Leverstivhed, albuminuri og kronisk nyresygdom hos patienter med NAFLD: en systematisk gennemgang og meta-analyse Ⅱ

3. Resultater

3.1. Søgeresultater

Ud af i alt 526 artikler identificeret ved litteraturforskning blev 365 screenet efter at dubletter blev fjernet. Af disse blev 347 udelukket ved at læse titlen og abstract baseret på de tidligere angivne kriterier. Vi undersøgte den fulde tekst af de resterende 18 undersøgelser. Efter at have ekskluderet artikler med et andet design (n=1) eller som ikke rapporterede resultatet af interesse (n=10), blev et endeligt antal på syv inkluderede undersøgelser analyseret og vurderet for kvalitet. Et PRISMA-flowdiagram over undersøgelsesvalget er vist i figur 1.

Figur 1. Flowdiagram over undersøgelsesvalg

3.2. Funktioner af de inkluderede artikler

Hovedkarakteristikaene for de inkluderede undersøgelser er rapporteret i tabel 1. Alle var observationelle tværsnitsundersøgelser, og de fleste af dem blev udført på patienter med T2D fulgt på universitetsklinikker. Samlet set omfattede de 7736 personer med en aldersgruppe på 42 til 69 år. Tre undersøgelser blev udført i Asien (Indien og Kina), tre i Europa (Italien og Kroatien) og en i USA. Prævalensen af ​​T2D varierede fra 20% til 100%, og de fleste undersøgelser omfattede overvægtige eller fede deltagere (gennemsnitlig BMl-område 27.4-34,0 kg/m?). Alle undersøgelser omfattede et tilsvarende antal mænd og kvinder (andel afmænds rækkevidde: 47-66%).Fire undersøgelser brugte en enkelt cut-off til at definere signifikant fibrose, mens de resterende tre brugte forskellige cut-offs for M- og XL Fibroscan-proberne. Fem undersøgelser rapporterede CKD (som en sammensætning af øget UACR og reduceret eGFR) som et resultat, to rapporterede øget UACR og en rapporterede begge.

NYE URTER TILKRONISK NYRESYGDOM (CKD)

Som vist i tabel 1 blev seks undersøgelser anset for at have lav risiko for bias (modtog otte stjerner), og en blev anset for at have middel risiko (syv stjerner), hvilket indikerer en samlet lav til medium risiko for bias.

3.3. Sammenhæng mellem leverstivhed og nyreudfald

Som vist i figur 2 var den samlede OR for udbredt CKD hos patienter med signifikant leverfibrose (n=5 undersøgelser) 2,49 (95 % CI 1.89-3.29; test for samlet effekt z {{8 }}.475p<0.001) when pooling adjusted effect estimates. The test for heterogeneity was notsignificant (12=0%, Cochrane'sQ= 3.29, degrees of freedom (df)= 4, p= 0.510). No studysuggested a decreased risk of prevalent CKD in patients with significant fibrosis.

Figur 2. Skovplot og samlede estimater af effekten af ​​øget leverstivhed ved vibrationskontrolleret transient elastografi (VCTE) på oddsene forkronisk nyresygdom (CKD). CKD wasdefined as a urinary albumin to creatinine ratio >30 mg/g, en estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 mL/min/1,73 m? eller begge dele. Forkortelser: NAFLD, nonalcoholic fatty lever disease; ORodds ratio; Cl, konfidensinterval.

Som vist i figur 3 var den samlede OR for udbredt øget UACR hos patienter med signifikant leverfibrose (n=3 undersøgelser) 1,98 (95 % CI 1.29-3.05: test for samlet effektz { {8}}.113, s.=0.002) ved sammenlægning af justerede effektestimater. Testen for heterogenitet var ikke signifikant (1?=46,5 %,Cochrans Q= 3.74, frihedsgrader (df) =2,p=0.154). Ingen undersøgelser tydede på en nedsat risiko for udbredt albuminuri hos patienter med signifikant fibrose.

3.4. Følsomhedsanalyser og risiko for publikationsbias

Ændringer i den samlede effektstørrelse efter udeladelse af en undersøgelse hver gang og genberegning af det samlede effektestimat på de resterende undersøgelser er vist i supplerende tabel S3 I betragtning af det lave antal inkluderede undersøgelser for hvert resultat, blev der ikke udført undergruppeanalyser. Visuel inspektion af tragtplottet kunne ikke udelukke muligheden for publikationsbias (Supplerende figur S1). Som anbefalet af Cochrane-samarbejdet blev der ikke udført tests for tragtplot-asymmetri, da de kun kan betragtes som brugsforanstaltninger, når der er mindst 10 undersøgelser inkluderet i meta-analysen, fordi når der er færre undersøgelser, er testens styrke for lav for at skelne chance fra reel asymmetri [20].

