Udforskning af det genetiske årsagsforhold, patogene mekanismer og TCM-interventioner for LUAD og MDD

3 Diskussion

3.1 Genetic Causal Effect and Potential Pathogenic Mechanisms Between LUAD and MDD

Udtrykket "al qi-stagnation og depression er relateret til lungen" stammer fraHuangdi Neijing: Suwen: Væsentlige teorier om den himmelske sandhed[16]. Her betyder "膹" (péng) fylde eller obstruktion, mens "郁" (yù) refererer til stagnation. Derfor beskriver "膹郁" en tilstand af qi-stagnation og obstruktion. Denne teori antyder, at patologiske tilstande af qi-stagnation og depression er tæt forbundet med lungen.

Resultaterne af denne undersøgelses MR-analyse understøtter, at LUAD kan øge risikoen for MDD en smule, med robuste årsagsvirkningsresultater, hvilket yderligere validerer denne traditionelle kinesiske medicinteori. Disse resultater giver foreløbig bevis for håndtering af LUAD-patienters mentale sundhed, hvilket understreger behovet for psykologiske interventioner. Imidlertid er yderligere biologiske eksperimenter og større genetiske datasæt nødvendige for at bekræfte årsagsmekanismerne.

 

TCM Herbal Cistanche Formel For LUAD

Whatsapp os for flere detaljer

 

LUAD kan fremme begyndelsen af ​​MDD ved at interferere med neurale signaltransmission gennem den kolinerge signalvej. Denne undersøgelse identificerede 120 LUAD-relaterede IVNG'er. GO og KEGG funktionelle berigelsesanalyser viste, at de biologiske processer, cellulære komponenter ogmolekylære funktionerberiget med IVNG'er var tæt forbundet med neurotransmission og neural regulering. KEGG pathway berigelsesanalyse afslørede, at den cholinerge signalvej (hsa04725) var den eneste signifikant berigede vej. Denne vej er tæt forbundet med acetylcholin-medieret neurotransmitter-signalering og er bredt involveret i signalregulering i det centrale og perifere nervesystem.

Undersøgelser har fundet ud af, at tætheden af ​​sympatiske nervefibre i lungeprøver resekeret fra LUAD-patienter er højere i peritumorale regioner, mens parasympatiske nervefibre hovedsageligt er placeret i tumorlejet [17]. En af de vigtigste biologiske årsager til MDD er neurotransmitter dysfunktion, især involverer monoamin neurotransmittere (fx dopamin, noradrenalin og serotonin) og gamma-aminosmørsyre (GABA), som spiller afgørende roller i denne proces [18-20].

Derudover viser data, at omfattende hæmning af sympatisk nervøs aktivitet kan reducere risikoen for primær lungekræft hos rygere og nikotinmisbrugere [21]. Anden forskning har vist en signifikant sammenhæng mellem nikotinafhængighed og MDD [22-25]. Baseret på dette antages det, at den fysiologiske reaktion på nikotin kan tjene som en fælles patogen mekanisme for LUAD og MDD. Nikotin kan endda spille en rolle, gennem dets virkninger på nervesystemet, i den proces, hvorved LUAD fremmer udviklingen af ​​MDD.

Yderligere analyse afslørede, at den neurobiologiske forbindelse mellem LUAD og MDD også involverer transportør- og ionkanalaktivitet med et komplekst og indbyrdes afhængigt forhold til MDD. Undersøgelser har vist, at serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT) transportør ekspression og funktion kan være svækket hos MDD patienter, hvilket reducerer serotonin tilgængelighed og påvirker humørtilstande [18,26]. På samme måde kan ionkanaldysfunktion udløseunormale neuronale udledninger, derved påvirker hjernens funktionelle forbindelse og fører tildepressive symptomer[18].

Interaktionen mellem ionkanalaktivitet og transportørfunktion spiller en regulerende rolle. Neuronal depolarisering kan øge transportøraktiviteten og fremme neurotransmitterengenoptagelse og regulering af synaptisk transmission[18].

