Håndtering af mineraler og knoglelidelser efter nyretransplantation

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD^1,2,3,4,*et al

Abstrakt

Formålet med gennemgangen-Mineral- og knoglelidelser (MBD), iboende komplikationer af moderat og fremskredentkronisk nyresygdom(CKD), forekommer hyppigt inyretransplantationmodtagere. Der er dog megen forvirring omkring den kliniske anvendelse af diagnostiske værktøjer og forebyggende eller behandlingsstrategier til at korrigere knogletab eller mineralforstyrrelser hos transplanterede patienter. Vi har gennemgået de seneste beviser om udbredelsen og konsekvenserne af MBD inyretransplantationmodtagere og undersøgt diagnostiske, forebyggende og terapeutiske muligheder med henblik herpå.

Nylige fund— Knoglesygdom med lav omsætning opstår hyppigere efternyretransplantation i henhold til knoglebiopsiundersøgelser. Risikoen for fraktur er høj, især i de første måneder efter nyretransplantation. Ændringer i mineraler (calcium, fosfor og magnesium) og biomarkører for knoglemetabolisme (PTH, alkalisk fosfatase, vitamin D og FGF-23) observeres med varierende indvirkning på resultaterne efter transplantationen. Calcineurinhæmmere er forbundet med osteoporose, hvorimod steroidbehandling kan føre til både osteoporose og varierende grader af osteonekrose. Sirolimus og everolimus kan have betydning for osteoblasters proliferation og differentiering eller mindske osteoklast-medieret knogleresorption. Udvalgte farmakologiske interventioner til behandling af MBD hos transplanterede patienter omfatter steroidabstinenser, brug af bisfosfonater, D-vitaminderivater, calcimimetika, teriparatid, calcitonin og denosumab.

Resumé—MBD følgernyretransplantation er almindelig og karakteriseret ved tab af knoglevolumen og mineraliseringsabnormiteter, der ofte fører til knoglesygdom med lav omsætning. Selvom der ikke er nogen veletablerede terapeutiske tilgange til håndtering af MBD inyretransplanterede, bør klinikere fortsætte med at individualisere behandlingen efter behov.

Nøgleord:Renalosteodystrofi; bisphosphonater; knoglebrud; calcineurin-inhibitor; adynamisk knogle

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchedeserticola forhindrernyresygdom

Introduktion

Transplantation af faste organer er en almindelig og effektiv behandlingsmodalitet for slutstadiets svigt af disse organer. Detnyreer langt det hyppigst transplanterede faste organ både i USA og i hele verden.1 Fremskridt inden for immunsuppressiv terapi og transplantationsteknikker gennem de sidste årtier har forbedret allotransplantat- og patientoverlevelse, selvom den langsigtede overlevelsesfordel ved nogle af disse midler stadig mangler at blive demonstreret.2 Vellykket transplantation er i stand til at vende mange komplikationer i slutstadietnyresygdom; forstyrrelser af knogle- og mineralmetabolisme, også kaldet "mineral- og knoglelidelser" (MBD), kan dog fortsætte, mens nye knoglelidelser også kan opstå som følge af transplantationsrelateret medicin. MBD er et iboende træk ved kronisk nyresygdom (CKD) og ses almindeligvis både hos ikke-dialyseafhængige CKD3-patienter og vedligeholdelsesdialysepatienter.4 Selvom knoglesygdommen er blevet anerkendt som en almindelig komplikation hos nyretransplanterede, er den rutinemæssige anvendelse af tilstrækkelige diagnostiske værktøjer og forebyggende eller behandlingsstrategier til at korrigere knogletab eller mineralforstyrrelser kan ofte være suboptimale. I denne gennemgang opsummerer vi de opdaterede oplysninger om udbredelsen og konsekvenserne af mineral- og knoglelidelser (MBD) hos nyretransplanterede modtagere og undersøger diagnostiske, forebyggende og terapeutiske muligheder for disse tilstande.

