Lipider og lipiddråber, en af synderne, der fører til CKD, hvordan fanger du dem?
Aug 04, 2023
Tidligere undersøgelser har antydet, at tubulointerstitiel fibrose er den vigtigste patologiske mekanisme for progression af kronisk nyresygdom (CKD) og nyresvigt. Imidlertid har eksisterende undersøgelser fundet, at podocytdød og funktionstab også er uadskillelige fra udviklingen af CKD. Disse patologier er forbundet med diabetes og hypertension, men involverer også en overset mekanisme for fedtophobning i nyreparenkymet og forekomsten af lipiddråber (LD) i nyreceller.
Klik for at cistanche tubulosa-ekstrakt til nyresygdom
Den 23. juli 2023 offentliggjorde Nature Reviews Nephrology en anmeldelse fra USA. Denne gennemgang giver en detaljeret forklaring af lipidakkumulering, cirkulerende lipider og nyreskader fra LD, og klargør sammenhængen mellem lipider og forskellige nyresygdomme, samt de tilsvarende behandlingsmetoder.
Patofysiologiske mekanismer af lipider
01 Fysiologisk mekanisme
Nyrerne har et stort energibehov, og der er intet tabu på energikilden. Glukose (blodsukker) og lipider kan begge være energiforsyninger til nyrerne. Triglycerider omdannes til fedtsyrer ved lipolyse, som igen producerer frie fedtsyrer og ketonstoffer. Når blodsukkerniveauet er lavt, vil ketonstoffer blive yderligere nedbrudt til adenosintrifosfat (ATP) under katalyse af acetylcoenzym. Dette trin kaldes mitokondriel fedtsyreoxidation (FAO); når blodsukkerniveauet er højt, vil ketonstoffer blive omdannet til triglycerider og lagret i LD (Figur 1 - Mitokondrier af normale nyreceller). Kort sagt er lipider et energitilskud til nyrerne, som effektivt kan afhjælpe problemet med utilstrækkelig energiforsyning til nyrerne, når blodsukkeret er lavt.
Figur 1 Udnyttelse af lipider af nyremitokondrier i raske eller CKD-tilstande
Bemærkninger: blå er mitokondrierne i sunde nyreceller; rød er mitokondrierne af nyreceller i en syg tilstand.
02 Tre store patologiske mekanismer
① Cirkulerende lipider og lipiddråber
Det tidlige træk ved CKD er unormal lipidmetabolisme, med højt triglycerid som hovedtræk. Derudover har mange undersøgelser bekræftet, at andre cirkulerende lipider har en høj grad af interaktion med nyrerne, low-density lipoprotein (LDL), high-density lipoprotein (HDL) kan påvirke renin-angiotensin-aldosteron-systemet, pro-inflammatoriske cytokiner , insulinsignalering og adipokiner. Ovenstående signaler er tæt forbundet med diabetisk nyresygdom (DKD), fokal segmental glomerulosklerose (FSGS), nefrotisk syndrom og Alport syndrom.
På celleniveau har nyreceller på grund af overskydende cirkulerende triglycerider og frie fedtsyrer (FFA) også øget optagelse af FFA gennem fedtsyrebindende proteiner (FABP'er). I dette tilfælde vil for det første LD stige, hvilket vil forårsage lipotoksicitet for nyreceller; for det andet vil mitokondrier optage mere FFA, hvilket kan føre til hæmning af FAO-relaterede gener, hvilket vil føre til et fald i ATP-produktionen og i sidste ende føre til mitokondriesvigt. Funktions-/funktionsforstyrrelse, ude af stand til at levere energi til nyreceller normalt; endelig vil hæmningen af FAO føre til ustabilitet af mitokondrie-DNA (mtDNA), som lækker ind i cytoplasmaet og derved fremme forekomsten af inflammation. Ovenstående mekanisme er en af de vigtige årsager til forekomsten af CKD (Figur 1-nyremitokondrier i sygdomstilstand).
②Fedt omkring nyrerne og sinus
For personer med fedme eller langvarig unormal lipidmetabolisme er risikoen for overdreven fedtophobning i de perirenale og renale bihuler højere. En række beviser har vist, at for meget perirenalt og renalt sinusfedt også kan påvirke de endokrine, immun- og vasokonstriktive funktioner i patientens nyrer og derved udløse CKD (Figur 2).
