Lave interferonniveauer i navlestreng og perifert blod hos gravide kvinder inficeret med SARS-CoV-2

Abstrakt:

COVID-19 er karakteriseret ved immunsystemets overreaktion, der resulterer i en 'cytokinstorm', bestående af en massiv frigivelse af cytokin til blodbanen, hvilket fører til det lokale og systemiske inflammatoriske respons. Dette kliniske billede er yderligere kompliceret i tilfælde af infektion af patienter med en ejendommelig immunologisk status, såsom graviditet. I denne artikel fokuserede vi på Interferon-, som spiller en central immunmodulerende rolle i normal graviditet og fosterudvikling, såvel som i forsvaret mod patogener. I denne undersøgelse sammenlignede vi niveauerne af interferon- og interferon-autoantistoffer i det perifere blod og navlestrengsblod hos gravide kvinder med bekræftet mild COVID-19 og raske gravide kvinder. Interferon- var signifikant lavere både i det perifere blod og navlestrengsblodet hos SARS-CoV-2-positive mødre, hvilket tyder på, at infektion kan påvirke det føtale mikromiljø selv uden alvorlige maternelle symptomer. Som konklusion er der behov for yderligere undersøgelser for at afklare, om lavere niveauer af interferon-på grund af SARS-CoV-2-infektion påvirker udviklingen eller infektionsfølsomheden hos spædbørn født af SARS-CoV-2-inficerede mødre.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Nøgleord:

SARS-CoV-2; graviditet; interferon-; anti-interferon antistof; immunsystem; navlestrengsblod

1. Introduktion

Siden dens identifikation i Kina i slutningen af ​​2019, har SARS-CoV-2-epidemien spredt sig hurtigt over hele verden og har påvirket millioner af mennesker, hvilket har presset Verdenssundhedsorganisationen (WHO) til at erklære COVID-19-udbruddet for en global pandemi . Det reelle omfang af denne nødsituation er vanskeligt at vurdere på grund af den hurtige stigning i rapporterede tilfælde og det høje antal udiagnosticerede asymptomatiske tilfælde (fra 18 % til 33 %) [1,2], hvilket gør det vanskeligt at finde en effektiv strategi for begrænse SARS-CoV-2-spredningen [3-5]. Det kliniske spektrum af COVID-19 spænder fra asymptomatiske eller paucisymptomatiske former til fuldstændige kliniske præsentationer, karakteriseret ved akut respirationssvigt, der kræver mekanisk ventilation, septisk shock og multipel organsvigt. Når de er til stede, er symptomer forårsaget af et immunsystems overaktivering, hvilket resulterer i en 'cytokinstorm' karakteriseret ved frigivelse af høje niveauer af cytokiner, især IL-6 og TNF-, i kredsløbet, hvilket fører til en lokal og systemisk inflammatorisk respons [6,7]. Debuten hos de fleste symptomatiske patienter er almindeligvis karakteriseret ved feber, hoste og åndenød og sjældnere ved ondt i halsen, anosmi, dysgeusi, anoreksi, kvalme, myalgi og diarré.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Med hensyn til laboratorieabnormaliteter er både leukopeni og leukocytose, lymfopeni, trombocytopeni, unormale nyrefunktionsparametre og forhøjede værdier af C-reaktive proteinniveauer (CRP), lactatdehydrogenase (LDH), D-dimer, erythrocytsedimentationshastighed og procalcitonin blevet rapporteret [ 8-10]. Dette kliniske billede bliver endnu mere kompliceret hos patienter med en ejendommelig immunologisk status såsom graviditet, karakteriseret ved flere udviklingsstadier, hver med unikke immunologiske krav, med det formål at beskytte fosteret ved at forhindre dets identifikation som et ikke-selv. Interferoner (IFN'er) spiller en central immunmodulerende rolle i normal graviditet og udvikling, såvel som i forsvar mod patogener [11,12], så det er muligt at antage, at COVID-19 kan påvirke graviditetsforløbet selv i tilfældet af asymptomatisk infektion. Derudover reagerer symptomatiske gravide mødre forskelligt på infektioner på grund af de kombinerede virkninger af en ændret generel immunrespons og det særlige ved et fosterplaceret immunsystem, hvilket fører til en uforudsigelig sygdom [13,14]. Desuden øger de åndedrætsændringer, der opstår fysiologisk under graviditet, modtageligheden for alvorlig COVID-19 i sig selv [15]. For at vurdere, om SARS-CoV-2-infektion påvirker maternel og føtal IFN-sekretion, sammenlignede vi IFN-niveauer i moderens blod og i navlestrengsblod i en gravid population, der er ramt af COVID-19.