4. Diskussion

Resultaterne af denne undersøgelse udvider resultaterne af tidligere metaanalyser, der fokuserer på sammenhængen mellem NAFLD og hændelse CKD. Den seneste af Mantovani et al., som omfattede 13 longitudinelle undersøgelser, fandt, at patienter med NAFLD (diagnosticeret ved forskellige modaliteter, herunder forhøjede leverenzymer, blodbaserede biomarkører, billeddannelsesmetoder og ICD-9/10-koder) havde en højere risiko for at udvikle CKD (defineret som en eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) selv efter justering for flere konfoundere [11]. Forfatterne identificerede fire undersøgelser, der rapporterede virkningen af ​​sværhedsgraden af ​​NAFLD pånyreresultater, men da definitionen af ​​NAFLD-sværhedsgrad var heterogen (baseret på enten gamma-glytamyl-transpeptidase-niveauer, non-invasiv fibrose-score eller leverbiopsi), blev der ikke udført nogen pooling af resultater i en meta-analyse. I denne undersøgelse fokuserede vi på VCTE som den enkelte ikke-invasive metode inkluderet til at estimere graden af ​​fibrose. Dette blev gjort for at give et resumé af undersøgelser, der anvender den samme teknik, og gjorde det muligt for os at undgå tilstedeværelsen af ​​betydelig heterogenitet.

Det er velkendt, at udtrykket NAFLD omfatter et stort spektrum af histologiske ændringer, der går fra simpel steatose til fremskreden fibrose og skrumpelever, og at graden af ​​leverfibrose repræsenterer den stærkeste prædiktor for leverrelaterede resultater. Nuværende screeningsstrategier sigter derfor mod at identificere patienter med større end eller lig med F2-fibrose. Selvom der ikke eksisterer international konsensus om, hvordan screeningen skal udføres, synes strategier, der anvender VCTE eller en kombination af ikke-invasive serumbaserede scores (såsom Fibrosis-4 eller NAFLD fibrose-score) og VCTE at give det bedste kompromis mellem følsomhed og risiko for fejlklassificering [27]. I denne sammenhæng kan en bredere anvendelse af VCTE som screeningsteknikker i primærpleje og diabetesklinikker ikke kun muliggøre identifikation af patienter med højere risiko for leverrelaterede udfald, men også anerkende personer, der er tilbøjelige til at udvikle albuminuri og CKD, anerkendt risiko faktorer for nyresygdom i slutstadiet.

Fra et patofysiologisk synspunkt kan flere mekanismer forklare rollen som leverfibrose (og derfor stivhed) som en potentiel drivkraft for albuminuri og CKD. Det er blevet vist, at NAFLD og dets progression mod fibrose er ledsaget af opregulering af pro-fibrogene cytokiner (såsom fibroblast vækstfaktor-21 og transformerende vækstfaktor), som kan virke pånyre, såvel som af et lavgradigt inflammations- og protrombotisk miljø [28]. Genetik kan også spille en rolle. Nylige undersøgelser viste, at en almindelig polymorfi i genet, der koder for det patatin-lignende phospholipase-domæne-holdige protein (PNPLA3), som er stærkt forbundet med NAFLD og progression mod fibrose [29], ser ud til at disponere for udviklingen af ​​CKD, hvilket danner en potentiel forbindelse. mellem de to forhold [30]. Det skal også understreges, at både NAFLD og CKD repræsenterer to vigtige risikofaktorer for CVD, og ​​patienter med disse tilstande bør omhyggeligt screenes for asymptomatiske kardiovaskulære komplikationer.

Den nuværende metaanalyse har flere begrænsninger, som fortjener at blive anerkendt. For det første er det i betragtning af den observationelle karakter af de inkluderede undersøgelser ikke muligt definitivt at bevise en kausalitetssammenhæng mellem eksponeringen og resultatet. For det andet, mens de fleste undersøgelser justerede for adskillige potentielle konfoundere, herunder alder, BMI, tilstedeværelse af diabetes, hypertension, brug af anti-albuminure lægemidler (som vist i tabel 1), kan muligheden for resterende konfundering af umålte faktorer ikke udelukkes. Desuden var det ikke muligt at kombinere modeller, der stod for nøjagtig de samme variabler.

For det tredje kræver fortolkning af vores resultater forsigtighed i betragtning af de inkluderede undersøgelsers tværsnitskarakter. Ikke desto mindre, mens omvendt kausalitet ikke kan udelukkes, er det usandsynligt, at albuminuri eller CKD er involveret i patogenesen af ​​leverfibrose, mens den modsatte årsag-virkning retning er foreslået af tidligere data [31]. Fremtidige undersøgelser, der bruger et prospektivt design, er nødvendige for at give yderligere beviser om emnet. For det fjerde brugte ingen af ​​de inkluderede undersøgelser en guldstandardteknik, såsom leverbiopsi eller magnetisk resonansspektroskopi, til at diagnosticere NAFLD. Faktisk, mens disse to teknikker er mere pålidelige end leverultralyd eller VCTE selv gennem CAP-værdierne (som blev brugt i de inkluderede undersøgelser), er de dyre og tidskrævende, hvilket gør dem uegnede til storskala befolkningsundersøgelser eller brug i klinisk praksis . Desuden er leverbiopsi en invasiv teknik med mulige (selv om sjældne) livstruende komplikationer, hvilket giver anledning til etiske betænkeligheder i forbindelse med dens brug hos tilsyneladende raske forsøgspersoner [12].