Typer af knoglelidelser hos nyretransplantationsmodtagere

Kendetegnet ved MBD er renal osteodystrofi, også kendt som "nyreknoglesygdom",4 som er klassificeret i fire hovedgrupper (figur 1): (1) knoglesygdom med høj omsætning, (2) adynamisk eller lav omsætningsknoglesygdom, (3) blandet nyreosteodystrofi og (4) osteomalaci.5, 6 Nylige beviser tyder på, at renal osteodystrofi og dens primære årsager, herunder forstyrret parathyreoideafunktion og forstyrrelser i vitamin D og FGF-23, er relateret til kardiovaskulær sygdom og dødelighed. Tabel 1 viser de vigtigste karakteristika ved de 4 traditionelle typer af uremisk knoglesygdom .7 Resultaterne fra tidligere rapporter om knogleabnormaliteter hos patienter efter nyretransplantation er noget modstridende.8-15 Heterogenitet af knoglelæsioner er blevet bemærket i disse tidlige undersøgelser,9,13, hvorimod andre undersøgelser rapporterer en bred vifte af histopatologiske fund, bl.a. høj forekomst af høj knogleomsætning forbundet med vedvarende sekundær hyperparathyroidisme;8,10,11,16 normal knogledannelse;9 eller lav knogleomsætning (se tabel 1).14,15 Langvarig mineralisering uden osteoid akkumulering er også blevet fundet i nogle undersøgelser,8,14,15, hvorimod ærlig osteomalaci sjældent er blevet observeret hos nyretransplanterede modtagere.12,13,17

Resultater fra knoglebiopsistudier

I en undersøgelse af Monier-Faugere et al18 i 56 udbredtnyretransplanterede patienter, der gennemgik knoglebiopsi, var spongiös knoglevolumen/vævsvolumen under normal hos de fleste patienter sammenlignet med alders- og kønsmatchede kontrolpersoner. Lignende knoglebiopsifund blev rapporteret i et longitudinelt studie af Cruz et al19 hos 20 patienter før og derefter 6 måneder efternyretransplantation. Pre-transplantation knoglehistomorfometriske diagnoser var adynamisk knoglesygdom (n=12); blandet knoglesygdom (n=3); mild sygdom (n=3); og osteitisfibrosa (n=2). Efter transplantation havde de fleste patienter (n=11) den adynamiske knoglesygdom.

19 Rojas et al.20 viste, at osteoidvolumen, osteoidtykkelse, osteoidresorptionsoverflade og osteoklastoverflade var over normalområdet før transplantationen og forblev det ca. 35 dage efter transplantationen; osteoid- og osteoblastoverflader faldt imidlertid signifikant inden for 35 dage efter transplantationen.20 Der var også hæmning af knogledannelse og mineralisering samt apoptose, hvilket korrelerede med dosen af ​​administrerede glukokortikoider.20 I modsætning til ovenstående fund blev der gennemført et longitudinelt studie. af Lehman et al21 rapporterede mere heterogene biopsifund.

At samle knoglebiopsiundersøgelserne inyretransplanterede, knoglesygdomme med lav omsætning, herunder dynamisk knogle og osteomalaci, synes at være almindelige. De fleste nyretransplanterede modtagere udviser nedsat mineraltilførselshastighed og forsinket mineralisering, hvilket kan være ledsaget af det dramatiske fald i PTH-niveauer, herunder hos patienter, der havde relativt mild knoglesygdom før transplantationen14, og som modtog høje doser af glukokortikoider.18 Mange undersøgelser viser hovedsageligt konsistente ændringer. med en dynamisk knoglesygdom og øget aflejring af jern i mineraliseringsfronten;15 nogle undersøgelser tyder dog på nedsat knogledannelse og forlænget mineraliseringsforsinkelse ved tilstedeværelse af vedvarende knogleresorption.8,22,23 Derfor, til trods for uoverensstemmelserne mellem forskellige knogler biopsiundersøgelser, er den største ændring i knogleombygning efter nyretransplantation et fald i knogledannelse og mineralisering i lyset af vedvarende knogleresorption, hvilket kan føre til en ubalance i ombygningen, hvilket favoriserer resorption. Ligeledes kan den defekte knogledannelse være en konsekvens af ændringer i osteoblastfunktionen, nedsat osteoblastogenese eller øget osteoblastdødsrate. Flere knoglebiopsiundersøgelser i et større antal nyretransplanterede modtagere er nødvendige for bedre at forstå den kombinerede effekt af tidligere knoglesygdomme og immunsuppressiv regime på knoglehistologi i denne patientpopulation.