2. Materialer og metoder

2.1. Studiebefolkning

Kvinder og deres nyfødte indlagt på Federico II Universitetshospital mellem februar og juni 2021 blev inkluderet i denne undersøgelse. Tilfældene var gravide kvinder med SARS-CoV-2-infektion indlagt i COVID-19-enheden på Mother and Child-afdelingen, og kontrollerne var gravide kvinder med uforudsete graviditeter indlagt på Mother and Child-afdelingen. Denne population var for det meste asymptomatisk. Eksklusionskriterier var moderens alder < 18, uvaccinerede patienter, patienter indlagt i aktiv fødsel, flerfoldsgraviditet og for tidlig brud på membraner. Alle patienter blev informeret om formålet med og procedurerne for undersøgelsen og underskrev en skriftlig samtykkeerklæring. Kliniske og anamnestiske data blev indsamlet ved indlæggelsen og rapporteret på et dedikeret datasæt. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med de etiske retningslinjer i Helsinki-erklæringen fra World Medical Association og blev godkendt af den etiske komité (protokol 140/20/ES2COVID19) fra University of Napoli Federico II.

2.2. Samling af prøver

Maternelle fuldblodsprøver og maternelle serumprøver blev indsamlet ved indlæggelse for hver patient under anvendelse af BD vacutainer (Becton Dickinson, Oxfordshire, UK) blodprøvetagningsrør indeholdende henholdsvis EDTA og BD vacutainer uden tilsætningsstoffer; alle patienter blev bedt om at respektere en 12 timers faste før blodprøvetagning. Fuldblodsprøven blev straks analyseret for antal hvide blodlegemer, mens serumprøven blev adskilt fra blodceller og straks opbevaret ved -80 ◦C. Kort efter fødslen og før efterfødslen blev en serumprøve af arteriel navlestrengsblod opsamlet og opbevaret, som rapporteret for serumprøver fra moderen.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

2.3. Biokemisk bestemmelse 

Antal hvide blodlegemer blev udført ved hjælp af Siemens Advia 2120i hæmatologianalysator (Siemens Healthcare, München, Tyskland) i henhold til producentens anbefalinger. C-Reactive Protein blev evalueret på Architect c16000 (C-Reactive Protein assay, Abbott Diagnostics, Chicago, IL, USA) i henhold til producentens anbefalinger. SARS-CoV-2-infektion blev vurderet ved molekylær analyse (RT-PCR) af nasopharyngeal podning [16]. I detaljer blev podninger evalueret ved Alinity m SARS-CoV-2-assay (Abbott Molecular Inc., Des Plaines, IL, USA), en realtids-revers-transkriptase-polymerase-kædereaktion (rRT-PCR)-test udført på det fuldautomatiske Alinity m-system. Assayet detekterer SARS-CoV-2 RNA fra et volumen på 500 µL. Alinity m-systemet udfører automatisk prøveforberedelse, RT-PCR-samling, amplifikation, detektion, resultatberegning og rapportering. Alinity m SARS-CoV-2-assayet er et dobbeltmål-assay (RNA-afhængig RNA-polymerase (RdRp) og nukleocapsid (N)-gener) til at påvise tilstedeværelsen af ​​SARS CoV-2-RNA. En sekvens, der ikke er relateret til SARS-CoV-2 – fra græskarplanten Cucurbita pepo – tjener som proceskontrol.

2.4. Bestemmelse af interferon- (IFN-) og anti-IFN-antistoffer

Sera blev analyseret for IFN- og anti-IFN-antistoffer ved at udføre to forskellige ELISA-assays; Human IFN- Ucoated ELISA kvantitativ påvisning af human IFN-INVITROGEN (Thermo Fisher Scientific, Eugene, OR, USA) og Human Anti-Interferon antistof ELISA Kit; (MyBioSource San Diego, CA, USA) i overensstemmelse med producentens instruktioner.

2.5. Statistisk analyse

Data blev analyseret med GraphPad Prism 5-softwarepakken. Data blev testet for normalitet ved hjælp af D'Agostino-Pearson normalitetstesten. For ikke-normalfordelte data brugte vi ikke-parametriske tests. Statistisk analyse blev udført ved en uparret to-halet t-test eller to-halet Mann-Whitney-test, som angivet i figurforklaringer. Simpel lineær regressionsanalyse af dataene for at vurdere forholdet mellem maternal og føtal IFN- og mellem maternal IFN- og lymfocytter blev betragtet som statistisk signifikante, når p-værdien enten var lig med eller mindre end 0.05.

