Ondartet hypercalcæmi på grund af ektopisk produktion af calcitriol af et abdominalt liposarkom

Abstrakt

Hypercalcæmi af malignitet (HM) er en almindelig form for paraneoplastisk syndrom forbundet med en dårlig prognose for sygdommen. I solide tumorer opstår HM hovedsageligt på grund af produktionen af ​​parathyroidhormon-relaterede peptider (PTHrP). Vi præsenterer et tilfælde af en 60-årig mand med et 25 cm retroperitonealt liposarkom diagnosticeret med svær hypercalcæmi (16,8 mg/dL) ved en præoperativ blodprøve. Hypercalcæmi-undersøgelse viste undertrykte parathyroidhormon (PTH), normalt PTHrP og høje 1,25-dihydroxy-vitamin D (1,25(OH)2D)-serumniveauer.

Klik for at cistanche deserticola vs tubulosa for testosteron

Efter operationen normaliserede niveauet af hypercalcæmi og calcitriol sig. Immunhistokemisk analyse af tumoren viste 1 -hydroxylaseekspression af tumorceller. Så vidt vi ved, er dette det første tilfælde af liposarkom-associeret hypercalcæmi udelukkende forårsaget af ektopisk produktion af calcitriol. På trods af at det er en sjælden årsag til hypercalcæmi, bør måling af 1,25(OH)2D overvejes ved oparbejdning af en patient med høje serumcalciumniveauer, undertrykt PTH og normal PTHrP.

Introduktion

Hypercalcæmi forekommer hos op til 30 procent af patienter med malignitet, der er forbundet med fremskreden sygdom og dårlig prognose [1]. Det er en af ​​de mest almindelige former for paraneoplastiske syndromer med en forekomst på 15 tilfælde pr. 100,000 mennesker om året [2]. Hypercalcæmi af malignitet (HM) forekommer i mange typer kræft, med højere frekvens ved brystkræft, lungekræft og myelomatose [3].

Der er flere mekanismer, der er ansvarlige for HM, som omfatter øget sekretion af parathyroidhormon-relateret peptid (PTHrP), lokal osteolytisk hypercalcæmi, overskydende ekstrarenal produktion af 1,25-dihydroxy-vitamin D (1,25 (OH)2D), og primær eller ektopisk sekretion af parathyreoideahormon (PTH) [1]. PTHrP-medieret hypercalcæmi tegner sig for 80 procent af HM-tilfældene og er hovedsageligt forbundet med pladecellekarcinomer i lunge, hoved, nakke og spiserør eller med bryst-, nyre-, prostata- og blærekræft, men praktisk talt kan enhver tumor forårsage dette syndrom [4].

Sekretionen af ​​1,25(OH)2D tegner sig for cirka 1 procent af tilfældene af HM [1]. Det er primært forbundet med hæmatologiske maligniteter såsom Hodgkin og non-Hodgkin lymfom, men er også blevet rapporteret i nogle solide tumorer såsom ovariedysgerminom, gastrointestinal stromal tumor (GIST) og seminomer [1,5]. Her præsenterer vi en patient med abdominal liposarkom og HM forårsaget af produktionen af ​​1,25(OH)2D.

Sagsfremstilling

En 60-årig mand uden relevant sygehistorie blev diagnosticeret i juni 2019 med en retroperitoneal masse på 25 cm efter en progressiv stigning i scrotal- og abdominalvolumen over seks måneder (figur 1). En computertomografi (CT)-guidet biopsi tydede på liposarkom, og operation blev foreslået.

Præoperative blodprøver viste serumcalcium på 16,8 mg/dL (normalområde (NR): 8.4-10.2 mg/dL), hvilket førte til en akut henvisning til vores afdeling. Han startede intensiv væskeerstatning, loop-diuretika og glukokortikoider. Elektrokardiogrammet var normalt. Behandling med bisphosphonat blev ikke udført, da den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) var 21,7 ml/minut/1,73 m2. Han rapporterede uspecifikke symptomer såsom træthed, myalgi, anoreksi og humørsvingninger i de sidste par uger.

Lægemiddelinduceret hypercalcæmi blev udelukket, da han nægtede indtagelse af nogen form for medicin før indlæggelsen. Den indledende undersøgelse viste albuminkorrigeret calciumniveau på 16,8 mg/dL, fosfor på 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

På dette tidspunkt blev der anmodet om serum-PTHrP- og 1,25(OH)2D-niveauer, men resultaterne var først tilgængelige et par uger senere. Efter fem dage blev han udskrevet fra hospitalet med et serumkalcium på 12,3 mg/dL, klinisk asymptomatisk og med anbefaling om at øge oral væskeindtagelse.

To uger senere blev han genindlagt på grund af et korrigeret calciumniveau på 19,2 mg/dL. På dette tidspunkt klagede han over træthed, muskuloskeletale smerter, anoreksi og forstoppelse. Den elektrokardiografiske evaluering var normal. Da han holdt en eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2, blev denosumab 120 mg administreret subkutant på dag 1, 8, 15 og 29 og derefter hver fjerde uge.