Figur 2 Effekten af perirenalt og sinusfedt på nyren
Bemærkninger: Ovennævnte fedtstoffer vil påvirke den normale endokrine regulering, parakrine regulering og autokrine regulering af nyren, samt frigivelsen af perivaskulære relaksationsfaktorer, vasokonstriktionsfaktorer, immunregulerende faktorer og cytokiner
Kliniske data har fundet, at perirenalt og sinusfedt, og endda fedtvæv i nyreparenkymet, er forbundet med CKD. Mængden af perirenalt fedt var negativt korreleret med eGFR-niveauet hos patienterne og korreleret med mikroalbuminuri. Et stort antal undersøgelser har bekræftet, at renal sinus og renal parenkymalt fedt er risikofaktorer for udvikling af CKD hos diabetespatienter. Hos ikke-CKD-patienter blev renal sinus-fedt vist at være forbundet med ekspressionen af renal fibroblast-vækstfaktor 21 (FGF-21), et af kendetegnene for nyreskade.
③ Effekter af kolesterol ubalance på nyrerne
Hos normale mennesker transporteres sterol-regulerede bindingsproteiner 1 (SREBP1) og 2 (SREBP2) fra det endoplasmatiske retikulum til Golgi-apparatet, hvor de spaltes og derefter transporteres til kernen for at starte kolesterolsyntese. Det nysyntetiserede kolesterol omdannes til esterificeret kolesterol (CE) af sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1) eller transporteres uden for plasmamembranen af ATP-bindende kassettetransportør A1 (ABCA1) og underfamilie G medlem 1 (ABCG1), til sidst, LDL og HDL dannes i blodet. LDL og HDL i blodet binder til PCSK9 på cellemembranen og regulerer intracellulær kolesterolproduktion (figur 3).
Figur 3 Kolesterolmetabolismemekanisme for nyreceller hos raske mennesker
Hos CKD-patienter er nøgleregulatorerne i PPAR-familien, PPAR- og PGC-1, dog nedreguleret og reducerer ekspressionen af FAO-relaterede gener, hvilket resulterer i lever X-receptor (LXR) og Farnesoid X-receptor i patienters lever. (FXR) opreguleres for at producere mere kolesterol. Forhøjet kolesterol øger niveauet af frit kolesterol og akkumuleres som LD i nyreceller. På samme tid, på grund af den reducerede ekspression af ABCA1 og ABCG1, vil overskydende kolesterol ikke blive udskilt af celler, hvilket resulterer i hyperkolesterolerede celler. Hyperkolesterolering er toksisk for celler og fører til apoptose (figur 4). Undersøgelser har vist, at for højt kolesterol hovedsageligt vil føre til apoptose af podocytter, hvilket resulterer i en række nyresygdomme.
Figur 4 Kolesterolmetabolismemekanisme i nyreceller hos patienter med nyresygdom
Forholdet mellem lipider og forskellige nyresygdomme
Selvom den traditionelle risikofaktor og almindelige komorbiditet ved nyresygdom er unormal lipidmetabolisme, som klinisk manifesteres som dyslipidæmi, såsom øgede triglycerider. Læger skal dog forstå, at forskellige årsager til nyresygdom forårsager forskellige mekanismer for dyslipidæmi. Hvis du kan behandle årsagen, kan du få det dobbelte af resultatet med halvdelen af indsatsen. På nuværende tidspunkt opdeler eksperter nyresygdomme i to kategorier for at gøre det lettere for læger at behandle dem.
01 Diabetisk nefropati
Diabetes er karakteriseret ved forhøjet blodsukker, hvilket øger ophobningen af fedt i nyrerne, forgifter nyreceller og fører til apoptose. Derfor, for DKD-patienter, er hovedbehandlingsplanen for årsagen hypoglykæmi og glukosekontrol.
02 Glomerulær sygdom
Den glomerulære sygdom forårsager betændelse i glomeruli, som kan føre til unormalt lipidstofskifte. I den relaterede forskning om humane podocytter er funktionen og lokaliseringen af APOL1 i podocytter fra normale mennesker normal, hvilket kan udskille kolesterol LD normalt og gøre den intracellulære kolesterolkoncentration normal. Imidlertid er APOL1 i podocytter fra mennesker med glomerulære sygdomme hovedsageligt fordelt i det endoplasmatiske reticulum, og dets udtryk er unormalt, så det kan ikke hjælpe podocytter med at udskille kolesterol LD, hvilket resulterer i ophobning af kolesterol i podocytter. Derudover var apolipoprotein M (APOM) også meget variabel hos patienter med nyresygdom. Selvom APOM's rolle på lipidmetabolismen skal belyses yderligere, har kliniske undersøgelser fundet, at hos patienter med glomerulære sygdomme er ekspressionen af APOM i nyrerne og niveauet af plasma APOM signifikant lavere end hos raske kontroller og er uafhængigt af hinanden. relateret til eGFR. Det foreslås, at plasma APOM kan være en ny biomarkør for glomerulær sygdomsprogression.