3. Resultater

3.1. Karakteristika for undersøgelsespopulationen

Denne undersøgelse involverede 25 mødre med COVID-19 og 24 kontroller. De vigtigste kliniske og demografiske karakteristika for undersøgelsespopulationen er beskrevet i tabel 1. Der var ingen signifikant forskel med hensyn til moderens alder, komorbiditet og paritet.

Tabel 1. Karakteristika for undersøgelsespopulation.

Tabel 1. Forts.

3.2. Karakteristika for de nyfødte

Alle de inkluderede nyfødte var passende til deres gestationsalder, og de udviklede ikke neonatale komplikationer. Endvidere var der ingen signifikant forskel i neonatal længde, vægt og hovedomkreds mellem de to grupper (tabel 2).

Tabel 2. Karakteristika for de nyfødte. Antropometriske karakteristika for nyfødte er udtrykt som middelværdi (± SD).

3.3. Virkning af SARS-CoV-2-infektion på blodcelletal og CRP hos gravide kvinder

Vi analyserede antallet af hvide blodlegemer, og vi målte niveauerne af CRP. I vores undersøgelsespopulation fandt vi ikke nogen signifikant forskel mellem antal hvide blodlegemer, neutrofiler, monocytter og CRP (tabel 3) hos SARS-CoV-2-positive mødre sammenlignet med kontroller. Omvendt var lymfocyttallet signifikant lavere hos gravide kvinder ramt af COVID-19 (figur 1) sammenlignet med kontroller (p-værdi 0.0093).

Figur 1. Lymfocyttal i moderens blod. Lymfocytter blev talt i EDTA-blod under anvendelse af en ADVIA 2-analysator. Lymfocytkoncentration er udtrykt som 1000/µL. Boksplot angiver median og 25. til 75. percentiler (kasser) og min-til-max whiskers. P-værdien blev evalueret ved hjælp af en uparret t-test.

Tabel 3. Laboratorieparametre i moderens blod.

3.4. Måling af IFN- og anti-IFN-antistoffer i serum og navlestrengsblod fra mødre ramt af COVID-19

For at bestemme, om faldet i lymfocytter afspejles af lavere niveauer af serum type II-interferon, målte vi IFN-niveauer i moder- og navlestrengsblodet hos inficerede mødre. Som vist i figur 2a var IFN-niveauer signifikant lavere i både moderens og navlestrengsblodet hos COVID19-positive mødre, hvilket tyder på, at moderens fald i lymfocyttal påvirker moderens IFN-niveauer, hvilket kan føre til lavere IFN- niveauer i navlestrengsblod.

Figur 2. Serum IFN- i moderblod og navlestrengsblod (a) og serum IFN-antistoffer (b). Boksplot angiver medianen og 25. til 75. percentil (kasser) og Tukey whiskers. P-værdien blev evalueret ved hjælp af en uparret t-test og Mann-Whitney-test.

For at evaluere den potentielle involvering af en autoimmun mekanisme, der forklarer lavere IFN-niveauer observeret hos SARS-CoV -2-positive mødre, målte vi desuden anti-interferon-autoantistofniveauerne i moder- og navlestrengsblodet (figur 2b). I både moder- og navlestrengsblodet var anti-interferon-antistofferne signifikant lavere hos SARS-CoV-2--positive mødre sammenlignet med kontroller, hvilket indikerer, at autoantistoffer ikke er involveret i IFN-faldet.

3.5. Korrelation mellem IFN-Navlestrengsblod og Maternal Blood

For at vurdere, om IFN-niveauerne i navlestrengsblod afspejler moderens IFN-niveauer, udførte vi en simpel lineær regression, som vist i figur 3a. IFN- viste en signifikant positiv korrelation (p-værdi < 0.0001), hvilket tyder på, at blodets IFN-niveauer afspejlede moderens værdier.

Figur 3. Simpel lineær regression af (a) IFN-niveauer (pg/ml) i moderens blod og navlestrengsblod; (b) lymfocyttal (1000/µL) og IFN-niveauer (pg/ml) i moderens blod. Hvert emne er repræsenteret på et scatterplot.

3.6. Korrelation mellem Maternal IFN- og Maternal Lymfocyttal

For yderligere at bekræfte, at de lavere niveauer af IFN- er forårsaget af udtømning af maternelle lymfocytter, udførte vi en simpel lineær regression mellem maternal IFN- og lymfocyttal. IFN- positivt korreleret med antallet af lymfocytter, hvilket tyder på, at lymfocytreduktionen efter COVID-19-infektionen kan føre til

4. Diskussion

I vores kohorte-undersøgelse viste vi, at IFN- er signifikant faldet hos COVID-19-gravide kvinder sammenlignet med kontroller i både mødre- og navlestrengsblodprøver (figur 4).

