) er nogle vigtige proinflammatoriske cytokiner, som er involveret i forekomsten og udviklingen af ​​komplikationer til diabetes [33]. En undersøgelse vurderede niveauet af proinflammatoriske cytokiner i venstre ventrikel diastolisk dysfunktion, som er den tidligste manifestation af venstre ventrikel dysfunktion forårsaget af diabetes. Det fandt, at plasma IL-6 og TNF-niveau stiger [34]. Undersøgelser har vist, at Metformin forbedrer de reaktive oxygenarter (ROS) - p53 kollagenaksen for fibrose og dyslipidæmi i venstre ventrikelskade forårsaget af type 2 DM, og undersøgelser har også vist, at genoprettelse af ekstracellulær reguleret proteinkinase (ERK)/mTOR-vej kan forhindre DCM [35], mens Cistanche deserticola kan hæmme Akt/mTOR, og også kan aktivere p53 [36]. Baumgardt et al. [37] fandt, at DCM og iskæmi/reperfusionsskade var begrænset af BH4/eNOS/NO-vejen, mens Duan et al. [38] fandt, at Cistanche deserticola glycosid-aktiveret PI3K/AKT-eNOS-vej kunne forsinke endotelcellulær senescens. GO-berigelsesanalyse viste, at det forudsagte mål for Cistanche deserticola deserticola til behandling af DCM var involveret i protein serin Threonin phosphatase/Threonin kinase aktivering, insulinreceptor substratbinding, Protein kinase C aktivering og calciumafhængig Protein kinase C aktivering. KEGG-berigelsesvejsanalyse viser, at Cistanche deserticolas hovedveje til behandling af DCM omfatter diabeteskardiomyopati, HIF-1-signalvej, avancerede glycation-slutprodukter (AGE) - receptor for advanced glycation end products (RAGE)-signalvej i komplikationer af diabetes, insulinresistens, væksthormonsyntese, sekretions- og virkningsveje og endokrine impedansveje, som ligner resultaterne af PPI-netværksanalyse og GO-berigelsesanalyse. Hypoxi-inducerbar faktor-1 (HIF-1) er nært beslægtet med DCM [39], ROS og HIF1 IGFBP3-afhængig opregulering blokerer IGF1-overlevelsessignalet og medierer således høj glucose-induceret kardiomyocytapoptose, mens eksogen brint sulfid hæmmer signaltransducer og aktivator af transkription 3 (STAT3)/HIF-1 Pathways kan forhindre høj glucose-induceret celleapoptose og oxidativt stress [40]. Beslægtede undersøgelser har fundet ud af, at AGE og dets receptor (RAGE) er relateret til patogenesen af ​​DCM, hæmmer RAGE/NF-κ Ekspressionen af ​​B-signalvejen og nedstrøms inflammatoriske faktorer har en beskyttende effekt på kardiovaskulære komplikationer relateret til DM-rotter [41 ].