Vores analyse har også nogle vigtige styrker. Den inkorporerer data fra undersøgelser udført i Asien, Europa og USA, herunder en repræsentativ pulje af patienter med NAFLD fra den generelle befolkning eller fulgt på diabetesklinikker. Desuden giver det store antal af både udsatte individer og patienter med resultatet af interesse høj statistisk styrke til at kvantificere sammenhængen mellem leverstivhed og nyreinsufficiens uden signifikant heterogenitet

5. Konklusioner

Supplerende materialer: Følgende er tilgængelige online på https://www.mdpi.com/article/10 .3390/biom12010105/s1, figur S1: Tragtplot af udvalgte undersøgelser for det primære resultat, der beskriver forholdet mellem effektstørrelse og standardfejl på log skalaen. Den lodrette linje repræsenterer den samlede effektstørrelse, og de stiplede linjer repræsenterer pseudo 95 % konfidensintervaller, Tabel S1: Fokuseret søgestrategi i MEDLINE-databasen, Tabel S2: PRISMA-tjekliste, Tabel S3: Følsomhedsanalyse af udvalgte undersøgelser. Hver række viser den genberegnet poolede OR for resterende undersøgelser ved at udelade undersøgelser, der er anført i venstre kolonne, én ad gangen. Forfatterbidrag: SC og GP designede undersøgelsen, skrev, anmeldte og redigerede manuskriptet. SC undersøgte og analyserede data. CB og RT gennemgik manuskriptet. SC er garant for dette arbejde. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet. Finansiering: Denne forskning modtog ingen ekstern finansiering. Udtalelse fra institutionelle bedømmelsesudvalg: Ikke relevant. Erklæring om informeret samtykke: Ikke relevant. Erklæring om datatilgængelighed: Datasættet, der bruges til denne metaanalyse, er tilgængeligt fra den korresponderende forfatter efter rimelig anmodning. Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Younossi, ZM; Koenig, AB; Abdelatif, D.; Fazel, Y.; Henry, L.; Wymer, M. Global epidemiologi af ikke-alkoholisk fedtleversygdom-Meta-analytisk vurdering af prævalens, forekomst og resultater. Hepatologi 2016, 64, 73-84. [CrossRef]

2. Ciardullo, S.; Perseghin, G. Forekomst af NAFLD, MAFLD og associeret fremskreden fibrose i den moderne USA-befolkning. Lever Int. 2021, 41, 1290-1293. [CrossRef]

3. Ciardullo, S.; Cannistraci, R.; Mazzetti, S.; Mortara, A.; Perseghin, G. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom, leverfibrose og kardiovaskulær sygdom i den voksne amerikanske befolkning. Front. Endokrinol. 2021, 12. [CrossRef]

4. Targher, G.; Dag, CP; Bonora, E. Risiko for kardiovaskulær sygdom hos patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom. N. Engl. J. Med. 2010, 363, 1341-1350. [CrossRef] [PubMed] 5. Younossi, ZM; Stepanova, M.; Ong, J.; Trimble, G.; Alqahtani, S.; Younossi, I.; Ahmed, A.; Racila, A.; Henry, L. Ikke-alkoholisk Steatohepatitis er den hurtigst stigende indikation for levertransplantation i USA. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 19, 580-589.e5. [CrossRef] [PubMed]

6. Taylor, RS; Taylor, RJ; Bayliss, S.; Hagström, H.; Nasr, P.; Schattenberg, JM; Ishigami, M.; Toyoda, H.; Wong, VW-S.; Peleg, N.; et al. Sammenhæng mellem fibrosestadie og resultater hos patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Gastroenterology 2020, 158, 1611–1625.e12. [CrossRef] 7. Dulai, PS; Singh, S.; Patel, J.; Soni, M.; Prokop, LJ; Younossi, Z.; Sebastiani, G.; Ekstedt, M.; Hagstrom, H.; Nasr, P. Øget risiko for dødelighed ved fibrosestadie i ikke-alkoholisk fedtleversygdom: Systematisk gennemgang og meta-analyse. Hepatology 2017, 65, 1557-1565. [CrossRef] 8. Targher, G.; Byrne, CD; Lonardo, A.; Zoppini, G.; Barbui, C. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom og risiko for hændelig hjerte-kar-sygdom: En meta-analyse. J. Hepatol. 2016, 65, 589-600. [CrossRef] [PubMed]

9. Mantovani, A.; Zaza, G.; Byrne, CD; Lonardo, A.; Zoppini, G.; Bonora, E.; Targher, G. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom øger risikoen for hændelig kronisk nyresygdom: En systematisk gennemgang og metaanalyse. Metabolisme 2018, 79, 64-76. [CrossRef]

10. Mantovani, A.; Petracca, G.; Beatrice, G.; Csermely, A.; Tilg, H.; Byrne, CD; Targher, G. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom og øget risiko for ekstrahepatiske kræftformer: En metaanalyse af observationelle kohortestudier. Gut 2021. [CrossRef]