Figur 4. Skematisk repræsentation af lymfocyt- og IFN-fald i moder- og navlestrengsblod. Dele af figuren blev tegnet ved hjælp af billeder fra Servier Medical Art by Servier, licenseret under en Creative Commons Attribution 3.0 Unported License

COVID-19 blev beskrevet som en trigger, der fører til hurtig aktivering af medfødte immunceller, med et dybtgående cytokinrespons, der ligner en hyperinflammatorisk tilstand. Tanacan et al. beskrev faktisk gravide kvinder med COVID-19 som mennesker med et vågent immunsystem, hvor antallet af neutrofiler, monocytter og lymfocytter var øget, såvel som CRP [17]. Derudover synes progressionen af ​​den alvorlige form ikke udelukkende at være relateret til viral belastning, men det kan omfatte defekte interferon-responser [18]. En dysreguleret inflammatorisk respons på SARS-CoV-2 repræsenterer hovedårsagen til sygdommens sværhedsgrad og død hos COVID-19-patienter [19]. Det er karakteriseret ved akut lymfopeni, forhøjede niveauer af cirkulerende cytokiner og betydelig mononukleær celleinfiltration i lunger, milt, nyrer, lymfeknuder og ildsted [20]. Hos patienter, der er ramt af SARS-CoV-2, spiller det proinflammatoriske respons og cytokinstormen en afgørende rolle i klinisk relevante konsekvenser for værten. Når immunsystemet ikke er så i stand til at modvirke virussen og afslutte den inflammatoriske reaktion, fører den afvigende produktion af cytokinerne til makrofaghyperaktivitet, hvilket fører til feber, anæmi og organfejl. På et tidspunkt bliver cytokinstormen ustoppelig, hvilket fører til irreversibel end-organ dysfunktion og endda død [21,22]. Disse undersøgelser undersøgte patienter med alvorlig sygdom, hvorimod vores resultater er mere sandsynligt relateret til den store del af asymptomatiske tilfælde eller dem med milde symptomer. Andre undersøgelser antager faktisk, at identifikation af specifikke cytokiner som indikatorer for sygdommens sværhedsgrad kan forbedre den kliniske håndtering af COVID-19-patienter, hvilket har en stor indflydelse på diagnostisk og terapeutisk beslutningstagning [23].

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ifølge litteraturen faldt lymfocyttallet i vores undersøgelsespopulation [24,25]. Mekanismen, der fører til lymfopeni under COVID-19, mangler dog stadig at blive belyst. Det kan skyldes det direkte bidrag fra virussen eller omfordeling af WBC via kemotaksi eller apoptose [26-28]. Ikke desto mindre skyldes reduktionen af ​​IFN- sandsynligvis lymfopeni både i moderens og efterfølgende navlestrengsblod. Fysiologisk spiller interferon (IFN) signalering en vigtig rolle i at begrænse medfødte infektioner, såvel som i fysiologien af ​​sunde graviditeter. IFN'er er bedst kendt for deres antivirale aktiviteter: i musemodeller har IFN-signalering faktisk en antiviral effekt ved moder-føtal grænseflade og transplacental transmission [29-31]. Derudover hæmmer IFN- sekretionen af ​​granulocyt-/makrofagkolonistimulerende faktor, som fremmer trofoblastvækst og -differentiering under normal graviditet [32]. IFN- hæmmer også trophoblast-celle-udvækst, og trophoblast-celle-invasion accelereres i mus med en genetisk mangel i IFN- eller IFN-receptoren [33].

Vores resultater viste, at serum-IFN-auto-Ab-koncentrationen (inklusive både neutraliserende og ikke-neutraliserende antistoffer) er faldet både i moderens serum og navlestrengsblod. Omvendt forventede vi en omvendt proportionalitet mellem IFN- og IFN-auto-Ab-koncentration, som tidligere beskrevet [34,35]. Dette uventede fund kunne forklares med to mulige hypoteser eller med deres kombination. Den første hypotese, den mest sandsynlige, kunne være, at IFN-auto-Ab ikke blev produceret på grund af manglen på den antigene stimulus (lav koncentration af IFN-) [36]. Den anden kunne være relateret til den immunologiske status hos gravide kvinder [37,38]. Uanset årsagen kan den lave koncentration af både IFN- og IFN-auto-Ab være relevant for at vurdere det kliniske resultat. Det er faktisk allerede blevet beskrevet, at associationen af ​​den lave koncentration af IFN-, tilstedeværelsen af ​​neutraliserende IFN-auto-Ab og den øgede modtagelighed for ikke-tuberkuløse mykobakterier spredte infektion i sårbare værter [39-41]. Der kræves således yderligere undersøgelser for at afklare, om børn født af SARS-CoV-2-inficerede kvinder vil have dårligere resultater end den generelle befolkning.