 

A-radar diagram over fordeling affire qi af traditionel kinesisk medicin; B-radar diagram over distribution af fem varianter af traditionel kinesisk medicin; Cradar diagram over fordeling af meridianer af traditionelle kinesiske lægemidler; D-kagediagram over effektfordeling af traditionelle kinesiske lægemidler; E-"IVNG-komponent-traditionel kinesisk medicin" kortlægningsnetværksdiagram (orange rombe repræsenterer IVNG'er, lilla pile repræsenterer komponenter, og blå rektangler repræsenterer traditionelle kinesiske lægemidler).

 

Fig. 7 Statistiske analyseresultater af traditionel kinesisk medicin og kortlægningsnetværksdiagram af "IVNG-komponenttraditionel kinesisk medicin"

 

Tabel 5 Genkendelsesresultater af lignende klassiske formler

Lignende formel	Urteingredienser	Kilde til formel	Lighed (%)
Ma Huang-baserede formler	Ma Huang, Zhi Zi, Yi Yi Ren, Gan Cao	Jin Kui Yao Lue	11.11%
Ma Huang Tang	Ma Huang, Gui Zhi, Xing Ren, Gan Cao	Shang Han Lun	5.88%
Huang Lian Jie Du Tang	Huang Lian, Huang Qin, Huang Bai, Zhi Zi	Wai Tai Mi Yao	5.56%
Wu Wei Xiao Du Yin	Jin Yin Hua, Pu Gong Ying, Ye Ju Hua, Zi Hua Di Ding, Tian Kui	Yi Fang Ji Jie	5.56%
Wei Jing Tang	Lu Gen, Yi Yi Ren, Tao Ren, Dong Gua Zi	Jin Kui Yao Lue	5.56%
Ji Chuan Jian	Rou Cong Rong, Dang Gui, Niu Xi, Ze Xie, Sheng Ma, Zhi Ke	Jing Yue Quan Shu	5.56%
Hua Gan Jian	Chuan Lian Zi, Bai Shao, Zhi Ke, Gan Cao, Chen Pi	Yi Zong Jin Jian	5.56%
Sang Xing Tang	Sang Ye, Xing Ren, Sha Shen, Bei Mu, Dan Dou Chi, Zhi Zi, Li Pi	Wen Bing Tiao Bian	5.26%
Qing Ying Tang	Shui Niu Jiao, Sheng Di, Xuan Shen, Mai Dong, Jin Yin Hua, Lian Qiao, Huang Lian, Zhu Ye, Dan Shen	Wen Bing Tiao Bian	5.26%
Xue Fu Zhu Yu Tang	Tao Ren, Hong Hua, Sheng Di, Dang Gui, Chi Shao, Chuan Xiong, Chai Hu, Zhi Ke, Jie Geng, Niu Xi, Gan Cao	Yi Lin Gai Cuo	5.26%
Bai He Gu Jin Tang	Bai He, Sheng Di, Shu Di, Mai Dong, Xuan Shen, Bei Mu, Jie Geng, Dang Gui, Bai Shao, Gan Cao	Yi Zong Jin Jian	4.76%
Wu Mei Wan	Wu Mei, Xi Xin, Huang Lian, Huang Bai, Fu Zi, Gui Zhi, Gan Jiang, Ren Shen, Dang Gui, Mi Zhi	Shang Han Lun	4.76%
Ban Xia Hou Po Tang	Ban Xia, Hou Po, Fu Ling, Sheng Jiang, Su Ye	Jin Kui Yao Lue	4.76%
Shen Ling Bai Zhu San	Ren Shen, Bai Zhu, Fu Ling, Shan Yao, Lian Zi, Bai Bian Dou, Yi Yi Ren, Sha Ren, Jie Geng, Gan Cao	Tai Ping Hui Min He Ji Ju Fang	4.76%
Xiao Yao San	Chai Hu, Dang Gui, Bai Shao, Bai Zhu, Fu Ling, Zhi Gan Cao	Tai Ping Hui Min He Ji Ju Fang	4.76%

Note: Kolonnen "Lighed (%)" angiver ligheden mellem den identificerede formel og den klassiske formel.