Efter fire dage efter den første administration faldt serumcalcium til 11,6 mg/dL, og patienten blev udskrevet fra hospitalet. Han holdt en tæt opfølgning på vores klinik med serumcalciumniveauer mellem 11,6 mg/dL og 15,8 mg/dL (figur 2). Denne sidste værdi fandt sted mellem anden og tredje administration af denosumab, og på dette tidspunkt fik patienten prednisolon 40 mg oralt i tre dage, indtil næste administration af denosumab, og calciumniveauet faldt til 12,1 mg /dL. Resultaterne af den indledende oparbejdning blev tilgængelige og viste PTHrP på 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) og et væsentligt øget 1,25 (OH)2D serumniveau ved 224 pg/mL (NR: {{19 }} pg/ml).

Kirurgisk resektion af tumoren blev udført i september 2019, og patologi afslørede et dedifferentieret liposarkom, der målte 45 × 40 × 29 cm (figur 3A). Umiddelbart efter det kirurgiske indgreb faldt serumcalcium- og 1,25(OH)2D-niveauerne til det normale (henholdsvis 8,66 mg/dL og 54 pg/ml). Stadieinddeling efter operation viste en fuldstændig resektion, og ved opfølgning var der ingen tegn på sygdom før 33 måneder senere (næsten tre år), hvor hypercalcæmi vendte tilbage (11,9 mg/dL), og en CT-scanning viste lokalt tilbagefald af tumoren .

Yderligere undersøgelser viste phosphor på 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/ml, 25(OH)D på 34 ng/ml, 1,25(OH)2D på 169 pg/ml og PTHrP < 0. 5 pmol/L. Zoledronsyre 3,3 mg (dosis justeret til eGFR på 49 ml/minut) blev administreret intravenøst ​​med forbedring af serumcalciumniveauer (9,9 mg/dL) syv dage efter behandlingen. Intravenøs doxorubicin 75 mg/m2 blev påbegyndt som monoterapi hver 21. dag, men blev seponeret efter fem cyklusser i slutningen af ​​juli på grund af sygdomsprogression. Serumcalciumniveauer har holdt sig inden for det normale område, men den anden administration af zoledronsyre var nødvendig i august på grund af serumcalcium på 12,5 mg/dL. Andenlinjebehandling med trabectedin 1,5 mg/m2 er nu under overvejelse.

Immunhistokemi for 1 -hydroxylase

Tumorvævssnit blev farvet med antiserum rejst mod nyre-1 -hydroxylase fra kanin af Ventana BenchMark ULTRA IHC-system (Roche Diagnostics, Basel, Schweiz). De primære antistoffer antiCYP27B1 (polyklonal reference PA5-26065, 1:15/28 minutter) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) og anti-MDM2 (reference MAD-000682QD-7 , PD/16 minutter) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) blev brugt med peroxidase-indirekte-polymermetoden Ventana Optiview DAB refª 760-700. Sektioner med en tykkelse på 3 μm blev skåret til Superfrost plus objektglas fra paraffinindlejrede rutinevævsblokke.

Den varmemedierede antigenudvinding var Ventana CC1 i 64 minutter for anti-CYP27B1 og 48 minutter for antiMDM2 (figur 3B). Til positive og negative kontroller blev der brugt henholdsvis en nyre og en tonsil. Immunhistokemisk analyse med antiserumet for 1 -hydroxylase viste ekspression for enzymet i liposarcoma-celler (figur 3C) og renale proksimale tubuli-epitelceller (figur 3D). Derimod blev der ikke observeret nogen farvning for 1 -hydroxylase i tonsilvæv (data ikke vist).

Diskussion

Heri beskriver vi et tilfælde af en patient med et dedifferentieret liposarkom og HM forbundet med eksklusiv produktion af 1,25(OH)2D. De fleste tilfælde af HM er forårsaget enten af ​​sekretion af PTHrP eller af osteolytisk knoglemetastase [3]. Den ektopiske produktion af 1,25(OH)2D er en ualmindelig årsag til HM og kan forekomme ved sarkoidose og andre ikke-maligne granulomatosesygdomme såvel som ved malignitet, såsom ved Hodgkin og non-Hodgkin lymfomer [3,4]. Der er få tilfælde rapporteret i litteraturen af ​​HM forbundet med sarkomer [6-9].

Produktionen af ​​1,25(OH)2D som årsag til HM blev rapporteret i et tilfælde af dedifferentieret abdominal liposarkom, hvor der var en samproduktion af både 1,25(OH)2D og PTHrP af tumoren [10]. I vores casestudie var den endelige behandling af hypercalcæmi den kirurgiske resektion af tumoren. Indtil kirurgisk indgreb blev svær hypercalcæmi behandlet med denosumab, da bisfosfonater er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion. Hu et al. viste, at denosumab kunne bruges til at reducere serumcalcium hos patienter med bisphosphonat-refraktær HM [11].