Med hensyn til neonatale resultater, vedrørende neonatal længde, fødselsvægt, hovedomkreds og Apgar-score, observerede vi ingen signifikante forskelle mellem tilfælde og kontroller. Disse resultater er i overensstemmelse med litteraturen, især med hensyn til alfa-varianten af ​​SARS-CoV-2 [42-44]. Der er forskelle i immunsystemets respons (i mor og foster) og symptomer blandt SARS-CoV-2 varianter [45,46]. I dag er den mest udbredte stamme omicron, men i første semester af 2021 var den mest udbredte variant alfa-en; B.1.1.7 slægten [47-49]. I vores undersøgelsespopulation var den mest repræsenterede variant alfa-en. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at udforske neonatale resultater for andre SARS-CoV-2 varianter. Vores undersøgelse har nogle begrænsninger. For det første var vi ikke i stand til at undersøge resultaterne af børn født af kvinder inficeret med SARS-CoV-2. For det andet er der behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge den molekylære mekanisme involveret i faldet i IFN- og IFN-auto-Ab.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

5. Konklusioner

Som konklusion viste vores resultater, at interferon- var signifikant lavere både i det perifere blod og navlestrengsblodet hos SARS-CoV-2-positive mødre. Således kan infektion påvirke det føtale mikromiljø selv uden alvorlige maternelle symptomer, hvilket tyder på behovet for langtidsopfølgning af nyfødte født fra SARS-CoV-2-inficerede gravide mødre.

Referencer

1. Mizumoto, K.; Kagaya, K.; Zarebski, A.; Chowell, G. Estimerer den asymptomatiske andel af tilfælde af coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) om bord på Diamond Princess krydstogtskib, Yokohama, Japan, 2020. Eurosurveillance 2020, 25, 2000180. [CrossRef] [PubMed]

2. Nishiura, H.; Kobayashi, T.; Miyama, T.; Suzuki, A.; Jung, S.-M.; Hayashi, K.; Kinoshita, R.; Yang, Y.; Yuan, B.; Akhmetzhanov, AR; et al. Estimering af det asymptomatiske forhold mellem nye coronavirusinfektioner (COVID-19). Int. J. Infect. Dis. 2020, 94, 154-155. [CrossRef] [PubMed]

3. Forouzesh, M.; Rahimi, A.; Valizadeh, R.; Dadashzadeh, N.; Mirzazadeh, A. Klinisk visning, diagnostik og genetiske implikationer af den nye Coronavirus (COVID-19) epidemi. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 4607-4615. [PubMed]

4. Chakraborty, I.; Maity, P. COVID-19-udbrud: Migration, virkninger på samfundet, globalt miljø og forebyggelse. Sci. Samlet miljø. 2020, 728, 138882. [CrossRef] [PubMed]

5. Gorbalenya, AE; Baker, SC; Baric, RS; de Groot, RJ; Drosten, C.; Gulyaeva, AA; Haagmans, BL; Lauber, C.; Leontovich, AM; Neuman, BW; et al. Svært akut respiratorisk syndrom-relateret coronavirus: Arten og dens vira - En erklæring fra Coronavirus Study Group. BioRxiv 2020. [CrossRef]

6. Wang, J.; Jiang, M.; Chen, X.; Montaner, LJ Cytokinstorm- og leukocytændringer i mild versus svær SARS-CoV-2-infektion: Gennemgang af 3939 COVID-19-patienter i Kina og nye patogenese- og terapikoncepter. J. Leukoc. Biol. 2020, 108, 17-41. [CrossRef]

7. Azkur, AK; Akdis, M.; Azkur, D.; Sokolowska, M.; van de Veen, W.; Bruggen, M.-C.; O'Mahony, L.; Gao, Y.; Nadeau, K.; Akdis, CA Immunrespons på SARS-CoV-2 og mekanismer for immunopatologiske ændringer i COVID-19. Allergi 2020, 75, 1564-1581. [CrossRef]