 

 

3.2 Interaktion mellem kolinerg signalvej og andre neurotransmittersystemer i MDD

Den kolinerge signalvej interagerer med andre neurotransmittersystemer, som kan spille en afgørende rolle i reguleringen af ​​humør og adfærd, og er en nøglefaktor i patogenesen af ​​MDD [27]. Kliniske undersøgelser har vist, at øgede centrale acetylcholinniveauer er forbundet med forværrede depressive symptomer [28]. Desuden kan ændringer i aktiviteten af ​​cholinerge neuroner i den præfrontale cortex, en region tæt forbundet med følelsesmæssig regulering, direkte påvirke manifestationen af ​​MDD-symptomer [29]. LUAD kan fremme forekomsten og progressionen af ​​MDD gennem interaktionen af ​​flere mekanismer, herunder neurotransmitterregulering, transportøraktivitet og ionkanalfunktion. Dette giver et nyt perspektiv til at forstå den potentielle årsagssammenhæng mellem de to forhold.

3.2 Potentielle indgreb i traditionel kinesisk medicin (TCM) for LUAD

Akademiker Tong Xiaolins "State-Targeted Medicine"-teori integrerer moderne præcisionsmedicin med det traditionelle kinesiske koncept om syndromdifferentiering og -behandling [5]. Inspireret af denne teori og kombineret med den innovative terapeutiske tilgang "IVNGs-compounds-TCM" udforsker denne undersøgelse principperne, metoderne og formlerne til behandling af LUAD.

MR-analyseresultaterne tyder på, at LUAD kan bidrage til opståen af ​​MDD, et fund i overensstemmelse med TCM-ætiologien og patogenesen af ​​LUAD. LUAD falder ind under kategorien "Yu Zheng" (depressivt syndrom) i TCM. Lungen styrer qi og respiration, og LUAD forstyrrer lungens dispergerende og nedadgående funktioner, hvilket forårsager qi-stagnation og følelsesmæssig depression. Langvarig qi-stagnation kan generere intern varme på grund af stagnation. Derudover, da lungen forbindes til alle kar, hindrer kræft strømmen af ​​qi, blod og kropsvæsker, hvilket fører til stagnation af blod og slim. Dette forværrer følelsesmæssige forstyrrelser, mens kræfttoksiner, blodstase, slim og varme yderligere udtømmer qi, blod og yin-yang, hvilket resulterer i mental nød og vedvarende sorg.

Hence, the TCM pathogenesis of LUAD involves intertwined factors of toxins, stasis, phlegm, heat, and stagnation. Over time, these factors damage the body's vital qi, leading to deficiencies in qi, blood, yin, and yang. As stated in Huangdi Neijing: Ling Shu: Ben Zang Pian, "De fem organer gemmer ånd, blod, qi, sjæl og vilje" [30]. Når organerne bliver frataget næring, svækkes kroppen, og ånden formindskes, hvilket fører til uløst depression. Denne tilstand er karakteriseret ved en blanding af mangel og overskud, kulde og varme. Følgelig kan LUAD klassificeres i "mangel" og "overskydende" tilstande. Tilsvarende "målrettede syndromer, metoder, formler og lægemidler" bør lægge vægt på både at angribe og supplere, med det dobbelte mål at eliminere patogene faktorer og styrke kroppens modstand.

---

TCM-baseret klassificering og behandling af LUAD

Baseret på TCM-forudsigelserne og effektivitetsanalysen kan den "overskydende" tilstand af LUAD opdeles i følgende syndromer:

Toksin (varme) Congestion Syndrome

Blood Stasis Syndrome

Slimakkumulationssyndrom

Qi-stagnationssyndrom

"Mangel"-tilstanden svarer til følgende syndromer:

Qi-mangelsyndrom

Blodmangelsyndrom

Yin-mangelsyndrom

Yang mangelsyndrom

Behandlingsmetoder er etableret i henhold til det specifikke syndrom. De tilsvarende "målrettede metoder" omfatter:

Rydder varme og afgiftende

Udrensning af ild og lindre rastløshed

Aktiverer blodcirkulationen og afhjælper stase

Løsning af slim og drænende fugt

Regulerer qi og lindrer stagnation

Tonificerer qi og gavner midten

Nærende og genopfyldende blod

Nærer yin og genererer væsker

Varmende og tonificerende yang

De forudsagte TCM-urter matches til disse målrettede metoder baseret på deres effektivitet. Disse forudsigelser er yderligere forbundet med forbindelserne og IVNG'erne forbundet med urterne, og danner et foreløbigt "State-Syndrome-Method-Formula-Medicine-Target" netværksdiagram for LUAD-behandling (figur 8).