Nedsat knoglemineraltæthed og osteoporose

Tab af knoglemasse efternyretransplantation, der fører til osteopeni eller osteoporose, forekommer primært i de første 12 måneder, overvejende i kortikal knogle. Det hurtigste fald i knoglemineraltæthed (BMD) [ikke at forveksle med MBD] målt ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri forekommer i de første 6 måneder efter transplantationen og ser ud til at blive langsommere derefter, hvilket muligvis afspejler reduceret kortikosteroiddosis. BMD er blevet rapporteret at falde betydeligt med et gennemsnit på 5,5 procent til 19,5 procent i løbet af de første 6 måneder efter transplantation,14,24,25, men kun 2,6-8,2 procent mellem måneder 6 og 12,26,27 og 0 .4-4,5 procent derefter.28,29

Risiko for brud

Den overordnede frakturrisiko efter nyretransplantation er 3,6-3.8-fold højere end hos raske personer,30,31, og er 30 procent højere i løbet af de første 3 år efter transplantation end hos patienter i dialyse.30 I et retrospektivt perspektiv studie med opfølgningstid op til 33 år, mere fremskreden alder og historie med diabetisk nefropati var uafhængige forudsigere for frakturrisiko, hvorimod højere aktivitetsstatus var beskyttende.31 Yderligere risikofaktorer for fraktur inyretransplantationsmodtagere omfatter kvindelige køn og kombineretnyre-pancreas-transplantation.32-35 Svarende til øget dødelighedsrisiko i løbet af de første par uger efternyretransplantation efterfulgt af et betydeligt fald i dødeligheden derefter sammenlignet med dialysepatienter på venteliste, var den relative risiko for hoftebrud 34 procent større i de første par uger efter transplantationsoperation sammenlignet med dialysepatienter, men faldt med mindst 1 procent om måneden, indtil den estimerede risikoen blev den samme for dialyse- og transplantationsmodtagere ca. 630 dage efter transplantationen.30 Det er vigtigt at bemærke, at nyretransplanterede er i særlig risiko for vertebral fraktur, og at denne risiko er større end deres risiko for frakturer i nedre ekstremiteter.31

Mineralmetabolisme efter nyretransplantation

Ændringer i mineralmetabolisme, herunder sådanne biomarkører for knoglesygdom som PTH og alkalisk fosfatase, er almindelige efter vellykkedenyretransplantation. Den senesteNyreDisease Initiative Global Outcomes (KDIGO) retningslinjer36 foreslog periodisk overvågning af serumcalcium og fosfor hver 6.-12. måned, 3-6. måned, 1-3. måned i CKD-stadier henholdsvis 1-3T, 4T og 5T, mens PTH bør også måles med 3-12 måneders intervaller i henhold til sværhedsgraden af ​​CKD. Måling af alkalisk fosfatase bør udføres årligt eller hyppigere ved tilstedeværelse af forhøjet PTH i henhold til samme retningslinjer.

Serum Calcium

Der er flere faktorer, der kan fremkalde eller forværre hypercalcæmi efter succesnyretransplantation: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dL) blev rapporteret hos 30 procent og 12 procent af nyretransplanterede henholdsvis 1 år og 5 år efter transplantationen.37 I en nylig undersøgelse var hypercalcæmi efter transplantation ikke forbundet med en specifik knogleomsætningsabnormitet. en undersøgelse hyperkaliæmi så ud til at korrelere med interstitielle mikro-forkalkninger i nyre-allotransplantatet og dårlige langsigtede graft-resultater.39

Serum fosfor

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dL) er mere udbredt hos præ-transplantationspatienter, mens hypofosfatæmi (fosfor<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

FGF-23,45-47 eller måske yderligere humorale faktorer (andre fosfatering) bidrager til fosfaturi i den tidlige post-transplantationsperiode.41,42 Både pre-transplantation48 og post-transplant49 serumfosforforstyrrelser synes at være forbundet med anæmi50 og dødelighedsrisiko inyretransplantationmodtagere.