Ørken levende cistanche

Klik her for at se Cistanche-produkter

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

AGE og dets interaktion med RAGE fremmer celleproliferation og ECM-akkumulering og hæmmer celleapoptose for at inducere vaskulær ombygning. ROS produceret af AGE og RAGE interaktion regulerer celleproliferation, svækker celleapoptose og sammentrækker blodkar [42-43]. Cistanche deserticola glycosid II (ICA II) og Metformin (MET) kan reducere glukosetest#Fastende blodsukker (FPG), hæmoglobin A1c (HbA1c) og AGEs niveauer. ICA Ⅱ og MET kan også forbedre signaltransduktion gennem PI3K-AKT-mTOR-vejen for at reducere mitokondriel autofagi af glatte muskelceller [44]. Væksthormonsekretagogisk hormon (GHS) har åbnet mange nye perspektiver inden for endokrinologi, metabolisme og kardiovaskulær forskning, hvilket indikerer, at det kan spille en terapeutisk rolle ved DM og dets komplikationer, især ved DCM, og det kan regulere peroxisomproliferator- aktiverede receptorer i makrofager og adipocytter (PPAR-), PPAR- Det er en vigtig regulator af insulinsensibilisering. Det væksthormon-frigivende peptid (Ghrelin) hæmmer også væksthormonfrigivelsen ved at aktivere PI3K/AKT og c-Jun N-terminal kinase (JNK) celler viser beskyttende virkninger. Hos pancreas-resektionsrotter og neonatale rotter behandlet med Streptozotocin kan acylerede og ikke-acylerede auxin-frigivende peptider (AG og UAG) reducere glukoseniveauer og øge insulinproduktionen. Antallet af celler og insulinsekretion tyder på, at GHS kan spille en rolle i bugspytkirtlens regenerering [41 ,45]. Aktiveringen af ​​disse veje kan fremme udskillelsen af ​​cytokiner, hvoraf den vigtigste inkluderer TNF-, Dette bidrager til det inflammatoriske respons [46], og disse cytokiner kan accelerere progressionen af ​​DCM. Baseret på netværksfarmakologi undersøgte denne undersøgelse mekanismen af ​​Cistanche deserticola deserticola til behandling af DCM. Resultaterne viste, at Cistanche deserticola deserticola deserticola kan forbedre den oxidative metabolismefunktion af DCM og myokardieceller ved at hæmme oxidativt stress, inflammatorisk reaktion og autofagi gennem flere mål, flere komponenter og flere veje, der virker på AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) og andre relaterede mål.

Referencer

[1] van Den Brom CE, Huisman MC, Vlasblom R, et al. Ændret myokardiesubstratmetabolisme er forbundet med myokardiedysfunktion i tidlig diabetisk kardiomyopati hos rotter: undersøgelser med positronemissionstomografi [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(1): 39.

[2] Karaoui LR, Deeb ME, Nasser L, et al. Viden og praksis af patienter med diabetes mellitus i Libanon: en tværsnitsundersøgelse [J]. BMC Public Health, 2018, 18(1): 525. [3] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetisk kardiomyopati: en opdatering af mekanismer, der bidrager til denne kliniske enhed [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[4] Oluranti OI, Agboola EA, Fubara NE, et al. Cadmiumeksponering inducerer hjerte neurometabolisk dysregulering og lipidakkumulering uafhængigt af pyruvatdehydrogenaseaktivitet [J]. Ann Med, 2021, 53(1): 1108-1117.

[5] Jia G, Demarco VG, Sowers JR. Insulinresistens og hyperinsulinemi i diabetisk kardiomyopati [J]. Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-153.

[6] Jia G, Whaley-Connell A, Sowers JR. Diabetisk kardiomyopati: hyperglykæmi- og insulinresistens-induceret hjertesygdom [J]. Diabetologia, 2018, 61(1): 21-28.

[7] Wang LH, Ma YK, Zhou XM, et al. Undersøgelse af epimedium hypoglycin komiske foråret hypoglykæmiske effekt [J]. Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2005, 22(1): 49-52, 55.

[8] Li GR, Li GQ. Klinisk observation af 108 tilfælde af diabetisk nefropati behandlet med Arctium epimedium afkog [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 1998, 14(6): 10, 17.

[9] Meng X, Pei H, Lan C. Icariin udøver en beskyttende effekt mod myokardieiskæmi/reperfusionsskade hos rotter [J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 73(1): 229-235.

[10] Zhou H, Yuan Y, Liu Y, et al. Icariin beskytter H9c2-kardiomyocytter mod lipopolysaccharid-induceret skade via inhibering af den reaktive oxygenart-afhængige cJun N-terminale kinaser/nuklear faktor-kappaB pathway [J]. Mol Med Rep, 2015, 11(6): 4327-4332.

[11] Zhai MH, He L, Ju XG, et al. Icariin virker som et potentielt middel til forebyggelse af hjerteiskæmi/reperfusionsskade [J]. Cell Biochem BioPhys, 2015, 72(2): 589-597.

[12] Han AP, Zhang J, Ding XS. Effekter af totale flavonoider af epimedium på vaskulær funktion af diabetiske mus [J]. Journal of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, 2011, 27(3): 243-246.

[13] Ye LC, Chen JM. Fremskridt i en undersøgelse af farmakologiske virkninger af Epimedium [J]. Zhongguo China Journal of Chinese Materia Medica, 2001, 26(5): 293-295.