 

Fig. 8 "Target status-target evidence-target method-target drug-target" netværk konstrueret baseret på "status-target" medicinsk teori

 

Klyngeanalyse af højfrekvente potentielle kinesiske lægeurter

Denne undersøgelse udførte klyngeanalyse af højfrekvente potentielle medicinske urter, og kategoriserede dem i fem grupper:

Gruppe 1: Urter, der fjerner varme, fjerner slim og aktiverer blodcirkulationen. Disse urter lindrer varmestagnation, opløser slimophobning og fjerner blodstase, hvilket fremmer glat lunge-qi og følelsesmæssig regulering.

Gruppe 2: Urter, der nærer lever og nyrer, fjerner kulde, lindrer smerter og åbner lungemeridianer. Disse urter harmoniserer lunger og nyrer, nærer ånden og regulerer qi, hvilket resulterer i vitalitet og følelsesmæssig stabilitet.

Gruppe 3: Urter, der tonificerer qi, konsoliderer lungen og genererer væske for at styrke kroppen. De renser også leveren, gavner galdeblæren, aktiverer blodcirkulationen og afgifter, harmoniserer lever-qi og fjerner blokering af lunge-qi, hvilket i sidste ende fører til følelsesmæssig lindring.

Gruppe 4: Urter, der tonificerer nyrerne og forstærker yang, der afhjælper medfødte mangler. Disse urter løser også slim, fremmer fordøjelsen, spreder masser og aktiverer blodcirkulationen. Kombinationen af ​​at angribe og forstærke genopretter både fysisk og mental vitalitet.

Gruppe 5: Urter, der nærer yin og yang, beriger essens, nærer blod, afgifter og opløser ophobning. Disse urter adresserer komplekse syndromer, der involverer både kulde og varme, mangel og overskud, genopfylder essens og harmoniserer qi.

---

Karakteristika for forudsagte TCM-urter

Statistisk analyse afslørede, at de fire karakterer af de forudsagte urter overvejende er varme, efterfulgt af neutrale og kolde. Dette stemmer overens med den komplekse kulde-varme-patologi af LUAD. De fem smagsvarianter er hovedsageligt søde, efterfulgt af bitter og skarp. IJin Kui Yao Lue: Det første kapitel af viscerale kanalerdet siges: "Ved leversygdomme, brug surt til at supplere, bittert til at forstærke og sødt til at harmonisere" [31].

Sød smag: Har tonificerende, harmoniserende og beroligende virkninger, supplerer leverblod og forbedrer milten og maven for at generere qi og blod. Med tilstrækkelig yin og blod opnår leveren harmoni, hvilket letter lever-qi.

Bitter smag: Forstærker hjerteild, som understøtter levertræ (barn-mor forholdet). Bitre urter renser også ild, mens de bevarer yin for at forhindre overdreven leverbrand i at beskadige yin.

Stigende smag: Fjerner kold slim, fremmer blodcirkulationen, fjerner blokering af qi og regulerer følelser.

Urternes meridiantropisme fokuserer primært på leveren, efterfulgt af lungen, med sekundære virkninger på milten, maven, nyrerne og hjertet. LUAD påvirker primært lunger og lever, men kroniske lidelser kan strække sig til andre organer. Urter rettet mod lever- og lungemeridianer kan direkte adressere sygdomsstedet for effektiv behandling.

---

Højfrekvente urter og klassiske recepter

Blandt de 15 hyppigst forudsagte urter overlapper nogle med klassiske recepter, som f.eksMa Huang, Zhi Zi, Yi Yi Ren, Pu Gong Ying, ogRou Cong Rong:

Ma Huang: Fremkalder svedtendens, frigiver det ydre og fremmer lunge-qi. Almindelige formler omfatterMa Xing Yi Gan Tang, Ma Huang Xi Xin Fu Zi Tang, Ma Xing Shi Gan Tang, ogMa Huang Tang. Disse formler kan refereres til LUAD-syndromer, der involverer obstrueret lunge-qi og intern slim.