Serum magnesium

Hypomagnesæmi, som er en almindelig tilstand, især i de første par uger efter nyretransplantation, er også en uafhængig forudsigelse for nyopstået (de novo) diabetes mellitus hos nyretransplanterede.51 Halvfjerds til 80 procent af serummagnesium filtreres frit kl. glomerulus og de fleste (op til 97 procent) reabsorberes i hele nefronen. Calcineurinhæmmere, herunder cyclosporin A, kan interferere med magnesiummetabolisme, hvilket kan føre til nedsat magnesiumreabsorption, urinmagnesiumspild og hypomagnesiæmi hos nyretransplanterede modtagere, der får disse immunsuppressive medicin.52 En nylig undersøgelse antydede, at lave serummagnesiumniveauer var forbundet med et hurtigere fald i nyreallotransplantatfunktion og øget frekvens af grafttab hos nyretransplanterede med kronisk cyclosporin nefropati.52 Hvorvidt hypomagnesæmi i sig selv bidrager til cyclosporin nefropati, eller om magnesiumtilskud kan mindske cyclosporin nefropatien er ikke klart.

PTH og alkalisk fosfatase

PTH levels usually decline rapidly (>50 procent) i løbet af de første 3-6 måneder efter nyretransplantation på grund af en reduktion i den funktionelle biskjoldbruskkirtelmasse53 efterfulgt af et mere gradvist fald, som sandsynligvis kan tilskrives den langsommere involution af disse kirtler.16,37 Men vedvarende forhøjede niveauer af serum PTH trods normalisering af nyrefunktionen er blevet rapporteret hos op til 25 procent af nyretransplanterede 1 år efter transplantation.

37,54 Disse såkaldte refraktære (eller tertiære) hyperparathyroidisme tilfælde kan være resultatet af monoklonal kirtelhyperplasi.55,56 Der er flere faktorer, der er forbundet med vedvarende post-transplantation hyperparathyroidisme såsom langvarig slutstadie nyresygdom før transplantation ,37,57,58 nedsat resterende nyrefunktion,59 lave niveauer af 1,25(OH)2-og 25(OH) D-vitamin og reduceret ekspression af D-vitamin og calcium-sansende receptorer og også reduceret ekspression af FGF-23-receptorer i biskjoldbruskkirtlen. 54,60-62 Både præ-transplantation63 og post-transplant39 serum PTH-niveauer er forbundet med ugunstige resultater, herunder dårligere graftfunktion. Det er dog vigtigt at bemærke, at to undersøgelser, der vurderede knoglebiopsiprøver inyretransplantationsmodtagere fandt ikke en sammenhæng mellem serum-PTH-niveauer og knogleomsætning,18,38 og den diagnostiske nøjagtighed af PTH er ikke helt klar.64 Behandlingsmuligheder for hyperparathyroidisme er opsummeret nedenfor. Serumknoglespecifik alkalisk phosphatase er signifikant korreleret med calcitriol og afspejler tilstrækkeligt øget knogledannelse efter nyretransplantation.65 Højere niveauer af alkalisk phosphatase, men ikke PTH i månederne forud for nyretransplantationen kan varsle dårlige post-transplantationsresultater (Miklos Z. Molnar) og kolleger, personlig kommunikation).

Cistanche kan lindre nyresygdom

D-vitamin og FGF-23

Lave serum-25-OH-D-niveauer er almindelige efter solid organtransplantation, både i den umiddelbare postoperative periode og hos langtidstransplanterede modtagere.66 Ifølge KDIGO-retningslinjerne36 skal nyretransplanterede patienter vurderes for tilstedeværelsen af ​​D-vitamin mangel ved at undersøge cirkulerende niveauer af 25-(OH) D-vitamin (calcidiol), og D-vitaminmangel og -insufficiens bør korrigeres ved hjælp af behandlingsstrategier, der anbefales til den generelle befolkning. Selvom niveauet af 1,25(OH)2-vitamin D (calcitriol) normalt stiger efter vellykket nyretransplantation, kan det stadig forblive lavere sammenlignet med den normale befolkning.7 Den vigtigste forudsigelse for lavt 1,25(OH)2-vitamin D-niveauer er immunsuppressiv terapi, PTH-niveau og resterende nyrefunktion.45 Studiet af Evenepoel et al. fandt, at forhøjede prætransplantations-PTH-niveauer og lave post-transplantationsniveauer af FGF23 var yderligere forudsigere for forbedrede post-transplantations-1,25(OH)2-vitamin D-niveauer, selvom disse var svagere end nyretransplantatfunktionen.45

FGF-23 ser i sig selv ud til at være en stærk og uafhængig prædiktor for dødelighed hos udbredte nyretransplanterede modtagere.67