8. Zhu, J.; Zhong, Z.; Ji, P.; Li, H.; Li, B.; Pang, J.; Zhang, J.; Zhao, C. Klinisk patologiske karakteristika for 8697 patienter med COVID-19 i Kina: En metaanalyse. Fam. Med. Community Health 2020, 8, e000406. [CrossRef]

9. Coopersmith, CM; Antonelli, M.; Bauer, SR; Deutschman, CS; Evans, LE; Ferrer, R.; Hellman, J.; Jog, S.; Kesecioglu, J.; Kissoon, N.; et al. The Surviving Sepsis Campaign: Research Priorities for Coronavirus Disease 2019 in Critical Illness. Crit. Care Med. 2021, 49, 598-622. [CrossRef]

10. Gupta, A.; Madhavan, MV; Sehgal, K.; Nair, N.; Mahajan, S.; Sehrawat, TS; Bikdeli, B.; Ahluwalia, N.; Ausiello, JC; Wan, EY; et al. Ekstrapulmonale manifestationer af COVID-19. Nat. Med. 2020, 26, 1017-1032. [CrossRef]

11. Mor, G.; Aldo, P.; Alvero, AB De unikke immunologiske og mikrobielle aspekter af graviditet. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 469-482. [CrossRef]

12. Murphy, SP; Tayade, C.; Ashkar, AA; Hatta, K.; Zhang, J.; Croy, BA Interferon Gamma i vellykkede graviditeter. Biol. Reprod. 2009, 80, 848-859. [CrossRef] [PubMed]

13. Rasmussen, SA; Smulian, JC; Lednicky, JA; Wen, TS; Jamieson, DJ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) og graviditet: Hvad fødselslæger skal vide. Er. J. Obstet. Gynecol. 2020, 222, 415-426. [CrossRef] [PubMed]

14. Mor, G.; Cardenas, I. Immunsystemet under graviditet: En unik kompleksitet. Er. J. Reprod. Immunol. 2010, 63, 425-433. [CrossRef] [PubMed]

15. LoMauro, A.; Aliverti, A. Respiratorisk fysiologi i graviditet og vurdering af lungefunktion. Bedste praksis. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2022, 85, 3-16. [CrossRef]

16. De Luca, C.; Gragnano, G.; Conticell, F.; Cennamo, M.; Pisapia, P.; Terraccino, D.; Malapelle, U.; Montella, E.; Triassi, M.; Troncone, G.; et al. Evaluering af en fuldstændig lukket realtids-PCR-platform til påvisning af SARS-CoV-2 i nasopharyngeale podninger: En pilotundersøgelse. J. Clin. Pathol. 2022, 75, 551-554. [CrossRef]

17. Tanacan, A.; Yazihan, N.; Erol, SA; Anuk, AT; Yetiskin, FDY; Biriken, D.; Ozgu-Erdinc, A.; Keskin, HL; Tekin, OM; Sahin, D. Indvirkningen af ​​COVID-19-infektion på cytokinprofilen hos gravide kvinder: En prospektiv case-kontrolundersøgelse. Cytokine 2021, 140, 155431. [CrossRef] [PubMed]

18. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Nedsat type I-interferonaktivitet og inflammatoriske reaktioner hos alvorlige COVID-19-patienter. Science 2020, 369, 718-724. [CrossRef]

19. Mehta, P.; McAuley, DF; Brown, M.; Sanchez, E.; Tattersall, RS; Manson, JJ; HLH Across Specialty Collaboration, Storbritannien. COVID-19: Overvej cytokinstormsyndromer og immunsuppression. Lancet 2020, 395, 1033-1034. [CrossRef]

20. Xu, Z.; Shi, L.; Wang, Y.; Zhang, J.; Huang, L.; Zhang, C.; Liu, S.; Zhao, P.; Liu, H.; Zhu, L.; et al. Patologiske fund af COVID-19 forbundet med akut respiratorisk distress-syndrom. Lancet Respir. Med. 2020, 8, 420-422. [CrossRef]

21. Chakraborty, RK; Burns, B. Systemisk inflammatorisk responssyndrom, i StatPearls; StatPearls Publishing LLC.: Treasure Island, FL, USA, 2022.