Zhi Zi: Fjerner varme, lindrer rastløshed, køler blodet, afgifter og dæmper fugtig varme. Repræsentative formler omfatterHuang Lian Jie Du Tang, Hua Gan Jian, Sang Xing Tang, ogHuai Hua San. Disse kan behandle syndromer såsom varme, der forstyrrer hjertet, lever-qi-stagnation, der omdannes til ild, og lungetørhed med blokeret qi.

Yi Yi Ren: Fjerner pus og afgifter samtidig med at milten styrkes og fugt drænes. IMa Xing Yi Gan Tang, er det kombineret medMa HuangogXing Renat fjerne fugtigt toksin og fremme lunge-qi-cirkulationen, velegnet til behandling af LUAD med intern fugt-toksinophobning.

Pu Gong Ying: Målretter mod leveren, fjerner varme, afgifter, spreder masser og lindrer hævelse. Det er effektivt til levervarme og toksin-stagnation og er inkluderet i formler somWu Wei Xiao Du Yin.

Rou Cong Rong: Tonificerer nyre-yang, nærer essens og blod og smører tarmene. Det styrker lunge-qi-cirkulationen og er nyttig til LUAD med nyre-yang-mangel og utilstrækkelig essens. Repræsentativ formel:Ji Chuan Jian.

---

Forskelle mellem forudsagte urter og klassiske recepter

På trods af overlapning med nogle klassiske recepter, adskiller de forudsagte urter sig markant i sammensætning fra traditionelle LUAD-recepter. Dette kan skyldes:

Forskelle i stofkilder og historiske sammenhænge: Moderne urteundersøgelser omfatter bredere kilder, såsom nyopdagede planter, dyr og mineraler, mens klassiske recepter afspejler deres tids begrænsede ressourcer. For eksempel er urter som cikorie, jujube og spirulina, som er fraværende i klassiske formler, nu bredt anerkendt.

Forskelle i forskningsmetoder og fokus: Denne undersøgelse integrerer bioinformatik og globale databaser for at udforske molekylære mekanismer og potentielle terapier, mens klassiske recepter er baseret på traditionelle TCM-teorier og klinisk erfaring med vægt på holistisk behandling.

Udvikling af sygdomsspektre: Moderne sygdomme og behandlingsbehov adskiller sig fra gamle sammenhænge. Klassiske recepter retter sig mod almindelige ældgamle sygdomme, hvorimod moderne TCM-forudsigelser inkorporerer nutidige sygdomskarakteristika og behandlingskrav.

---

Fremme innovationen af ​​TCM

For at sikre innovation og udvikling af TCM skal moderne forskning integrere TCM's grundlæggende teorier med ny viden. Selvom de forudsagte urter har molekylær dokumentation, der understøtter deres effektivitet, bør de ikke anvendes blindt uden vejledning fra TCM-principperne. Kliniske praktiserende læger bør overholde TCM-syndromdifferentiering og justere urtekombinationer og -doseringer efter behov for at øge præcision, sikkerhed og effektivitet i behandlingen.

 

4 Konklusion og fremtidsudsigter

Denne undersøgelse undersøgte den genetiske årsagssammenhæng mellem LUAD (lungeadenokarcinom) og MDD (større depressiv lidelse) og deres potentielle patogene mekanismer. MR-analyse afslørede, at LUAD kan øge risikoen for MDD en smule gennem visse genetiske mekanismer, hvilket understøtter eksistensen af ​​en potentiel genetisk forbindelse mellem de to tilstande. Undersøgelsen afslørede yderligere, at LUAD kunne påvirke forekomsten af ​​MDD gennem flere mekanismer, herunder neural signaltransmission, den kolinerge signalvej og neural regulering. Derudover, baseret på "State-Targeted Medicine"-teorien og forudsagte potentielle kinesiske medicinske interventioner, analyserede denne undersøgelse TCM-principperne, metoderne og formlerne til behandling af LUAD, hvilket gav nye ideer og metoder til kliniske TCM-applikationer.