Eksisterende osteodystrofi

Stort set alle patienter, der modtager en nyre-allograft, lider af en vis grad af allerede eksisterende knoglelidelser. Hyppigheden og prævalensen af ​​allerede eksisterende knoglesygdomme med lav omsætning kan være steget for nylig, sandsynligvis på grund af højere dialysatcalciumkoncentrationer (1,75 mmol/L [3,5 mEq/L]), høje doser af calciumholdige fosfatbindere og de potentielt overivrige. udnyttelse af aktive vitamin D-metabolitter. Det er ikke klart, om den allerede eksisterende MBD har væsentlige konsekvenser for resultaterne efter transplantation; ikke desto mindre betragter nogle transplantationscentre dialysepatienter med høje PTH-niveauer som ugunstige kandidater til nyretransplantation, hvilket svarer til politikkerne vedrørende body mass index og fedme, som for nylig er blevet udfordret.68

Effekter af transplantationsspecifikke terapier på knogler

Immunsuppressiv behandling efter transplantation kan have stor indflydelse på patogenesen af ​​knoglesygdommen.69-72 Kortikosteroiders rolle er velkendt. I løbet af de første adskillige måneder efter transplantationen opstår der hurtigt knogletab sekundært til steroid-induceret acceleration i knogleombygningen i spongøs knogle.14 En undersøgelse, der involverede serielle knoglebiopsier 22 dage og 160 dage efter transplantationen viste nedsat osteoblastogenese og tidlig osteoblastapoptose sandsynligvis relateret til steroidbehandling.20 Ætiologien af ​​glukokortikoid-induceret knoglelidelse er multifaktoriel.73-75 Steroider kan være direkte toksiske for osteoblaster og føre til øget osteoklastaktivitet.75 Andre steroideffekter omfatter nedsat calciumabsorption i tarmen, reduceret gonadal hormonproduktion, nedsat produktion af insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1), nedsat følsomhed over for PTH, stigning i receptoraktivatoren af ​​NF-kappa beta-ligand (RANKL) og øget osteoklastogenese.75-77

Calcineurinhæmmere inklusive cyclosporin og tacrolimus er blevet forbundet med osteoporose.78,79 Epidemiologiske undersøgelser, der har undersøgt frakturrisiko, kunne dog ikke etablere en sammenhæng mellem brugen af ​​calcineurinhæmmere og frakturrisiko.31,80 Selvom mycophenolatmofetil, sirolimus og azathioprin påvirker ikke knoglevolumen hos gnavere,81-83 et nyligt in vitro-studie tyder på, at sirolimus kan interferere med proliferation og differentiering af osteoblaster,84, mens everolimus reducerer knogletab hos ovariektomiserede rotter ved at reducere osteoklast-medieret knogleresorption. Calcineurin-hæmmer-induceret smertesyndrom kan opstå som et resultat af osteonekrose sammen med forbigående marvødem.86 Disse smertefulde tilstande, som kan diagnosticeres ved røntgen, radionuklidscanning eller magnetisk resonansbilleddannelse er forbundet med øget intraossøst tryk, kompromitteret vaskulær forsyning, marvødem og udvikling af et 'knoglekompartmentsyndrom'.{{12} } Steroidterapi er en anden kendt risikofaktor for osteonekrose hos nyretransplanterede.87 Mekanismer kan omfatte differentiering af mesenkymale stamceller til adipocytter, hvilket forårsager øget intraossøst tryk og kollaps af marvsinusoider og øget osteoblast- og osteocytapoptose. Calcineurin-hæmmere, især cyclosporin A, kan øge risikoen for osteonekrose på grund af vasokonstriktive virkninger, og sirolimus kan påvirke udviklingen af ​​osteonekrose ved at forstærke virkningerne af calcineurin-hæmmere eller ved at påvirke lipidprofilen.86

Kronisk allograft nefropati associeret MBD

Gradvist svigtende allotransplantater kan føre til post-transplantation CKD stadium 3-5T, hvilket fører til øget risiko for forværring eller de novo udvikling af hyperparathyroidisme, aktiv D-vitaminmangel og hele spektret af "klassisk" MBD, der observeres hos transplantationsnaive - CKD-patienter.3,59 I en undersøgelse af mere end 900 transplanterede patienter udviste PTH en negativ korrelation med estimeret GFR i CKD-stadier 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