22. Yazdanpanah, F.; Hamblin, MR; Rezaei, N. Immunsystemet og COVID-19: Ven eller fjende? Life Sci. 2020, 256, 117900. [CrossRef] [PubMed]

23. Cabaro, S.; D'Esposito, V.; Di Matola, T.; Salg, S.; Cennamo, M.; Terracciano, D.; Parisi, V.; Oriente, F.; Portella, G.; Beguinot, F.; et al. Cytokinsignatur og COVID-19 forudsigelsesmodeller i de to bølger af pandemier. Sci. Rep. 2021, 11, 1-11. [CrossRef] [PubMed]

24. Chen, N.; Zhou, M.; Dong, X.; Qu, J.; Gong, F.; Han, Y.; Qiu, Y.; Wang, J.; Liu, Y.; Wei, Y.; et al. Epidemiologiske og kliniske karakteristika af 99 tilfælde af 2019 ny coronavirus-lungebetændelse i Wuhan, Kina: En beskrivende undersøgelse. Lancet 2020, 395, 507-513. [CrossRef] [PubMed]

25. Li, CK-F.; Wu, H.; Yan, H.; Ma, S.; Wang, L.; Zhang, M.; Tang, X.; Temperton, N.; Weiss, RA; Brenchley, JM; et al. T-celleresponser på hele SARS-coronavirus hos mennesker. J. Immunol. 2008, 181, 5490-5500. [CrossRef]

26. Huang, C.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, Z.; et al. Kliniske træk hos patienter inficeret med 2019 ny coronavirus i Wuhan, Kina. Lancet 2020, 395, 497-506. [CrossRef]

27. Wang, D.; Hu, B.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, X.; Zhang, J.; Wang, B.; Xiang, H.; Cheng, Z.; Xiong, Y.; et al. Kliniske karakteristika for 138 hospitalsindlagte patienter med 2019 ny coronavirus-inficeret lungebetændelse i Wuhan, Kina. JAMA 2020, 323, 1061-1069. [CrossRef]

28. Curbelo, J.; Bueno, SL; Galván-Román, JM; Ortega-Gómez, M.; Rajas, O.; Fernández-Jiménez, G.; Vega-Piris, L.; Rodríguez Salvanes, F.; Arnalich, B.; Díaz, A.; et al. Korrektion: Inflammationsbiomarkører i blod som mortalitetsforudsigere i samfundserhvervet lungebetændelse indlagte patienter: Vigtigheden af ​​sammenligning med neutrofilantal procent eller neutrofil-lymfocytforhold. PLoS ONE 2019, 14, e0212915. [CrossRef]

29. Lazear, HM; Schoggins, JW; Diamant-, MS-delte og distinkte funktioner af type I- og type III-interferoner. Immunitet 2019, 50, 907-923. [CrossRef]

30. Casazza, RL; Lazear, HM; Miner, JJ Beskyttende og patogene virkninger af interferonsignalering under graviditet. Viral Immunol. 2020, 33, 3-11. [CrossRef] [PubMed]

31. Fasouliotis, SJ; Spandorfer, SD; Witkin, SS; Schattman, G.; Liu, HC; Roberts, JE; Rosenwaks, Z. Moderens serumniveauer af interferon-gamma og interleukin-2 opløselig receptor-alfa forudsiger resultatet af tidlige IVF-graviditeter. Hum. Reprod. 2004, 19, 1357-1363. [CrossRef]

32. Ain, R.; Canham, LN; Soares, MJ Gestationsstadieafhængig intrauterin trofoblastcelleinvasion i rotte og mus: ny endokrin fænotype og regulering. Dev. Biol. 2003, 260, 176-190. [CrossRef]

33. Ashkar, AA; Di Santo, JP; Croy, BA Interferon-gamma bidrager til initieringen af ​​uterin vaskulær modifikation, decidual integritet og uterin naturlig dræbercellemodning under normal murin graviditet. J. Exp. Med. 2000, 192, 259-270. [CrossRef] [PubMed]

34. Browne, SK; Zaman, R.; Sampaio, EP; Jutivorakool, K.; Rosen, LB; Ding, L.; Pancholi, MJ; Yang, LM; Priel, DL; Uzel, G.; et al. Anti-CD20 (rituximab) terapi til anti-IFN-gamma autoantistof-associeret ikke-tuberkuløs mykobakteriel infektion. Blood 2012, 119, 3933-3939. [CrossRef] [PubMed]

35. Nagamura, N.; Imada, T. Anti-interferon-gamma-autoantistofrelateret dissemineret ikke-tuberkuløs mycobacteriosis med patologiske træk ved immunoglobulin G4-relateret sygdom. Immunol. Med. 2022, 45, 48-53. [CrossRef] [PubMed]

36. Hsieh, H.-S.; Gong, Y.-N.; Chi, C.-Y.; Hsieh, S.-Y.; Chen, W.-T.; Ku, C.-L.; Cheng, H.-T.; Lin, L.; Sung, CM Gut-mikrobiomprofiler og associerede metaboliske veje hos patienter med immundefekt i voksendebut med anti-interferon-gamma-autoantistoffer. Sci. Rep. 2022, 12, 1-11. [CrossRef]