Baseret på denne undersøgelse anvender vi det samme terapeutiske skema med forbedring af calciumniveauer efter fire dages start med denosumab. Imidlertid havde serumcalciumniveauerne en tendens til at stige mellem administrationerne, hvilket var berygtet for en forbedring med tilsætning af prednisolon, som retrospektivt favoriserer ektopisk produktion af calcitriol. Den nøjagtige mekanisme for produktionen af ​​1,25(OH)2D i HM er ukendt og er blevet undersøgt. Hos vores patient favoriserer den definitive opløsning af hypercalcæmi efter kirurgisk resektion hypotesen om, at tumoren husede de celler, der er ansvarlige for den calcitriol-medierede hypercalcæmi, og den immunhistokemiske ekspression af 1 -hydroxylase i tumorceller bekræfter det (Figur 3C).

Hewison et al. rapporterede et tilfælde af en 75-årig mand med hypercalcæmi og Hodgkin-lymfom, som blev underkastet splenektomi med opløsning af hypercalcæmi [12]. Immunhistokemisk analyse af miltvævssnit viste negativ ekspression for 1 -hydroxylase i lymfom og normale miltceller, men positivitet i de omgivende makrofager.

Evans et al. undersøgte også ekspressionen af ​​1 -hydroxylase i en samling af 12 dysgerminomer ved RT-PCR-analyse, enzymassays og immunlokaliseringsundersøgelser, som alle viste øget ekspression af dette enzym i både tumorceller og infiltrerede makrofager [13]. Selvom virkningen af ​​ekspressionen af ​​1 -hydroxylase på tumoren er ukendt, postuleres det, at det kan være en del af en endogen tumorforsvarsmekanisme, eftersom calcitriol har immunsuppressive virkninger på celler i immunsystemet [9,13] .

Konklusioner

Vi præsenterede et unikt tilfælde af HM forbundet med calcitriolproduktion ved et dedifferentieret liposarkom, der blev midlertidigt løst ved tumorresektion. Hos vores patient repræsenterede hypercalcæmi en nøjagtig biomarkør for tumortilbagefald næsten tre år efter primær operation. På trods af at det er en sjælden årsag til hypercalcæmi, bør ektopisk 1,25(OH)2D-produktion altid tages i betragtning ved oparbejdningen af ​​HM, når PTHrP-produktion allerede er blevet udelukket.

Mekanismen i Cistanche øger testosteroneffekten

Cistanche har vist sig at øge testosteronniveauet på flere måder. For det første indeholder det forbindelser kendt som echinacosid og acteosid, som har vist sig at øge produktionen af ​​luteiniserende hormon (LH) i hypofysen. LH stimulerer Leydig-cellerne i testiklerne til at producere testosteron. Cistanche indeholder også polysaccharider og phenylethanoid glycosider, som har vist sig at have antioxidante og anti-inflammatoriske egenskaber. Dette kan hjælpe med at reducere oxidativt stress og betændelse i testiklerne, hvilket kan forringe testosteronproduktionen. Derudover har Cistanche vist sig at øge ekspressionen af ​​gener involveret i testosteronsyntesen og reducere aktiviteten af ​​enzymer, der nedbryder testosteron, såsom {{1} }alfa-reduktase. Samlet set menes kombinationen af ​​disse mekanismer at bidrage til Cistanches testosteron-forstærkende effekter.

Referencer

1. Goldner W: Kræftrelateret hypercalcæmi. J Oncol Practice. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Kræft-induceret hypercalcæmi. Anticancer Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: Mekanismer og behandling af hypercalcæmi af malignitet. Curr Opin Endocrinol Diabetes Fedme. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hypercalcæmi og cancer: differentialdiagnose og behandling. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: Calcitriol-medieret hypercalcæmi, ekspression af somatostatinreceptorer og 25-hydroxyvitamin D(3)-1 - hydroxylase i GIST-tumorer. Front Endocrinol (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihydroxyvitamin D og PTHrP medieret hypercalcæmi i et seminom. BMC Endocr Disord. 2014, 14:32. 10,1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Double Trouble: Et tilfælde af primær hyperparathyroidisme og humoral hypercalcæmi af malignitet sekundært til epithelioid angiosarkom, der forekommer hos en enkelt patient. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Hypercalcæmi sekundært til ektopisk parathyroidhormonekspression hos en teenager med metastatisk alveolær rhabdomyosarkom. Pædiatr Blodkræft. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Mastceller udtrykker CYP27A1 og CYP27B1 i epitelhudkræft og psoriasis. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/udg.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Hypercalcæmi af malignitet: samtidig stigning i parathyroidhormon-relateret peptid og 1,25 dihydroxy D-vitamin i sarkom. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab til behandling af hypercalcæmi af malignitet. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Vitamin D-medieret hypercalcæmi i lymfom: bevis for hormonproduktion af tumor-tilstødende makrofager. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Øget ekspression af 25-hydroxyvitamin D-1alfa-hydroxylase i dysgerminomer: en ny form for humoral hypercalcæmi af malignitet. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10.1016/s0002-9440(10)63343-3