Håndtering af MBD hos nyretransplantationsmodtagere

Adskillige praksisretningslinjer og ekspertanmeldelser kan bruges til at udforme pragmatiske anbefalinger til forebyggelse, diagnosticering og håndtering af knoglesygdomme og mineralsygdomme hos nyretransplanterede modtagere.36,91,92 Hidtil har ingen randomiserede kontrollerede forsøg med nyretransplanterede effekten af ​​knoglespecifikke behandlinger på relevante kliniske resultater, herunder dødelighed, livskvalitet eller frakturrisiko.36 Hos hjertetransplanterede patienter var alendronat lige så effektivt som calcitriol til at forhindre knogletab.93 Tabel 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 mL/min/1,73 m2 og lav knoglemineraltæthed og overvejelser om knoglebiopsi som vejledende behandling, specifikt før brugen af ​​bisfosfonater på grund af den høje forekomst af dynamisk knoglesygdom. Cochrane Database-gennemgangen indikerer dog, at ingen form for MBD-behandling var forbundet med bedre overlevelse hos nyretransplanterede, selvom behandling reducerer risikoen for frakturer.92 Udvalgte farmakologiske interventioner til behandling af MBD hos transplanterede patienter er anført i tabel 3 og omfatter steroidabstinenser, bisfosfonater, D-vitaminderivater, calcimimetika, teriparatid, calcitonin og denosumab.

Steroid tilbagetrækning eller undgåelse

Begrundelsen for at minimere kortikosteroideksponering er overbevisende og baseret på veletablerede risici for osteoporose, avaskulær nekrose og andre bivirkninger. Nogle undersøgelser fandt gavnlige effekter af tidlig nedtrapning af prednisolon på BMD.123,124 I modsætning hertil har randomiserede kontrollerede forsøg imidlertid vist, at steroidabstinenser, når de udføres uger til måneder efter nyretransplantation, er forbundet med en øget risiko for akut afstødning.125,126 Derfor , de nuværende KDIGO-retningslinjer36 anbefaler i øjeblikket ikke steroidabstinenser og -undgåelse som en rutinemæssig fremgangsmåde.

Bisfosfonater

Bisphosphonater (også kendt som diphosphonater) består af to fosfonater (PO3) grupper og bruges til at forhindre knoglemassetab og til at behandle osteoporose og andre osteopeniske tilstande. Figur 2 viser en oversigt over resultaterne af bisfosfonatundersøgelserne hos nyretransplanterede. I fire undersøgelser af multiple doser af pamidronat i løbet af de første måneder efter nyretransplantation forekom forebyggelse af knogletab, selv efter behandlingen var afbrudt.99-102 De fleste, hvis ikke alle, undersøgelser tyder på, at administration af pamidronat forhindrer knogletab kort efter transplantation, selvom knoglesygdommen med lav omsætning kan udvikle sig eller forværres hos mange patienter.99.100 Lignende resultater blev fundet, når alendronat blev administreret.94.105 Intravenøst ​​ibandronat blev brugt af Grotz et al.103 i 80 tilfældigt tildelte transplantationsmodtagere i en dosis på 1 mg umiddelbart før transplantation og 2 mg 3, 6 og 9 måneder efter transplantation og viste forebyggelse af knogletab, spinal deformation og tab af kropshøjde i løbet af det første år efter nyretransplantation.103 Et andet randomiseret kontrolleret forsøg med 20 nyretransplanterede modtagere viste, at zoledronat forbedret calciumindholdet i spongøs knogle.97 Med hensyn til, om denne tidlige kortsigtede intervention udviser en vedvarende knoglebesparende effekt senere i tiden, i et andet studie gav zoledronatterapi ingen vedvarende fordele i forhold til placebo 3 år efter transplantationen.98 Ugentlig oral risedronat umiddelbart efter nyretransplantation kan forbedre BMD, især i lårbenshalsen ved 6- måneds opfølgning uden større bivirkninger.104 Derfor kan bisphosphonatbehandling markant forbedre knoglemineraltætheden ved lårbenshalsen og lændehvirvelsøjlen og reducere risikoen for akut afstødning og kan reducere risikoen for fraktur,127 selvom bisfosfonater ikke forekommer at have nogen effekt på patientens overlevelse eller grafttab.92