Ovenstående undersøgelser tyder alle på, at unormal lipidmetabolisme hos patienter med glomerulære sygdomme er tæt forbundet med glomerulær inflammation. Eksperter mener, at den modsatte årsag til dyslipidæmi/unormal lipidmetabolisme ved glomerulære sygdomme er glomerulær inflammation. Først efter at den glomerulære inflammation er effektivt kontrolleret, kan patientens dyslipidæmi/unormale lipidmetabolisme genoprettes fuldstændigt til det normale.
behandling
På nuværende tidspunkt er lipidsænkende behandling for nyresygdom blevet undersøgt i mange år, og nogle lægemidler er blevet brugt klinisk, såsom statiner, fibrater og ezetimibe. Tidligere mente man, at lipidsænkende/regulerende lipidlægemidler ikke kunne forsinke progressionen af CKD, men kunne reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser/død hos patienter. Hvis man tager statiner som et eksempel, kan de reducere LDL og øge HDL-niveauet hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og derved reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser hos patienter, men de kan ikke forsinke udviklingen af kronisk nyreinsufficiens. Den nylige fremkomst af en række nye lipidsænkende/lipidsænkende lægemidler kan dog udfordre ovenstående koncept.
01 Niacin
Niacin er et vitamin, der spiller en vigtig rolle i cellulær metabolisme, der regulerer metabolismen af kolesterol og triglycerider. Hos patienter med CKD-stadier 2-4, diabetes og dyslipidæmi, sænkede niacin totalt kolesterol, triglycerider, LDL- og fosfatniveauer og øgede HDL-niveauer. Interessant nok var niacin-indtagelse i en japansk befolkningsundersøgelse omvendt forbundet med CKD-progression.
02 Fibrater
Konventionel visdom hævder, at fibrater kun kan bruges til lipidsænkende behandling. En meta-analyse af 20.176 patienter viste imidlertid forbedringer i proteinuri, men ikke eGFR og serumkreatinin hos patienter behandlet med fibrater. Derudover forbedrede pemafibrat, et nyt fibrat, renal tubulær skade og reducerede FFA-niveauer og oxidativt stress hos mus.
03 -dextrinring
Cyclodextriner er store molekyler, der holdes sammen af polysaccharidringe af forskellig størrelse. In vitro har undersøgelser af -cyclodextrin vist, at det reducerer podocytkolesterolakkumulering og forhindrer podocytapoptose. I en musemodel af DKD reducerer -cyclodextrin risikoen for udvikling af nyresygdom. Ydermere havde -cyclodextrin lignende virkninger i FSGS og Alport syndrom mus.
04 ABC inducer
På nuværende tidspunkt kan ABC-inducere opdeles i ABCA1-inducere og ABCG1-inducere i henhold til forskellige mål. ABCA1-inducere kan fremme kolesteroludstrømning fra nyreceller i forskellige nyresygdomme, og i DKD-musemodeller kan ABCA1-inducere reducere oxidativt stress, reducere proteinuri og genoprette podocytfodprocesser. Derudover har undersøgelser vist, at ABCA1-inducere forhindrer CKD hos mus. Der er dog få eksisterende undersøgelser af ABCG1-inducere, som kun finder, at det kan inducere kolesteroludstrømning fra nyreceller.
05 Ezetimibe og SSO
Tidligere undersøgelser har vist, at kombinationen af ezetimib og statiner kan reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser hos CKD-patienter. En nylig undersøgelse viste imidlertid, at ezetimib kan reducere fedtindholdet i nyreparenkym. Derudover ser sulfonyl-n-succinyloleat (SSO) i kombination med ezetimib ud til at være genbeskyttende og reducerer nefrolipotoksicitet.
06 Aferese
Aferese er en ikke-lægemiddelbehandling, der hurtigt adskiller blodlipider som LDL, meget lavdensitetslipoprotein (VLDL) og andre inflammatoriske faktorer. Når lægemiddelbehandling ikke kan kontrollere blodlipider, kan aferese hurtigt og effektivt reducere blodlipider, hvilket er gavnligt for CKD-patienter. Aferese ser ud til at bremse risikoen for progression af lipid-medieret nyresygdom, ifølge en nylig undersøgelse.
Endelig hypoglykæmiske midler såsom natrium-glucose cotransporter 2-hæmmere (SGLT-2i), metformin og glukagonlignende peptid-1-receptoragonister (GLP-1RA).
Reference:
1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Nyre lipid dysmetabolisme og lipid dråbeakkumulering ved kronisk nyresygdom. Nat Rev Nephrol. 27. juli 2023.