[14] Fang J, Zhang YJ. Icariin er et anti-aterosklerotisk lægemiddel fra den kinesiske lægeurt liderlig gedekrudt [J]. Front Pharmacol, 2017, 8(10): 734.

[15] Bugger HK, Chen D, Riehle C, et al. Vævsspecifik ombygning af mitokondrieproteomet i type 1 diabetiske Akita-mus [J]. Diabetes, 2009, 58(9): 1986-1997.

[16] Sousa GR, Pober D, Galderisi A, et al. Glykæmisk kontrol, kardiel autoimmunitet og langsigtet risiko for kardiovaskulær sygdom ved type 1 diabetes mellitus [J]. Oplag, 2019, 139(6): 730-743.

[17] Wang XY, Liu CH, Xu Y, et al. Kombination af mesenkymal stamcelle-injektion med icariin til behandling af diabetes-associeret erektil dysfunktion [J]. PLoS One, 2017, 12(3): e174145.

[18] Gibbons CH. Grundlæggende om det autonome nervesystems funktion [J]. Handb Clin Neurol, 2019, 160(3): 407-418. [19] Guan RL, Lei HE, Tang Y, et al. Effekt af icarisideⅡ på miR-181c og dets målretningsgener KLF6, KLF9, KLF10 og KLF15 i diabetisk-lignende humane hule endotelceller [J]. Chin J Clinicians (Electronic Edition), 2016, 10(1): 56-61.

[20] Zhong WL, Sun B, Gao WQ, et al. Salvianolsyre A rettet mod transgelin-actin-komplekset for at øge vasokonstriktion [J]. E Bio Medicine, 2018, 37(11): 246-258.

[21] Ilkhanizadeh B, Shirpoor A, Khadem AM, et al. Beskyttende virkninger af ingefær (Zingiber officinale) ekstrakt mod diabetes-induceret hjerteabnormitet hos rotter [J]. Diabetes Metab J, 2016, 40(1): 46-53.

[22] Cole JB, Florez JC. Genetik af diabetes mellitus og diabeteskomplikationer [J]. Nat Rev Nephrol, 2020, 16(7): 377-390.

[23] Jin LY, Zhang JY, Deng ZH, et al. Mesenkymale stamceller forbedrer myokardiefibrose ved diabetisk kardiomyopati via sekretion af prostaglandin E2 [J]. Stem Cell Res Ther, 2020, 11(1): 122.

[24] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetisk kardiomyopati: en opdatering af mekanismer, der bidrager til denne kliniske enhed [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[25] Dillmann WH. Diabetisk kardiomyopati [J]. Circ Res, 2019, 124(8): 1160-1162.

[26] Shimizu M, Suzuki K, Kato K, et al. Evaluering af virkningerne af dapagliflozin, en natrium-glucose co-transporter-2-hæmmer, på hepatisk steatose og fibrose ved hjælp af forbigående elastografi hos patienter med type 2-diabetes og ikke-alkoholisk fedtleversygdom [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(2): 285-292.

[27] Herder C, Hermanns N. Subklinisk inflammation og depressive symptomer hos patienter med type 1 og type 2 diabetes [J]. Semin Immunopathol, 2019, 41(4): 477-489.

[28] Qian H, Yang JJ, Pan DY, et al. Beskyttende effekt af totale flavonoider af epimedium på nyren i eksperimentelle diabetiske rotter [J]. Chin J Appl Phys, 2014, 30(4): 314-317.

[29] Qiao C, Wang H, Song ZY, et al. Icariin dæmper diabetisk kardiomyopati og nedregulerer ekstracellulære matrixproteiner i hjertevævet hos type 2 diabetiske rotter [J]. Pharmacology, 2020, 105(9-10): 576-585.

[30] Ni TJ, Lin N, Huang XX, et al. Icariin forbedrer diabetisk kardiomyopati gennem apelin/sirt3-signalering for at forbedre mitokondriel dysfunktion [J]. Front Pharmacol, 2020, 11(3): 256.