Vitamin D-derivater og D-mimetika med eller uden calciumtilskud

Flere former for vitamin D-derivater og deres terapeutiske klassificering er vist i tabel 3. I en velkontrolleret, blindet undersøgelse viste Josephson et al110, at nyretransplanterede modtagere, som fik calcium og calcitriol, havde signifikant mindre knogletab i lændehvirvelsøjlen og øget BMD i den distale radius og lårbenshalsen sammenlignet med transplanterede patienter, der fik calcium alene eller placebo. De behandlede patienter udviklede ikke signifikant hypercalcæmi eller forringelse af nyrefunktionen i løbet af undersøgelsens to år.110 Torres et al rapporterede, at behandling med lavdosis calciumtilskud i løbet af 1 år plus intermitterende calcitriol i 3 måneder efter transplantationen var sikker, faldt. PTH-niveauer hurtigere og forhindrede knogletab ved den proksimale femur.109 Sammenlignet med placebo øgede calcidiol og oral calcium BMD ved lændehvirvelsøjlen og lårbenshalsen. 107.108.128 Paricalcitol, en selektiv D-vitamin-receptoraktivator, også kendt som D-mimetikum, 4.129 er indiceret til forebyggelse og behandling af sekundær hyperparathyroidisme.

Foreløbige resultater af et randomiseret kontrolleret forsøg viste, at ændringer i profilen af ​​urinpeptider opstod på grund af behandling med paricalcitol;111 ingen undersøgelse har dog vurderet sammenhængen mellem knoglebrud, BMD eller resultater og administration af paricalcitol.

Calcimimetika

I de seneste mange år er det calcimimetiske middel cinacalcet hyppigt blevet evalueret til behandling af hypercalcæmi hos nyretransplanterede patienter med igangværende refraktær hyperparathyroidisme. Som vist i nogle post-transplantationsforsøg korrigerer cinacalcet med succes forhøjede serumcalcium- og PTH-niveauer uden negativ effekt på nyrefunktionen, 114.115.120.121, og det ser ud til at være sikkert hos nyretransplanterede modtagere.117.122 En gunstig effekt af cinacalcet på BMD var hos nyretransplanterede patienter. rapporteret af flere små undersøgelser (se tabel 2).116.118.119 Interessant nok kan cinacalcet også have en gunstig effekt på blodtrykket hos nyretransplanterede modtagere, men ikke på resultaterne.130

Andre potentielle MBD-behandlingsmodaliteter

Et andet terapeutisk middel undersøgt hos patienter efter nyretransplantation er teriparatid, et rekombinant humant PTH. Et nyligt forsøg viste, at teriparatid administreret til nyretransplanterede patienter i 6 måneder var sikkert, men ikke ændrede BMD i lændehvirvelsøjlen eller distal radius sammenlignet med placebogruppen.131 Imidlertid forblev BMD ved lårbenshalsen stabil i det givne teriparatid sammenlignet med med et fald i placebogruppen. Derudover blev der efter 6 måneder ikke påvist signifikante forskelle mellem de to grupper i frakturer, knoglehistologi, vitamin D-niveauer, PTH-niveauer, nyrefunktion eller serologiske knoglemarkører.131 Teriparatid kan betragtes som en alternativ behandling af MBD i nyre transplantationspatienter med lav PTH og refraktær hypocalcæmi.132 Et andet potentielt terapeutisk middel er calcitonin; selvom det ikke har nogen effekt på dødelighed, grafttab og risiko for fraktur hos patienter efter nyretransplantation.92.133.134 Motionstræning og hormonbehandling er andre potentielle indgreb. Effekten af ​​regelmæssig træning eller hormonbehandling på knogletab eller risiko for fraktur er endnu ikke undersøgt hos nyretransplanterede, selvom data fra andre solide organtransplanterede patienter er lovende. 135.136 Denosumab, en RANK-ligandhæmmer til behandling af postmenopausal osteoporose;4 kan teoretisk reducere osteoklastisk resorption af trabekulære strukturer og derfor bruges til behandling af osteonekrose, men i øjeblikket er der ingen humane data. Tidlige stadier af osteonekrose håndteres generelt konservativt eller med kernedekompression ledsaget af knogletransplantation og for nylig injektion af knoglemorfogent protein, mens iloprost for at forbedre blodgennemstrømningen kombineret med bisfosfonater fortjener yderligere undersøgelser.86