Når man ser fremad, er der behov for store genetiske data og biologiske eksperimenter for yderligere at verificere årsagssammenhængen mellem LUAD og MDD og til dybt at undersøge de molekylære mekanismer, der ligger til grund for deres interaktion. Ved at integrere præcisionsmedicin skræddersyet til individuelle forskelle er der desuden behov for at udvikle mere effektive behandlingsstrategier, især ved at kombinere psykologiske sundhedsinterventioner med maligne tumorbehandlinger.

De forudsagte kinesiske lægeurter i denne undersøgelse udviser betydelig innovation. Fremtidig forskning bør validere disse forudsigelser gennem evidensbaseret medicin og kliniske forsøg for at bekræfte effektiviteten og gennemførligheden af ​​de foreslåede interventioner i LUAD-behandling.

 

Referencer

 

Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancerstatistik 2022: GLOBOCAN estimater af incidens og dødelighed på verdensplan for 36 kræfttilfælde i 185 lande [J].CA Cancer J Clin, 2024, 74(3): 229-263.

Zeilinger EL, Oppenauer C, Knefel M, et al. Forekomst af angst og depression hos mennesker med forskellige typer kræft eller hæmatologiske maligniteter: En tværsnitsundersøgelse [J].Epidemiol Psychiatr Sci, 2022, 31: e74.

Shi JJ, Wen WQ, Long JR, et al. Genetisk korrelation og årsagssammenhænge mellem psykiatriske lidelser og lungekræftrisiko [J].J Affektuorden, 2024, 356: 647-656.

Lee MJ, Huang CW, Lee CP, et al. Udredning af angst og depressive lidelser og psykiatrisk medicinbrug før og efter kræftdiagnose [J].Psykoonkologi, 2021, 30(6): 919-927.

Tong Xiaolin, He Lisha, Zhao Linhua. Om "State-Targeted Causal"-strategien for klinisk TCM-syndromdifferentiering og behandling [J].Journal of Traditional Chinese Medicine, 2015, 56(17): 1441-1444.

Dönertaş HM, Fabian DK, Valenzuela MF, et al. Almindelige genetiske sammenhænge mellem aldersrelaterede sygdomme [J].Nat Aging, 2021, 1(4): 400-412.

Lawlor DA, Harbord RM, Sterne JAC, et al. Mendelsk randomisering: Brug af gener som instrumenter til at lave kausale slutninger i epidemiologi [J].Stat Med, 2008, 27(8): 1133-1163.

Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, et al. PLINK: Et værktøjssæt til hel-genomassociering og befolkningsbaserede koblingsanalyser [J].Am J Hum Genet, 2007, 81(3): 559-575.

Consortium WTC C. Genom-dækkende associationsundersøgelse af 14.000 tilfælde af syv almindelige sygdomme og 3.000 delte kontroller [J].Natur, 2007, 447(7145): 661-678.

Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, et al. Genomomfattende polygene score for almindelige sygdomme identificerer individer med risiko svarende til monogene mutationer [J].Nat Genet, 2018, 50(9): 1219-1224.

Yu GC, Wang LG, Han YY, et al. clusterProfiler: En R-pakke til sammenligning af biologiske temaer blandt genklynger [J].OMICS, 2012, 16(5): 284-287.

Tian SS, Zhang JB, Yuan SL, et al. Udforskning af farmakologiske aktive ingredienser i traditionel kinesisk medicin ved hjælp af farmakotranskriptomisk kort i ITCM [J].Kort Bioinform, 2023, 24(2): bbad027.

Xu Fan, Wang Yunlai, Peng Daiyin. Aktuel forskningsstatus for TCM-komponenter og relaterede overvejelser [J].Verdensvidenskab og teknologi-modernisering af traditionel kinesisk medicin, 2018, 20(2): 163-168.

Jia Yansha, Zhang Xuejia, Tan Ninghua. Fremskridt inden for forskning i den tidsmæssige og rumlige specificitet af kemiske komponenter i kinesiske medicinske materialer [J].Kinesisk urtemedicin, 2024, 55(24): 8580-8588.