[31] Kong CC, Dai AG. Phosphatidylinositol 3-kinase regulerer hypoxi-inducerbar faktor 1 i pulmonale arterier hos rotter med hypoxi-induceret pulmonal hypertension [J]. Chinese Journal of Pathophysiology, 2006, 22(11): 2132-2137.

[32] El-Sayed N, Mostafa YM, Abogresha NM, et al. Dapagliflozia behandler diabetisk kardiomyopati gennem erythropoietin-opregulering af AKT/JAK/MAPK-veje hos streptozotocin-inducerede diabetiske rotter [J]. Chem Biol Interact, 2021, 347(9): 109617.

[33] Navarro-Gonzalez JF, MORA-FERNANDEZ C. Rollen af ​​inflammatoriske cytokiner i diabetisk nefropati [J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(3): 433-442.

[34] Dinh W, Futh R, Nickl W, et al. Forhøjede plasmaniveauer af TNF-alfa og interleukin-6 hos patienter med diastolisk dysfunktion og glukosemetabolismeforstyrrelser [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(11): 58.

[35] Li XC, Meng C, Han F, et al. Vildagliptin dæmper myokardiedysfunktion og genopretter autofagi via miR-21/SPRY1/ERK hos diabetiske mus hjerte [J]. Front Pharmacol, 2021, 12(3): 634365.

[36] Gao LF, Chen M, Ouyang Y, et al. Icariin inducerer ovariecancercelleapoptose gennem aktivering af p53 og hæmning af Akt/mTOR-vejen [J]. Life Sci, 2018, 202(6): 188-194.

[37] Baumgardt SL, Paterson M, Leucker TM, et al. Kronisk samtidig administration af sepiapterin og L-citrullin forbedrer diabetisk kardiomyopati og myokardieiskæmi/reperfusionsskade hos overvægtige type 2 diabetiske mus [J]. Circ Heart Fail, 2016, 9(1): e2424.

[38] Duan XH, Xu CQ, Huang JH, et al. Icariin forsinker homocystein-i reduceret endotelcellulær senescens, der involverer aktivering af PI3K/AKT-eNOS-signalvejen [J]. Pharm Biol. 2013, 51(4): 433-440.

[39] Huang YT, Liu CH, Yang YC, et al. ROS- og HIF1alpha-afhængig IGFBP3-opregulering blokerer IGF1-overlevelsessignalering og daterer derved højglukose-induceret kardiomyocytapoptose [J]. J Cell Physiol, 2019, 234(8): 13557-13570.

[40] Li J, Yuan YQ, Zhang L, et al. Eksogent hydrogensulfid beskytter mod høj glucose-induceret apoptose og oxidativt stress ved at hæmme STAT3/HIF-1alfa-vejen i H9c2-kardiomyocytter [J]. Exp Ther Med, 2019, 18(5): 3948-3958.

[41] Chen Y, Li W, NonG XL, et al. Artesunates rolle på kardiovaskulære komplikationer hos rotter med type 1 diabetes mellitus [J]. BMC Endocr Disord, 2021, 21(1): 19.

[42] Prasad K. AGE-RAGE stress i patofysiologien af ​​pulmonal hypertension og dens behandling [J]. Int J Angiol, 2019, 28(2): 71-79.

[43] Manichaikul A, Sun L, Borczuk AC, et al. Plasmaopløselig receptor for avancerede glykeringsslutprodukter ved idiopatisk lungefibrose [J]. Ann Am Thorac Soc, 2017, 14(5): 628-635.

[44] Zhang J, Li S, Li S, et al. Effekt af acaricid II og metformin på penis erektil funktion, glukosemetabolisme, reaktionsiltarter, superoxiddismutase og mitokondriel autofagi hos type 2 diabetiske rotter med erektil dysfunktion [J]. Transl Androl Urol, 2020, 9(2): 355-366.

[45] Mosa RM, Zhang Z, Shao RF, et al. Implikationer af ghrelin og hexarelin i diabetes og diabetes-associerede hjertesygdomme [J]. Endocrime, 2015, 49(2): 307-323.

[46] Arthur G, Bradding P. Nye udviklinger inden for mastcellebiologi: kliniske implikationer [J]. Chest, 2016, 150(3): 680-693.