Konklusioner

Mineral- og knoglelidelser efter nyretransplantation er almindelige og karakteriseret ved tab af knoglevolumen og mineraliseringsabnormiteter, der fører til knoglesygdom med lav omsætning hos de fleste patienter. Der er flere medvirkende faktorer, herunder allerede eksisterende osteodystrofi, transplantationsspecifikke behandlinger og nedsat nyrefunktion på grund af kronisk

allograft nefropati. På nuværende tidspunkt er der ingen veletablerede terapeutiske tilgange, der ville give knoglebevarende eller anabolske virkninger med en høj grad af sikkerhed. D-vitaminanaloger og bisfosfonater bruges dog ofte til behandling af MBD efter nyretransplantation. Mens der er behov for flere undersøgelser for at undersøge virkningerne af forskellige terapeutiske indgreb på knoglelidelser efter nyretransplantation, bør klinikere fortsætte med at individualisere behandlingen i overensstemmelse med deres ekspertise og bedste skøn.

Cistanche deserticola forebygger nyresygdom, klik her for at få prøven

1Harold Simmons Center for Chronic Disease Research & Epidemiology, Los Angeles Biomedical Research Institute ved Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

2Division of Nephrology and Hypertension, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

3David Geffen School of Medicine ved UCLA, Los Angeles, CA

4Department of Epidemiology, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA 5Institute of Pathophysiology, Semmelweis University, Budapest, Ungarn 6Division of Nephrology, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA 7Division of Nephrology, Salem VA Medical Center, Salem, VA, USA

8 Kaiser Permanente, CA

9 Institut for Behavioral Sciences, Semmelweis University, Budapest, Ungarn

10 Afd. i medicin, afdelingen for nefrologi, McGill Univ. Health Cntr, Montreal, Quebec, Canada

Referencer

1. United States Renal Data System (USRDS). USRDS 2011 års datarapport. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes og Fordøjelses- og nyresygdomme; 2011.

2. Bunnapradist S, Kalantar-Zadeh K. Øger brugen af ​​mTOR-hæmmere langtidsdødeligheden hos nyremodtagere? American journal of transplantation: officielt tidsskrift for American Society of Transplantation og American Society of Transplant Surgeons. Nov 4.2011 Epub forud for tryk 2012.

3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Knogle- og minerallidelser i præ-dialyse CKD. International urologi og nefrologi. 2008; 40(2):427-440. [PubMed: 18368510]

4.Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U, Hechter RC, Dukkipati R, Kovesdy CP. Nyreknoglesygdom og dødelighed ved CKD: gensyn med D-vitamins rolle, calcimimetika, alkalisk fosfatase og mineraler. Nyre Int Suppl. aug.2010 (117): S10–21. [PubMed: 20671739]

5.Hruska KA, Teitelbaum SL. Renal osteodystrofi. N Engl J Med. 20. jul; 1995 333(3):166-174. [PubMed: 7791820]

6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Forholdet mellem intakte 1-84 parathyroidhormon og knoglehistomorfometriske parametre hos dialysepatienter uden aluminiumtoksicitet. Am J Nyre Dis. nov; 1995 26(5):836-844. [PubMed: 7485142]

7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Knoglesygdom efter nyretransplantation. Naturanmeldelser. Nefrologi. Jan; 2010 6(1):32-40. [PubMed: 19918255]

8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Hvad er knoglelæsioner hos patienter med mere end fire år med en fungerende nyretransplantation? Nefrologi, dialyse, transplantation: officiel publikation af European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 1998; 13(Suppl 3):103–104.

9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD, et al. Knoglesygdom hos børn og unge, der gennemgår vellykket nyretransplantation. Nyre international. Kan; 1998 53(5):1358-1364. [PubMed: 9573553]

10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC, et al. Forebyggelse af knogletab, men vedvarende nyreknoglesygdom trods normale 1,25 D-vitaminniveauer to år efter nyretransplantation. Transplantation. 27. maj; 1995 59(10):1393-1400. [PubMed: 7770924]

11. Torres A, Machado M, Concepcion MT, et al. Indflydelse af vitamin D-receptorgenotype på knoglemasseændringer efter nyretransplantation. Nyre international. nov; 1996 50(5):1726-1733. [PubMed: 8914043]

Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Hypophosphatæmi hos langsigtede nyretransplanterede modtagere: virkninger på knoglehistologi og 1,25-dihydroxycholecalciferol. Mineral- og elektrolytmetabolisme. 1986; 12(5-6):333-341. [PubMed: 3543636]