37. Ivashkiv, LB IFN: Signalering, epigenetik og roller i immunitet, metabolisme, sygdom og cancerimmunterapi. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 545-558. [CrossRef]

38. La Rocca, C.; Carbone, F.; Longobardi, S.; Matarese, G. Graviditetens immunologi: Regulatoriske T-celler kontrollerer moderens immuntolerance over for fosteret. Immunol. Lett. 2014, 162, 41-48. [CrossRef]

39. Aoki, A.; Sakagami, T.; Yoshizawa, K.; Shima, K.; Toyama, M.; Tanabe, Y.; Moro, H.; Aoki, N.; Watanabe, S.; Koya, T.; et al. Klinisk betydning af interferon-gamma neutraliserende autoantistoffer mod dissemineret ikke-tuberkuløs mykobakteriel sygdom. Clin. Inficere. Dis. 2018, 66, 1239-1245. [CrossRef]

40. Ishii, T.; Tamura, A.; Matsui, H.; Nagai, H.; Akagawa, S.; Hebisawa, A.; Ohta, K. Disseminerede Mycobacterium avium-kompleksinfektion i en patient, der bar autoantistof mod interferon-gamma. J. Infect. Kemother. 2013, 19, 1152-1157. [CrossRef]

41. Koya, T.; Tsubata, C.; Kagamu, H.; Koyama, K.-I.; Hayashi, M.; Kuwabara, K.; Itoh, T.; Tanabe, Y.; Takada, T.; Gejyo, F. Anti-interferon-gamma-autoantistof i en patient med dissemineret Mycobacterium avium-kompleks. J. Infect. Kemother. 2009, 15, 118-122. [CrossRef]

42. Deng, J.; Kan.; Liu, Q.; Du, M.; Liu, M.; Liu, J. Association of Infection with Different SARS-CoV-2 Variants under Pregnancy with Maternal and Perinatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Environ. Res. Public Health 2022, 19, 15932. [CrossRef] [PubMed]

43. Minisha, F.; Farrell, T.; Abuyaqoub, S.; Rahim, AA; Ahmed, H.; Omer, M.; Abraham, M.; Teunissen, F.; Gassim, M. Q-PRECIOUS-gruppen Maternale risikofaktorer for COVID-19-påvirkede graviditeter: En sammenlignende analyse af symptomatisk og asymptomatisk COVID-19 fra Q-PRECIOUS-registret. Qatar Med. J. 2022, 2022, 52. [CrossRef] [PubMed]

44. Asalkar, MR; Thakkarwad, SM; Bacchewad, RP; Sharma, NH Perinatal Outcome in Maternal COVID-19 Infection at a Tertiary Care Institute- A cross Sectional Study. J. Obstet. Gynecol. Indien 2022, 1-9. [CrossRef]

45. Liu, H.; Shi, J.; Fok, KL; Chen, H. N501Y-mutationen af ​​SARS-CoV-2 Spike Protein hæmmer spindelsamlingen i museoocytter. Reprod. Sci. 2022, 29, 2842-2846. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Yamasoba, D.; Kimura, I.; Nasser, H.; Morioka, Y.; Nao, N.; Ito, J.; Uriu, K.; Tsuda, M.; Zahradnik, J.; Shirakawa, K.; et al. Virologiske karakteristika af SARS-CoV-2 Omicron BA.2-spidsen. Celle 2022, 185, 2103-2115.e19. [CrossRef] [PubMed]

47. Washington, NL; Gangavarapu, K.; Zeller, M.; Bolze, A.; Cirulli, ET; Schiabor Barrett, KM; Larsen, BB; Anderson, C.; White, S.; Cassens, T.; et al. Fremkomst og hurtig transmission af SARS-CoV-2 B.1.1.7 i USA. Celle 2021, 184, 2587-2594.e2587. [CrossRef]

48. Marjanovic, S.; Romanelli, RJ; Ali, G.-C.; Leach, B.; Bonsu, M.; Rodriguez-Rincon, D.; Ling, T. COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium: Final Report. Rand. Health Q. 2022, 9, 24. [CrossRef]

49. Volz, E.; Mishra, S.; Chand, M.; Berrett, JC; Johnson, R.; Geidelberg, L.; Hinsley, WR; Laydon, DJ; Dabrera, G.; O'Toole, A.; et al. Vurdering af overførbarhed af SARS-CoV-2 afstamning B.1.1.7 i England. Nature 2021, 593, 266-269. [CrossRef]